Key words: schizophrenia, olanzapine, safety, tolerability

Safety and tolerance of generic olanzapine formuion (Zapilux ) in therapy of patients with schizophrenia results of a post-marketing, non-randomized, non-interventional, multicenter survey in outpatient treatment Bezpieczeństwo i tolerancja preparatu generycznego olanzapiny (Zapilux ) w leczeniu chorych na schizofrenię wyniki porejestracyjnego, nierandomizowanego, nieinterwencyjnego, wieloośrodkowego badania prowadzonego w praktyce ambuoryjnej Magdalena Olszanecka-Glinianowicz Key words: schizophrenia, olanzapine, safety, tolerability Słowa kluczowe: schizofrenia, olanzapina, bezpieczeństwo, tolerancja Health Promotion and Obesity Management Unit, Department od Pathophysiology Medical University of Silesia in Katowice Zakład Promocji Zdrowia i Leczenia Otyłości, Katedra Patofizjologii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach Professor Magdalena Olszanecka- Glinianowicz, MD, PhD Head of the Unit CORRESPONDENCE ADDRESS: Dr hab. n. med. Magdalena Olszanecka-Glinianowicz, Prof. nadzw. SUM Zakład Promocji Zdrowia i Leczenia Otyłości Katedra Patofizjologii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach ul. Medyków 18 4-752 Katowice magols@esculap.pl RECEIVED: 26.9.212 ACCEPTED: 28.9.212 Abstract: Background. Olanzapine affecting the activity of serotonin and dopamine neurons exerts an antipsychotic, antimanic and mood stabilizing actions. Aim. The aim of the study was to evaluate the safety and tolerance of generic olanzapine formuion Zapilux in the Polish popuion of patients with schizophrenia in outpatient treatment. Patients and methods. The post-marketing, non-randomized, non-interventional, multicenter survey involved 1,631 patients with schizophrenia treated with olanzapine generic formuion Zapilux, at least 14 days prior to enrollment. The observation period was 3±8 weeks. During the three planned visits the adverse events (AE) associated with drug administration were recorded and the subjective tolerance was evaluated based on five-point scale. Clinical status of patients was assessed by CGI-S, and the attitude toward the drug using DAI-1. Results. The AEs were the reason for discontinuation of therapy only in one patient (.6%). Adverse events possibly reed to the drug have been reported in 1 patients (6.2% of the study group). There was no serious AE. The most commonly reported AEs were weight gain (3.1%), and somnolence (2.%). Weight gain on visit 1 was observed in 78.3% study subjects and on visit 2 further body mass increase was shown in 32.9%. The percentage of patients assessing the drug tolerance as very good significantly increased with period of observation (3.3% vs. 47.1%, p<.1). There was also an increase in percentage of patients who were convinced that the benefits of the drug use outweigh the unfavorable aspects (97.3% vs. 92.3%, p<.1) and in clinical remission (19% vs. 6.7%, p<.1). Conclusion. Generic olanzapine (Zapilux ) is a safe and well tolerated product by patients with schizophrenia in outpatient treatment. Weight gain during the treatment with olanzapine is too rarely considered by doctors as the adverse event. Streszczenie: Wstęp. Olanzapina poprzez wpływ na aktywność neuronów serotoninergicznych i dopaminergicznych wywiera działanie przeciwpsychotyczne, przeciwmaniakalne oraz stabilizujące nastrój. Cel. Celem badania była ocena bezpieczeństwa stosowania i tolerancji preparatu generycznego olanzapiny Zapilux w populacji polskich chorych na schizofrenię w praktyce ambuoryjnej. Pacjenci i metody. W porejestracyjnym, nierandomizowanym, nieinterwencyjnym, wieloośrodkowym badaniu ankietowym uczestniczyło 1631 chorych na schizofrenię, leczonych preparatem generycznym olanzapiny Zapilux, co najmniej 14 dni przed włączeniem do badania. Okres obserwacji wynosił 3±8 tygodni. W ramach trzech kolejnych planowych wizyt odnotowywano zgłaszane przez chorych działania niepożądane związane ze stosowaniem leku oraz oceniano jego subiektywną tolerancję na podstawie pięciostopniowej skali. Stan kliniczny chorych oceniano na podstawie skali CGI- S, a postawę wobec stosowanego leku przy użyciu DAI-1. Wyniki. Objawy niepożądane były przyczyną przerwania leczenia tylko u jednego chorego (,6%) badanej populacji. Działania niepożądane mogące mieć związek ze stosowaniem leku zgłosiło 1 pacjentów (6,2% badanej grupy). Nie raportowano żadnego ciężkiego działania niepożądanego. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożą- PROBLEMY MEDYCYNY RODZINNEJ, SEPTEMBER 212, VOL. XIV, No. 3 5

danymi były: przyrost masy ciała (3,1%) i senność (2,%). Przyrost masy ciała na wizycie 2 zaobserwowano u 78,3% badanych, a na wizycie 3 dalsze jego zwiększanie występowało u 32,9%. W czasie leczenia zwiększył się istotnie odsetek chorych oceniających tolerancję stosowanego preparatu jako bardzo dobrą (3,3% vs. 47,1%; p<,1). Obserwowano również istotny wzrost odsetka pacjentów przekonanych o korzyściach przeważających nad aspektami niekorzystnymi, wynikających ze stosowania leku (97,3% vs. 92,3%; p<,1) oraz w stanie remisji (19% vs. 6,7%; p<,1). Wniosek. Generyczna olanzapina (Zapilux ) jest preparatem bezpiecznym i dobrze tolerowanym przez chorych na schizofrenię leczonych ambuoryjnie. Przyrost masy ciała w czasie stosowania olanzapiny jest działaniem niepożądanym, które lekarze dostrzegają zbyt rzadko. (Probl Med Rodz 212;3(39):5 16) Wstęp Olanzapina wykazuje powinowactwo do licznych receptorów w ośrodkowym układzie nerwowym: serotoninowych (5HT 2A/2C, 5HT 3, 5HT 6 ), dopaminowych (D 1, D 2, D 3, D 4, D 5 ), cholinergicznych receptorów muskarynowych (m 1 -m 5 a 1 -adrenergicznych histaminowych (H 1 ). Olanzapina selektywnie hamuje pobudzenie neuronów dopaminergicznych układu mezolimbicznego, w niewielkim stopniu wpływając na aktywność neuronów w zlokalizowanych w prążkowiu, w szlakach zaangażowanych w czynności motoryczne. Dzięki powyższym właściwościom lek ten wywiera działanie przeciwpsychotyczne, przeciwmaniakalne oraz stabilizujące nastrój. Wskazaniem do stosowania olanzapiny jest rozpoznanie schizofrenii. Skuteczność tego leku wykazano nie tylko w czasie leczenia nawrotu choroby, ale również w podtrzymywaniu poprawy klinicznej, u pacjentów, u których początkowa odpowiedź na zastosowanie olanzapiny spowodowała zmniejszenie nasilenia objawów. Standardy postępowania zalecają rozpoczęcie leczenia schizofrenii olanzapiną od dawki 1 mg/d, a u pacjentów powyżej 65 r.ż., jeżeli wymaga tego stan kliniczny, oraz u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek i (lub) wątroby należy rozważyć zainicjowanie leczenia od dawki 5 mg. Ostateczną dawkę dobową (od 5 do 2 mg) należy dobrać indywidualnie w zależności od stanu klinicznego pacjenta. Indywidualny dobór dawki leku zapewnia nie tylko skuteczność, ale też efektywność leczenia (minimalizację symptomów choroby przy jednoczesnej dobrej tolerancji i akceptacji terapii przez pacjenta). Jest to niezwykle ważne, gdyż leczenie schizofrenii jest długotrwałe i najczęściej musi być kontynuowane do końca życia 1,2. Do najczęstszych działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych z zastosowaniem olanzapiny należą: zwiększone łaknienie, przyrost masy ciała, senność i zwiększenie stężenia prolaktyny 3,4, a do częstych podwyższone stężenie w surowicy glukozy, triglicerydów i cholesterolu całkowitego 5,6, akatyzja, parkinsonizm, dyskinezy 7, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT) 8, eozynofilia 9, zawroty głowy, hipotonia ortostatyczna, zaparcia, suchość śluzówek jamy ustnej, przemijające bezobjawowe osłabienie 1 i obrzęki 11. Rzadziej występowały bradykardia, omdlenia, wydłużenie odstępu QT w EKG, nadwrażliwość na światło, zwiększona aktywność kinazy kreatynowej, leukopenia, napady drgawkowe, wysypka, zapalenie wątroby, trombocytopenia, złośliwy zespół neuroleptyczny, częstoskurcz komorowy/migotanie komór, choroba zakrzepowo-zatorowa, zapalenie trzustki, łysienie, priapizm, trudności w rozpoczęciu mikcji, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej, zwiększenie stężenia w surowicy bilirubiny całkowitej, reakcje alergiczne, neutropenia, hipotermia, rozwój lub zaostrzenie cukrzycy, rabdomioliza. Generyczny preparat olanzapiny Zapilux został zarejestrowany w Polsce na podstawie badań farmakokinetycznych, które potwierdziły zgodność jego profilu działania z preparatem oryginalnym. Nie przeprowadzono natomiast badań bezpieczeństwa i tolerancji tego preparatu. Informacje odnośnie do możliwości wystąpienia działań niepożądanych leku zawarte w charakterystyce produktu leczniczego i ulotce dla pacjenta pochodzą z międzynarodowych wieloośrodkowych badań klinicznych oryginalnego preparatu olanzapiny (Zyprexa ). Ponieważ generyczny preparat olanzapiny Zapilux zawiera tę samą co lek oryginalny substancję czynną, należy założyć, że oba preparaty charakteryzują się nie tylko zbliżoną skutecznością, ale również podobnym profilem działań niepożądanych. Z drugiej strony różnice w składzie substancji pomocniczych mogą być przyczyną występowania innych działań niepożądanych i innej tolerancji tych leków. Ponadto należy podkreślić, że w przypadku licznych leków wiele działań niepożądanych stwierdzono dopiero po ich wprowadzeniu do obrotu, a nie w czasie badań klinicznych. Brak selekcji pacjentów, z wyjątkiem występowania wskazań i braku przeciwskazań do zastosowania substancji czynnej w otwartych, nierandomizowanych, nieinterwencyjnych badaniach porejestracyjnych oraz duża liczebność grupy badanej umożliwiają zaobserwowanie rzadkich, czasem poważnych działań niepożądanych 12. Dego celem porejestracyjnego, otwartego, nierandomizowanego, nieinterwencyjnego, wieloośrodkowego badania była ocena bezpieczeństwa stosowania i tolerancji preparatu generycznego olanzapiny (Zapilux, produkowanego przez 6 PROBLEMY MEDYCYNY RODZINNEJ, SEPTEMBER 212, VOL. XIV, No. 3

Sandoz GmbH) w populacji polskich chorych na schizofrenię w praktyce ambuoryjnej. Pacjenci i metody Porejestracyjne, otwarte, nierandomizowane, nieinterwencyjne, wieloośrodkowe badanie o charakterze obserwacyjnym przeprowadziło w warunkach ambuoryjnych 18 lekarzy psychiatrów z terenu całej Polski. Zgodnie z protokołem grupę badaną stanowiło 1631 chorych z rozpoznaną na podstawie kryteriów ICD-1 schizofrenią, u których minimum 14 dni przed włączeniem do badania rozpoczęto terapię olanzapiną (Zapilux, Sandoz GmbH). Obserwację prowadzono prospektywnie przez 3±8 tygodni. Badanie zostało przeprowadzone przez Europharma sp. z o.o. na zlecenie producenta leku Sandoz Polska Sp. z o.o., która opracowała protokół badania, przygotowała ankietę, zapewniła szkolenie w zakresie stosowania narzędzi badawczych, monitorowała przebieg badania oraz przygotowała bazę danych. Decyzję o włączeniu leku i jego dawkowaniu lekarz prowadzący podejmował w oparciu o swoją wiedzę i doświadczenie kliniczne, niezależnie od decyzji o włączeniu pacjenta do badania. Jedynymi wstępnymi ograniczeniami dotyczącymi selekcji chorych były ukończenie 18 r.ż. (zgodnie z rejestracją leku) i konieczność wcześniejszego stosowania preparatu Zapilux. Rekrutację do badania przeprowadzono w okresie od lipca 21 do grudnia 211. Protokół badania zakładał przeprowadzenie wizyty inicjującej (I) i 1 2 wizyt kontrolnych (wizyta II i III) w okresie maksymalnie 12 miesięcy w zależności od indywidualnych wskazań klinicznych pacjenta. Wizyty prowadzone w ramach rutynowej kontroli nie powodowały zwiększenia kosztów ponoszonych przez NFZ. W czasie I wizyty badania lekarz wypełniał ankietę zawierającą pytania o datę wizyty, datę urodzenia chorego, dane demograficzne (płeć, miejsce zamieszkania: miasto/wieś), dane antropometryczne (masa ciała, wzrost), datę rozpoznania schizofrenii, dawki stosowanego preparatu Zapilux oraz dane odnośnie do chorób współistniejących i ich leczenia. W czasie wizyt kontrolnych lekarz uzupełniał ankietę zawierającą pytania o kontynuację stosowania preparatu Zapilux, ewentualny powód przerwania leczenia (brak, niedostępność leku / ustąpienie objawów choroby pacjent uznał, że lek jest już zbędny / wystąpienie działań niepożądanych, które w ocenie pacjenta mogły być spowodowane lekiem / pytanie otwarte o inne przyczyny), aktualną dawkę preparatu Zapilux, aktualną masę ciała pacjenta, nowo rozpoznane jednostki chorobowe (zgodnie z ICD-1) oraz zmiany prowadzonej farmakoterapii. Bezpieczeństwo stosowania badanego leku było oceniane na podstawie raportowania wszystkich objawów niepożądanych, jakie wystąpiły od momentu jego włączenia oraz w trakcie badania obserwacyjnego, a subiektywną tolerancję leku przez chorego określano na podstawie pięciostopniowej skali (1 obecne nasilone działania niepożądane, nasilony dyskomfort, 2 obecne znaczne działania niepożądane, 3 akceptowalny dyskomfort, 4 nieznaczny dyskomfort, ogólnie dobra tolerancja, 5 bardzo dobra tolerancja leku). Dodatkowo na podstawie skali całkowitego wrażenia klinicznego (CGI-S) dokonywano oceny aktualnego nasilenia dolegliwości (brak objawów choroby/ łagodne nasilenie objawów/ umiarkowane nasilenie objawów/ znaczne nasilenie objawów/ ekstremalne nasilenie objawów) oraz na podstawie DAI-1 dokonywano oceny postawy pacjenta wobec stosowanego leku (dla mnie korzyści ze stosowania leków przewyższają ich niekorzystne aspekty/ czuję się dziwnie, nienormalnie po lekach/ przyjmuję leki z własnej woli/ leki powodują, że jestem bardziej odprężony/ leki powodują, że czuję się zmęczony i ospały/ przyjmuję leki, kiedy czuję się chory/ czuję się bardziej normalny, kiedy przyjmuję leki/ czuję, że wpływ leków na mój umysł i ciało jest nienaturalny/ łatwiej myślę dzięki lekom/ przyjmowanie leków zapobiega nawrotom choroby). Analiza statystyczna Analizę statystyczną wykonano korzystając z oprogramowania STATISTICA 9, PL. W ramach prowadzonej analizy dokonano oceny struktury demograficznej badanej grupy, czasu trwania schizofrenii, dawek badanego leku, aktualnego nasilenia objawów choroby, występowania chorób towarzyszących i stosowanej z ich powodu farmakoterapii. Ponadto analizowano częstość występowania działań niepożądanych i przyczyny przerwania terapii oraz subiektywną tolerancję leku przez pacjenta, a także jego postawę wobec stosowanego leku. Występowanie działań niepożądanych i tolerancję leku analizowano w stosunku do płci, wieku, stosowanej dawki leku badanego, czasu trwania choroby, aktualnego nasilenia objawów schizofrenii oraz występowania chorób towarzyszących. Analizowano również zmiany w trakcie leczenia: masy ciała, dawek badanego leku i leczenia towarzyszącego oraz chorób współistniejących. Zmiany ocenianych parametrów w czasie badania oraz różnice między podgrupami były analizowane z zastosowaniem testu t-studenta, testu χ 2 i χ 2 dla trendu. PROBLEMY MEDYCYNY RODZINNEJ, SEPTEMBER 212, VOL. XIV, No. 3 7

Dane jakościowe przedstawiono jako wartości odsetkowe, a dane ilościowe jako wartości średnie z odchyleniami standardowymi i zakresem wartości. Za istotne statystycznie przyjęto wartości p<,5. Wyniki Z 44 rozprowadzonych ankiet uzyskano 1631 zawierających kompletne dane dotyczące wizyty I. 25 ankiet nie zostało zwróconych do biura koordynującego badanie, a 269 zawierało niepełne dane. Zatem grupę badaną, którą uwzględniono w analizie, stanowiło 1631 chorych na schizofrenię leczonych generycznym preparatem olanzapiny Zapilux. Badanie ukończyło 1613 chorych (98,9% obserwowanej grupy). Nie wykluczono z analizy 18 ankiet chorych, którzy nie zgłosili się na wizyty kontrolne, aby nie spowodować zmniejszenia częstości występowania działań niepożądanych raportowanych w momencie włączenia do badania. Charakterystyka badanej grupy 52,1% badanej grupy stanowiły kobiety. W badanej grupie występowała nadreprezentatywność mieszkańców miast. 47% badanych miało 4 lub mniej, a 8,6% powyżej 6 (Tabela I). Tabela I. Charakterystyka obserwowanej grupy Cała grupa N=1631 Wiek [a] 42,6±12,4 (18 83) Grupy wiekowe [%] Kobiety N=85 44,5±13,1 (18 83) Mężczyźni N=781 4,5±11,4 (18 75) 18 4 47, 41,3 53,2 41 5 25,8 26,6 24,9 51 6 18,6 2,4 16,7 >6 8,6 11,7 5,2 Miejsce zamieszkania [%] Wieś 33,2 36, 69,9 Miasto 66,8 64, 3,1 BMI [kg/m2] 25 kg/m2 [%] 39,5 49,6 28,6 25 3 kg/m2 [%] 48,5 38,1 59,9 3 kg/m2 [%] 12, 12,3 11,5 Czas trwania choroby [a] 12,±9,1 (,2 48,5) Odsetek chorych stosujących olanzapinę preparat Zapilux w dawkach [%] 12,4±9,4 (,2 48,5) 11,6±8,9 (,2 4,6) 2,5 mg,4,6,3 5 mg 8, 7,5 8,5 7,5 mg 1,7 2,2 1,2 1 mg 56,3 54,5 58,2 15 mg 16,5 19,3 13,4 2 mg 16,2 15,4 17,1 25 mg,3,3,3 3 mg,6,3,9 Choroby towarzyszące [%] w tym: 2,7 2,1 3,2 Nadciśnienie tętnicze 44,5 45,5 43,5 Cukrzyca typu 2 9, 9,1 8,7 Epizod depresyjny 6,9 9,1 4,3 Choroba wrzodowa 6,6 4,5, Organiczne afektywne zaburzenia nastroju 4,4, 8,7 8 PROBLEMY MEDYCYNY RODZINNEJ, SEPTEMBER 212, VOL. XIV, No. 3

Cała grupa N=1631 Kobiety N=85 Mężczyźni N=781 Niedoczynność tarczycy 4,4 9,1, Padaczka 4,4, 8,7 Astma oskrzelowa 4,4, 8,7 Otyłość 4,4 4,5 4,3 Zespół zawrotów głowy 4,4 4,5, Osteoporoza 2,2 4,5, Niedokrwistość 2,2 4,5, Dyskopatia 2,2, 4,3 p<,1 kobiety vs. mężczyźni Średni czas od rozpoznania schizofrenii w momencie włączenia do badania wynosił 12,±9,1 roku. 56% badanych stosowało preparat Zapilux w dawce 1 mg.,9% obserwowanej grupy było leczonych preparatem Zapilux w dawce wyższej niż maksymalna zalecana (2 mg) Tabela II. U 2,7% badanych rozpoznano inne choroby przewlekłe, w tym najczęściej nadciśnienie tętnicze (44,5%) i cukrzycę typu 2 (9,%) Tabela I. 24,2% osób ze schorzeniami towarzyszącymi równocześnie z preparatem Zapilux stosowało inhibitory konwertazy angiotensyny, 1,7% leki przeciwpadaczkowe, 9,5% beta-blokery, 6,8% blokery kanału wapniowego, 5,3% inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI), 5,3% selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI), 4,1% benzodiazepiny, 4,1% diuretyki tiazydowe, 4,% lewotyroksynę, 2,6% sole litu, 2,6% niesterydowe leki przeciwzapalne, 2,6% pochodne sulfonylomocznika oraz odpowiednio po 1,4% alendronian, lek antyarytmiczny, insulinę, metforminę, inhibitory pompy protonowej, ranitydynę, chlorek potasu, lek antydepresyjny inny niż SNRI i SSRI, kwetiapinę, lek nasenny, teofilinę, winpocetynę i preparaty żelaza. Odsetek osób otyłych był porównywalny w podgrupach kobiet i mężczyzn, a odsetek osób z nadwagą był istotnie wyższy wśród mężczyzn niż wśród kobiet (59,9% vs. 38,1%; p<,1) Tabela I. Średni czas trwania choroby w podgrupach kobiet i mężczyzn był podobny. Nie różnił się również odsetek kobiet i mężczyzn stosujących określone dawki preparatu Zapilux. Choroby przewlekłe występowały u 3,2% mężczyzn i u 2,1% kobiet (Tabela I). Tabela II. Raportowane działania niepożądane związane ze stosowaniem preparatu Zapilux w czasie obserwacji Działanie niepożądane N [%] Łącznie 19 6,8 Przyrost masy ciała 51 3,1 Senność 32 2, Zespół pozapiramidowy 8,5 Zmęczenie 6,4 Bóle głowy 2,1 Zawroty głowy 1,1 Zaparcia 1,1 Hipercholesterolemia 1,1 Zespół późnych dyskinez 1,1 Zwiększenie apetytu 1,1 Osłabienie 1,1 Akatyzja 1,1 Przemijające bezobjawowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych 1,1 Zwiększenie stężenia glukozy 1,1 Suchość błony śluzowej jamy ustnej 1,1 U 9 chorych obserwowano więcej niż jedno działanie niepożądane PROBLEMY MEDYCYNY RODZINNEJ, SEPTEMBER 212, VOL. XIV, No. 3 9

Kontynuacja stosowania preparatu Zapilux Żaden z badanych, którzy zgłosili się na wizytę II, nie przerwał stosowania badanego leku. Natomiast na wizycie III 4 chorych zgłosiło, że zaprzestało stosowania preparatu Zapilux, w tym tylko jeden z powodu działań niepożądanych, a 1 uważał, że doszło do poprawy i lek jest zbędny, natomiast 2 nie podało przyczyny zaprzestania jego stosowania. Zmiany dawek preparatu Zapilux Na wizycie pierwszej dawki preparatu Zapilux nie obniżono u żadnego badanego, zwiększono u 8,7%, a pozostawiono bez zmian u 91,3%. Na wizycie drugiej dawki preparatu Zapilux obniżono u 7,7% badanych, zwiększono u 8,%, a pozostawiono niezmienione u 84,3% obserwowanej grupy. Działania niepożądane były przyczyną zmniejszenia dawki u 15,2% osób, u których podjęto decyzję o takiej modyfikacji stosowania preparatu Zapilux. Szczegółowe zmiany dawkowania leku przedstawiono na Rycinie 1. Zmiany masy ciała w czasie obserwacji Przyrost masy ciała na wizycie II zaobserwowano u 78,3% badanych, a na wizycie III dalsze jej zwiększanie się występowało u 32,9%. Średni przyrost masy ciała w badanej gru- Rycina 1. Zmiany dawek preparatu Zapilux na wizycie I (na górze) i wizycie II (na dole) % 1 8 6 4 2 2,5 mg 5 mg 7,5 mg 1 mg 15 mg 2 mg 25 mg 3 mg zmniejszenie brak zmiany zwiększenie % 1 8 6 4 2 2,5 mg 5 mg 7,5 mg 1 mg 15 mg 2 mg 25 mg 3 mg zmniejszenie brak zmiany zwiększenie 1 PROBLEMY MEDYCYNY RODZINNEJ, SEPTEMBER 212, VOL. XIV, No. 3

pie w czasie obserwacji wynosił 2,3±1,8 kg (min. 1 kg, maks. 12 kg) i nie różnił się między kobietami i mężczyznami [2,3±2,1 kg (min. 1 kg, maks. 12 kg) vs. 2,2±1,5 kg (min. 1 kg, maks. 8 kg)]. Stan kliniczny badanej grupy W momencie włączenia do badania 6,7% badanych nie miało objawów choroby, a,3% miało ich ekstremalne nasilenie. Odsetek pacjentów, u których nie występowały objawy choroby, zwiększył się istotnie na wizycie II i III (6,7% vs. 12,2% vs. 19,%; p<,1). W czasie badania obserwowano także istotne zwiększanie się odsetka chorych z łagodnym nasileniem objawów (47,5% vs. 39,5% vs. 23,7; p<,1) oraz zmniejszanie się odsetka osób z umiarkowanym i znacznym ich nasileniem (odpowiednio 47,5% vs. 39,5 vs. 23,7; p<,1 i 19,4% vs. 6,2% vs. 5,4%; p<,1). Natomiast odsetek chorych z ekstremalnym nasileniem objawów zmniejszył się nieistotnie,a na wizycie II (,3% vs. %) na wizycie III zwiększył się nieistotnie do poziomu z wizyty I (% vs.,3%) Rycina 2. Postawa chorych wobec stosowanego leku W momencie włączenia do badania 92,3% pacjentów uważało, że korzyści ze stosowania generycznego preparatu olanzapiny Zapilux przewyższają niekorzystne aspekty, 91,4% było przekonanych, że przyjmowanie leku zapobiega nawrotowi choroby, 85,3% badanych przyjmowało lek z własnej woli, 78,9% deklarowało, że przyjmowanie leku powoduje, iż czują się bardziej normalni, 78,6% chorych łatwiej myślało dzięki stosowaniu leku, a 69,6% uważało, że leki powodują odprężenie. Tylko 27,3% badanych miało uczucie nienormalności po stosowaniu badanego leku, 29,1% chorych czuło, że lek wywiera nienaturalny wpływ na ich umysł i ciało, a 45,3% deklarowało, że lek powoduje u nich zmęczenie i ospałość. 56,2% badanych deklarowało, że przyjmują lek wtedy, gdy czują się chorzy. W trakcie badania obserwowano wzrost odsetka chorych, którzy uważali, że korzyści ze stosowania leku przewyższają jego niekorzystne aspekty (92,3% vs. 95,3%; p<,1 i 92,3% vs. 97,3%; p<,1) oraz że lek zapobiega nawrotom choroby (91,4% vs. 94,4%; p<,1 i 91,4% vs. 96,4%; p<,1), a także przyjmujących lek z własnej woli (85,3% vs. 9,5%; Rycina 2. Zmiany stanu klinicznego badanych w czasie obserwacji % 6 5 4 47,5 42,1 39,5 ^^^ 51,6 3 2 1 6,7 26,1 19,4,3 12,2 6,2 ^^^ 19 ^^^ 23,7 wizyta I wizyta II wizyta III ^^^ 5,4,3 brak objawów choroby umiarkowane nasilenie objawów ekstremalne nasilenie objawów łagodne nasilenie objawów znaczne nasilenie objawów p<,1 wizyta II vs. wizyta I ^^^ p<,1 wizyta III vs. wizyta I PROBLEMY MEDYCYNY RODZINNEJ, SEPTEMBER 212, VOL. XIV, No. 3 11

p<,1 i 85,3% vs.93,9%; p<,1), uważających, że przyjmowanie leku powoduje, iż czują się bardziej normalni (78,9% vs. 86,3%; p<,1 i 78,9% vs. 87,7%; p<,1), tych, u których lek powodował odprężenie (69,6% vs. 78,7%; p<,1 i 69,6% vs. 82,7%; p<,1) oraz tych, którzy łatwiej myśleli dzięki stosowaniu leku (78,6% vs. 89,4%; p<,1 i 78,6% vs. 92,1%; p<,1). Zmniejszał się natomiast odsetek chorych, u których lek powodował zmęczenie i ospałość (45,3% vs. 34,8%; p<,1 i 45,3% vs. 29,3%; p<,1) oraz tych, którzy mieli uczucie nienormalności po stosowaniu badanego leku (27,3% vs. 19,8%; p<,1 i 27,3% vs. 15,3%; p<,1), a także chorych, którzy czuli, że lek wywiera nienaturalny wpływ na ich umysł i ciało (29,1% vs. 21,3%; p<,1 i 29,1% vs. 19,3%; p<,1) i przyjmujących lek wtedy, gdy czuli się chorzy (52,6% vs. 46,7%; p<,1 i 52,6% vs. 47,2%; p<,1). Raportowane działania niepożądane związane ze stosowaniem generycznego preparatu olanzapiny Zapilux Łącznie zgłoszono 19 działań niepożądanych (Tabela II), które wystąpiły u 1 pacjentów 6,1% obserwowanej populacji. U 9 pacjentów wystąpiło więcej niż jedno działanie niepożądane. Żadne raportowane zdarzenie nie miało charakteru ciężkiego, 75 miało charakter umiarkowany, a 34 łagodny. 51 (3,1%) ze zgłoszonych działań niepożądanych stanowił przyrost masy ciała. Pozostałe występujące działania niepożądane przedstawiono w Tabeli II. Nie raportowano żadnego wcześniej nieopisanego dla preparatu oryginalnego działania niepożądanego. Działania niepożądane związane ze stosowaniem generycznego preparatu olanzapiny Zapilux występowały z porównywalną częstością wśród kobiet i mężczyzn (6,2% vs. 7,1%). Działania niepożądane związane ze stosowaniem preparatu Zapilux istotnie częściej występowały wśród osób z innymi schorzeniami przewlekłymi (38,6% vs. 5,8%; p<,1). Nie wykazano istotnego statystycznie wpływu wieku na częstość występowania działań niepożądanych, które wystąpiły u 6,4% osób w wieku 18 4, 6,4% osób w wieku 41 5, 8,9% osób w wieku 51 6 i 4,3% osób w wieku >6. Nie zaraportowano działań niepożądanych wśród osób stosujących preparat Zapilux w dawce 2,5 mg i 7,5 mg. Działania niepożądane związane ze stosowaniem preparatu Zapilux istotnie rzadziej raportowano u osób stosujących go w dawkach 5 mg, 1 mg i 15 mg niż w dawkach 2 mg, 25 mg i 3 mg (odpowiednio 6,1%, 3,7% i 7,1% vs. 14,1%, 2% i 1%; p<,1). Subiektywna tolerancja generycznego preparatu olanzapiny Zapilux Wraz z czasem stosowania badanego leku obserwowano poprawę jego subiektywnej tolerancji. Odpowiednio na kolejnych wizytach 3,3%, 34,1 i 47,1% obserwowanej grupy oceniło tolerancję preparatu Zapilux jako bardzo dobrą, zwiększał się jednak również odsetek badanych zgłaszających nasilony dyskomfort, odpowiednio,1%,,2% i,4% (Tabela III). Kobiety istotnie częściej oceniały tolerancję preparatu Zapilux jako bardzo złą (Rycina 3). Osoby w wieku >6 r.ż. najczęściej deklarowały bardzo dobrą tolerancję stosowanego leku (Tabela IV). Żaden z chorych stosujących preparat Zapilux w dawkach 25 mg i 3 mg nie ocenił jego tolerancji jako bardzo złej i złej (Tabela V). Dyskusja Analiza wyników przeprowadzonego badania pokazała, że częstość występowania działań niepożądanych u chorych stosujących preparat Zapilux średnio przez 3 tygodni wynosi 6,2%, a struktura tych działań była podobna do tych obserwowanych w czasie stosowania preparatu oryginalnego (Zyprexy ). Nie odnotowano żadnego, wcześniej nieopisanego działania niepożądanego oraz ciężkich działań niepożądanych. Liczebność badanej populacji 1631 pacjentów pozwala przyjąć, że odnotowano wszystkie działania niepożądane preparatu Zapilux występujące z częstością większą niż 1:1. Jak wspomniano powyżej, najczęstszymi działaniami niepożądanymi zaobserwowanymi w czasie badań klinicznych oryginalnego preparatu olanzapiny były zwiększone łaknienie, przyrost masy ciała, senność i zwiększenie stężenia prolaktyny 3,4. W prezentowanym badaniu, w czasie 3-tygodniowej obserwacji, ich częstość (z wyłączeniem stężenia prolaktyny, której nie oznaczano) wynosiła 5,2%, z czego w 3,1% raportowano przyrost masy ciała. Wyniki te są zgodne z uzyskanymi w badaniu EFESO, które objęło 2128 pacjentów leczonych olanzapiną, gdzie również najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były przyrost masy ciała i senność 13. Przyrost masy ciała raportowany w prezentowanym badaniu był rzadszy niż w analizie 86 badań, które objęły 12 425 dorosłych pacjentów leczonych tym lekiem i gdzie to działanie niepożądane obserwowano u 34,5% badanych 14. Analiza zmian masy ciała na kolejnych wizytach programu pokazała, że to działanie niepożądane preparatu Zapilux w wielu przypadkach mogło ani nie być zgłoszone przez pacjenta, ani nie zostać zauważone przez lekarza. Należy podkreślić, że przyrost masy ciała w niektórych przypadkach w czasie 3-tygodniowej obserwacji sięgał kilkunastu kilogramów. O bagatelizowaniu tego pro- 12 PROBLEMY MEDYCYNY RODZINNEJ, SEPTEMBER 212, VOL. XIV, No. 3

Tabela III. Subiektywna ocena przez pacjentów tolerancji generycznego preparatu olanzapiny Zapilux Subiektywna ocena tolerancji leku I wizyta [%] II wizyta [%] Obecne nasilone działania niepożądane, nasilony dyskomfort,1,2,4 Obecne znaczne działania niepożądane 1,6 2,2 2,7 III wizyta [%] Akceptowalny dyskomfort 21,6 2,9 17,3 Nieznaczny dyskomfort, ogólnie dobra tolerancja 46,4 42,6 32,5 Bardzo dobra tolerancja leku 3,3 34,1 47,1 Tabela IV. Subiektywna ocena przez pacjentów tolerancji generycznego preparatu olanzapiny Zapilux w zależności od wieku Obecne nasilone działania niepożądane, nasilony dyskomfort Obecne znaczne działania niepożądane 18 4 I wizyta [%] II wizyta [%] III wizyta [%] 41 5 51 6 >6 18 4 41 5 51 6 >6 18 4 41 5 51 6,6,6,3,6,8 2,8 1,1 3,4 2,3 4,1 2,2,8 Akceptowalny dyskomfort 26,4 22,2 15 8,5 24,4 26,1 12,5 5,1 16,8 24,9 14,9 1,7 Nieznaczny dyskomfort, ogólnie dobra tolerancja 37,6 48,3 61,4 55,9 36,6 44,3 5 54,2 32,7 29,9 32,3 39,7 Bardzo dobra tolerancja leku 33,2 27,8 23,6 35,6 35,6 26,7 37,5 4,7 46,1 42,4 51,2 58,6 >6 Tabela V. Subiektywna ocena przez pacjentów tolerancji generycznego preparatu olanzapiny Zapilux w zależności od stosowanej dawki 2,5 mg 5 mg 7,5 mg 1 mg 15 mg 2 mg 25 mg 3 mg [%] Wizyta I Obecne nasilone działania niepożądane, nasilony dyskomfort 1,8 Obecne znaczne działania niepożądane 1,8 2,3,9 Akceptowalny dyskomfort 7,3 23,2 2,4 27, 1 Nieznaczny dyskomfort, ogólnie dobra tolerancja 33,3 25,5 72,7 45,3 59,3 45,1 75 Bardzo dobra tolerancja leku 66,7 63,6 27,3 29,2 2,3 27, 25 Wizyta II Obecne nasilone działania niepożądane, nasilony dyskomfort,3 Obecne znaczne działania niepożądane 4,4 Akceptowalny dyskomfort 5, 2,4 21,6 2, 24,8 1 33,4 Nieznaczny dyskomfort, ogólnie dobra tolerancja 41,5 53,6 37,4 53,3 46,4 33,3 Bardzo dobra tolerancja leku 5, 56,1 45,4 36,3 26,7 28,8 33,4 Wizyta III Obecne nasilone działania niepożądane, nasilony dyskomfort,9 Obecne znaczne działania niepożądane 2,2 5, Akceptowalny dyskomfort 4,4 19,2 16,1 2,3 2, Nieznaczny dyskomfort, ogólnie dobra tolerancja 14,3 2, 42,9 29,8 39,4 34,6 6, 75, Bardzo dobra tolerancja leku 85,7 73,4 57,1 45,1 44,5 45,1 2, 25, PROBLEMY MEDYCYNY RODZINNEJ, SEPTEMBER 212, VOL. XIV, No. 3 13

blemu świadczy również fakt rzadszego niż było to w rzeczywistości zgłaszania otyłości jako choroby towarzyszącej (4,4% vs. 12%). Należy podkreślić, że przeciwnie niż w innym badaniu otwartym oceniającym bezpieczeństwo stosowania generycznego preparatu olanzapiny 15, w prezentowanym badaniu nie stwierdzono wpływu płci na przyrost masy ciała w czasie obserwacji. W odniesieniu do częstości raportowania i występowania przyrostu masy ciała wydaje się, że reywnie rzadko raportowano również zwiększone łaknienie. Może wiązać się to z tym, że pacjenci często kierują się stereotypem, iż przyjmowanie leków neuroleptycznych powoduje przyrost masy ciała per se i nie wiążą tego Rycina 3. Subiektywna tolerancja preparatu Zapilux w zależności od płci na wizycie I, wizycie II i wizycie III Wizyta I 6 5 4 47,7 44,8 3 29,2 31,4 2 22,2 21 1 2,8,3,6 bardzo zła zła akceptowalny dyskomfort dobra bardzo dobra kobiety mężczyźni Wizyta II 6 5 4 3 4,9 44,5 35,4 32,6 2 22 19,8 1,3 bardzo zła 3,1 1,4 zła akceptowalny dyskomfort dobra bardzo dobra kobiety mężczyźni 14 PROBLEMY MEDYCYNY RODZINNEJ, SEPTEMBER 212, VOL. XIV, No. 3

Wizyta III 6 5 ** 5,8 43 4 35,9 3 29,4 2 16,4 18,3 1,6,3 bardzo zła 2,8 2,5 zła akceptowalny dyskomfort dobra bardzo dobra kobiety mężczyźni **p<,1p<,1 kobiety vs. mężczyźni leczenie stosowane w praktyce). Wyniki niniejszego badania potwierdzają to, że ze względów bezpieczeństwa nie powinno się stosować dawek wyższych niż maksymalna zalecana. Przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych tylko przez jednego chorego świadczy o bardzo dobrej tolerancji preparatu Zapilux. Jest to wynik zdecydowanie niższy niż w innych otwartych badaniach, w których stosowano olanzapinę 14-17. Dobrą tolerancję preparatu Zapilux potwierdzają również wyniki jej subiektywnej oceny przez pacjentów (na III wizycie 79,6% badanych oceniało ją jako dobrą lub bardzo dobrą, a tylko,4% jako złą). Także ocena postawy pacjenta wobec stosowanego leku potwierdziła dobrą tolerancję preparatu Zapilux. Szczególnie należy podkreślić zwiększanie się odsetka pacjentów przyjmujących lek z własnej woli oraz odsetka pacjentów uważających, że lek zapobiega nawrotom choroby oraz tych, w opinii których korzyści ze stosowania leku przewyższają niekorzystne aspekty. Należy również wspomnieć, że kobiety częściej niż mężczyźni oceniały tolerancję preparatu Zapilux jako bardzo złą, co może wynikać z częstszego występowania wśród nich epizodów depresyjnych. Jednak ta hipoteza wymaga potwierdzenia w ukierunkowanych na ten aspekt badaniach. Co ciekawe, złą tolerancję leku istotnie częściej deklarowały osoby młode do 4 r.ż., podczas gdy osoby powyżej 6 r.ż. najczęściej deklarowały dobrą tolerancję leku. Wydaje się, że może być to związane z mniejszą tendencją osób starszych do zwracania uwagi na mniej nasilone objawy. Rówze zwiększoną potrzebą jedzenia i poborem pokarmu. Również zdecydowanie rzadziej niż w cytowanej analizie 86 badań obserwowano wzrost stężenia glukozy i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych 5 ; wydaje się, że jest to wynikiem braku wykonywania tych oznaczeń u pacjentów leczonych olanzapiną w codziennej ambuoryjnej praktyce klinicznej. W prezentowanym badaniu nie stwierdzono wpływu płci na częstość występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem preparatu Zapilux oraz przeciwnie niż w innym otwartym badaniu z zastosowaniem generycznego preparatu olanzapiny przeprowadzonym w populacji polskiej nie wykazano wpływu wieku na częstość raportowania działań niepożądanych 15. Natomiast częstość raportowanych działań niepożądanych była istotnie wyższa wśród osób, u których rozpoznano inne choroby przewlekłe; może to wynikać zarówno z możliwych interakcji preparatu Zapilux z innymi stosowanymi lekami, jak również z trudności w określeniu związków przyczynowo-skutkowych niektórych zgłoszonych działań niepożądanych z chorobą współistniejącą, a nie ze stosowanym preparatem olanzapiny. Ponadto częstość występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem preparatu zwiększała się istotnie przy stosowaniu maksymalnej zalecanej dawki (2 mg) oraz dawek wyższych niż maksymalna zalecana (chorych leczonych tymi dawkami nie wyłączono z analizy, ponieważ mogłoby to wpłynąć na wyniki badania, które miały ocenić PROBLEMY MEDYCYNY RODZINNEJ, SEPTEMBER 212, VOL. XIV, No. 3 15

nież interesującą obserwacją jest to, że nie występował ścisły związek między subiektywną oceną tolerancji a stosowaną dawką preparatu Zapilux. Ponadto odpowiednio 75% i 25% chorych stosujących preparat Zapilux w dawce 3 mg oceniało tolerancję tego leku jako dobrą i bardzo dobrą, mimo że u 1% z nich wystąpiły działania niepożądane. Zatem wydaje się, że na subiektywną ocenę leku wpływają liczne czynniki, które nie zawsze wiążą się z rzeczywistymi działaniami niepożądanymi. Podobnie jak w badaniu EFESO 13 obserwowano poprawę stanu klinicznego badanych (odsetek osób bez objawów choroby na wizycie III zwiększył się blisko trzykrotnie w porównaniu z wizytą I). Porównywalnego stopnia poprawę stwierdzono również w innym badaniu 18. Należy zwrócić uwagę na fakt, że poprawie klinicznej towarzyszył wzrost odsetka pacjentów, którzy poprawę wiązali ze stosowanym leczeniem, a zmniejszał się odsetek tych, którzy stosowanemu lekowi przypisywali uczucie nienormalności. Należy zwrócić uwagę, że badanie obserwacyjne poza zaletami, takimi jak uzyskanie danych odzwierciedlających codzienną praktykę kliniczną, posiada również ograniczenia, takie jak włączenie chorych z rozpoznaniem schizofrenii bez względu na inne diagnozy psychiatryczne, udział w badaniu wielu lekarzy z różnym doświadczeniem w przeprowadzaniu badań klinicznych, co mogło wpłynąć na precyzyjność przeprowadzonego wywiadu i użycia skal zastosowanych w badaniu, a także interpretację zgłaszanych działań niepożądanych. Jednak ograniczenia te nie zmniejszają wartości przeprowadzonego badania i nie wpływają na wiarygodność wypływających z niego wniosków. Wnioski Generyczna olanzapina (Zapilux ) jest preparatem bezpiecznym i dobrze tolerowanym przez chorych na schizofrenię leczonych ambuoryjnie. Przyrost masy ciała w czasie stosowania olanzapiny jest działaniem niepożądanym, które lekarze dostrzegają zbyt rzadko. ZAPI/1/9-212 References: 1. Bhana N, Foster RH, Olney R, Plosker GL. Olanzapine: an updated review of its use in the management of schizophrenia. Drugs 21;61:111 161. 2. Duggan L, Fenton M, Dardennes RM, El-Dosoky A, Indran S. Olanzapine for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 23;(1):CD1359. 3. Gòmez JC, Sacristán JA, Hernández J, Breier A, Ruiz Carrasco P, Antòn Saiz C, Fontova Carbonell E. The safety of olanzapine compared with other antipsychotic drugs: results of an observational prospective study in patients with schizophrenia (EFESO Study). Pharmacoepidemiologic Study of Olanzapine in Schizophrenia. J Clin Psychiatry 2;61:335 343. 4. Canuso CM, Hanau M, Jhamb KK, Green AI. Olanzapine use in women with antipsychotic-induced hyperprolactinemia. Am J Psychiatry 1998;155:1458. 5. Kryzhanovskaya LA, Xu W, Millen BA, Acharya N, Jen KY, Osuntokun O. Comparison of long-term (at least 24 weeks) weight gain and metabolic changes between adolescents and adults treated with olanzapine. J Child Adolesc Psychopharmacol 212;22:157 165. 6. Albaugh VL, Singareddy R, Mauger D, Lynch CJ. A double blind, placebo-controlled, randomized crossover study of the acute metabolic effects of olanzapine in healthy volunteers. PLoS One 211;6:e22662. 7. Beasley CM Jr, Tollefson G, Tran P, Satterlee W, Sanger T, Hamilton S. Olanzapine versus placebo and haloperidol: acute phase results of the North American double-blind olanzapine trial. Neuropsychopharmacology 1996;14:111 123. 8. Kryzhanovskaya LA, Robertson-Plouch CK, Xu W, Carlson JL, Merida KM, Dittmann RW. The safety of olanzapine in adolescents with schizophrenia or bipolar I disorder: a pooled analysis of 4 clinical trials. J Clin Psychiatry 29;7:247 258. 9. Mathias S, Schaaf LW, Sonntag A. Eosinophilia associated with olanzapine. J Clin Psychiatry 22;63:246 247. 1. Bever KA, Perry PJ. Olanzapine: a serotonin-dopaminereceptor antagonist for antipsychotic therapy. Am J Health Syst Pharm 1998;55:13 116. 11. Zajecka JM, Weisler R, Sachs G, Swann AC, Wozniak P, Sommerville KW. A comparison of the efficacy, safety, and tolerability of divalproex sodium and olanzapine in the treatment of bipolar disorder. J Clin Psychiatry 22;63:1148 1155. 12. Godwin M, Ruhland L, Casson I, et al. Pragmatic controlled clinical trials in primary care: the struggle between external and internal validity. BMC Med Res Methodol 23;3:28. 13. Gòmez JC, Sacristán JA, Hernández J, et al. The safety of olanzapine compared with other antipsychotic drugs: results of an observational prospective study in patients with schizophrenia (EFESO Study). Pharmacoepidemiologic Study of Olanzapine in Schizophrenia. J Clin Psychiatry 2;61:335 343. 14. Haro JM, Salvador-Carulla L. The SOHO (Schizophrenia Outpatient Health Outcome) study: implications for the treatment of schizophrenia. CNS Drugs 26;2(4):293 31. 15. Sobów T, Roszkowska A. Ocena skuteczności i tolerancji leczenia olanzapiną u chorych ze schizofrenią: wyniki otwartego, nieinterwencyjnego, wieloośrodkowego badania prospektywnego w warunkach rutynowej praktyki lekarskiej. Farmakoter Psych Neurol 26;3 4:151 157. 16. Kasper S, Rosillon D, Duchesne I; RODOS Investigator Group. Risperidone olanzapine drug outcomes studies in schizophrenia (RODOS): efficacy and tolerability results of an international naturalistic study. Int Clin Psychopharmacol 21;16(4):179 87. 17. Taylor M, Turner M, Watt L, Brown D, Martin M, Fraser K. Atypical anti-psychotics in the real world a naturalistic comparative outcome study. Scott Med J 25;5:12 16. 18. Beasley CM Jr, Tollefson GD, Tran PV. Efficacy of olanzapine: an overview of pivotal clinical trials. J Clin Psychiatry 1997;58, Suppl 1:7 12. 16 PROBLEMY MEDYCYNY RODZINNEJ, SEPTEMBER 212, VOL. XIV, No. 3