Rodzinny nierdzeniasty rak tarczycy Katarzyna Łącka UMP
Raki tarczycy (stanowią ok. 1%-3.4% wszystkich nowotworów złośliwych) American Cancer Society; 2017) z komórek C z komórek pęcherzykowych rak rdzeniasty tarczycy zróżnicowany niskozróżnicowany (5%) (95%) i anaplastyczny (b. rzadko) brodawkowaty Większość postacie sporadyczne pęcherzykowy (90-95%) (10-15%) z kom. Hurtla (oksyfilny)
Rodzinny nierdzeniasty rak tarczycy Wywodzący się z komórek pęcherzykowych (rodzinny nierdzeniasty rak tarczycy NMTC) (ok. 5%) (3-9%) (Vriens et al., 2009; Moses et al; 2011) 1. ze współwystępowaniem różnych nowotworów (składowa zespołów rodzinnie występujących raków): 1.1 odzinna polipowatość jelita grubego (zespół Gardnera) 1.2 zespół Cowdena 1.3 zespół Wermera 1.4 zespół Carneya 1.5 inne zespoły: Peutz-Jeghersa, Pendreda, McCune Albrighta (mut. somat.) 2. bez współwystępowania innych nowotworów : 2.1 rodzinny rak brodawkowaty tarczycy (z i bez zmian oksyfilnych) 2.2. rak brodawkowaty i wole wieloguzkowe 2.3 rak brodawkowaty + rak brodawkowaty nerki (Guilmette, Nose; 2018)
Rodzinny nierdzeniasty rak tarczycy (FNMTC) ze współwystępującymi nowotworami (składowa rodzinnie występujących raków)
Rodzinny nierdzeniasty rak tarczycy (FNMTC) ze współwystępowaniem innych nowotworów (1) Zespół Dziedziczenie Gen (y) Lokalizacja genu Częstość występowania raka tarczycy Hist-pat Rodzinna polipowatość jelita grubego Zespół Cowdena Zespół (kompleks) Corneya AD autosomalny dominujący AR autosomalny recesywny AD APC MUTYH, POLE, POLD1, NTHL1, MSH3 PTEN, SDHD i B, PIK3CA, AKT1, KLLN, SEC23β 5q21 2-12% 10q23.3 35% AD PRKAR1α 2p16, 17q24 15% (Guilmette, Nose, 2018) (modyfikacja własna) PTC wariant sitowaty wariant pęcherzykowy PTC, rak pęcherzykowy, hiperplazja C, guzki rak tarczycy brodawkowaty, pęcherzykowy, gruczolak pęcherzykowy
Rodzinny nierdzeniasty rak tarczycy (FNMTC) ze współwystępowaniem innych nowotworów (2) Zespół Dziedziczenie Gen (y) Lokalizacja genu Częstość występowania raka tarczycy Hist-pat Zespół Peutza - Jeghera AD STK11 19p13.3 rak brodawkowaty tarczycy Zespół Wernera AR autosomalny recesywny WRW 8p11-p12 18% rak tarczycy: brodawkowaty, pęcherzykowy, anaplastyczny Zespół McCune- Albrighta nie dziedziczy się GNAS (mutacje somatyc zne) 20q13.2-q13.3 rak tarczycy: brodawkowaty, pęcherzykowy, gruczolak pęcherzykowy (Guilmette, Nose, 2018) (modyfikacja własna)
Rodzinna polipowatość jelita grubego 1 Familial Adenomatous Polyposis FAP1 (OMIM: 175100) Dziedziczenie: autosomalne dominujące; (1:8000) Obraz kliniczny: liczne polipy jelita grubego (wcześnie), żołądka, dwunastnicy, rak jelita grubego (u ok.. 40 rż u nieleczonych osób), inne nowotwory: hepatoblastoma, medulloblastoma, astrocytoma, fibrosarcoma, rak żołądka, gruczolak nadnerczy, rak brodawkowaty tarczycy (znacznie częściej niż w populacji (Harah et al.,1994; Cameselle, Chan, 1999; Soravia et al. 1999, Hermaiz et al., 2007) ok. 90% - wariant sitowatyptc (CMV-PTC) (często: obustronnie, wieloogniskowo, częściej u kobiet w młodym wieku) inne: włókniaki, tłuszczaki, kostniaki kończyn, czaszki (żuchwy), wrodzone barwnikowe zwyrodnienie siatkówki, hiperpigmentacja skóry, częściej u pacjentek z zespołem Turnera (Metzger,; 2014; Feng et al., 2015) Podłoże genetyczne: mutacje w genie APC (5q21)(OMIM: 611731.0001) (Cetta et al., 2000; Iluk; 1995)
Zespół Gardnera Dziedziczenie: autosomalne dominujące Obraz kliniczny: polipy jelita, kostniak, włókniaki, tłuszczaki, rak brodawkowaty tarczycy Podłoże genetyczne: mutacje w genie APC (5q21)
Rodzinna polipowatość jelita grubego typ 4 Familial Adenomatous Polyposis FAP4 (OMIM: 617000) Dziedziczenie: autosomalne recesywne Obraz kliniczny: liczne polipy jelita grubego, gruczolaki jelita grubego I dwunastnicy, rak jelita grubego, rak żoładka, astrocytoma, gruczolak pęcherzykowy tarczycy, brodawczaki piersi, mięśniaki macicy, włókniaki/tłuszczaki skóry Podłoże genetyczne: mutacje w genie MSH3(5q) (OMIM:600887.0001) (Adam et al., 2016)
(Adam et al., 2016)
Zespół Cowdena Zespół Cowdena typ 1 (OMIM:158350) mutacje w genie PTEN (10q23) (OMIM 176920) Zespół Cowdena typ 2 (OMIM: 612359) mutacje w genie SDHB (1p36) (OMIM: 185470) Zespół Cowdena typ 3 (OMIM: 615106) mutacje w genie SDHD (11q23) (OMIM: 602690) Zespół Cowdena typ 4 (OMIM: 615107) mutacje w genie KLLN (10q23) (OMIM: 612105) Zespół Cowdena typ 5 (OMIM: 615108) mutacje w genie PIK3CA (3q26) (OMIM171834) Zespół Cowdena typ 6 (OMIM: 615109) mutacje w genie AKT1 (14q32) (OMIM: 164730) Zespół Cowdena typ 7 (OMIM: 616858) mutacje w genie SEC23B (20p11) (OMIM: 610512)
Zespół Cowdena typ 1 Zespół wielu hamartoma (OMIM: 158350) Dziedziczenie: autosomalne dominujące Obraz kliniczny: liczne guzy hamartoma, rak piersi, rak macicy, guzy tarczycy (u 2/3 chorych, wieloogniskowe, obustronne, łagodne i złośliwe): wole wieloguzkowe, mnogie guzki (nieraz >100), niekiedy u 50-67% chorych na AIT, gruczolak pęcherzykowy, rak pęcherzykowy (10-15% chorych), rak brodawkowaty (rzadziej), całkowity brak ekspresji PTEN (Nose, 2010; Vriens et al., 2009) Laury et al., 2011; Cameselle-Teijeiro, 2015; Pilarski et al., 2013; Hubert et al., 2009; Brletta et al., 2011 rekomendowane rutynowe badanie USG tarczycy u chorych Podłoże genetyczne: mutacje w genie PTEN (10q23.31)
Zespół Cowdena kryteria rozpoznania Kryteria duże: rak piersi, rak tarczycy (brodawkowaty lub pęcherzykowy), rak endometrium, makrocefalia Kryteria małe: łagodne choroby tarczycy (gruczolak wole wieloguzkowe), upośledzenie umysówe (II< 75), mastopatia, hamartoma przewodu pokarmowego, tłuszczaki, włokniaki, guzy układu moczowo-płciowego - 2 duże; 1 duże i 3 małe lub 4 małe -
Małe grudki w okolicy nosa i fałdów nosowo-wargowych Zespół Cowdena Liczne grudki w obrębie dziąseł Brodawczakowatość/ brodawczaki języka https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/s0190962200901099#aep-figure-id12 http://www.regionalderm.com/regional_derm/files/cowdens.html https://synapse.koreamed.org/search.php?where=aview&id=10.5021/ad.2015.27.3.306&code=0140ad&vmode=pubreader#!po=25.0000
Zespół Carneya Dziedziczenie: autosomalne dominujące Obraz kliniczny: barwnikowy guzkowy rozrost nadnerczy (niezależny od ACTH z.cuchinga) guzy jąder, jajnika, guzy przysadki (akromegalia 10%; guzy mieszane (GH + Prol), rak tarczycy (brodawkowaty, pęcherzykowy) ok. 15% u ok. 75% liczne guzki tarczycy (młody wiek, zwłaszcza u kobiet), wole wieloguzkowe, gruczolaki pęcherzykowe, AIT) nieendokrynne objawy: śluzaki serca, skóry, piersi, zmiany skórne (piegi, plamy soczewicowate, znamiona błękitne) (Carney, 1986, 1995; Bennet 1990; Shemthaner-Reitaer 2016Stratakis, 2016) średni czas życia 50-55lat Podłoże molekularne: mutacje w genie podjednostki regulatorowej R1α kinazy białkowej PRKARIA (17q24) aktywacja enzymu (typ 1); (locus: 2p16 typ2)
Zespół Carneya A śluzak w obrębie wargi B plamy pigmentowe C pigmentacje w obrębie śluzówek jamy ustnej D plamy pigmentowe w okolicy narządów płciowych Plamki skórne w obrębie twarzy https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/s1096719203000064 Rothenbuhler A, Stratakis CA. Clinical and molecular genetics of Carney complex. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2010; 24(3):389-99.
Zespół Peutz-Jeghersa (OMIM: 175200) Dziedziczenie: autosomalne dominujące Obraz kliniczny: polipy nosa, oskrzeli, przewodów żółciowych, odbytu, pęcherza moczowego, macicy, hiperpigmentacja (od dzieciństwa; 95%), niedokrwistość z niedoboru Fe, przedwczesne dojrzewanie płciowe (guzy kom. Sertoliego), palce maczugowate, nowotwory złośliwe: rak piersi, płuca, macicy, trzustki, przewodu pokarmowego, rak brodawkowaty tarczycy ( Podłoże genetyczne: mutacje w genie STK 11 (19p13.3) (OMIM: 602216.0001)
Zespół Peutz-Jeghersa Hiperpigmentacja (plamy zlokalizowane na skórze i śluzówce jamy ustnej) http://step2.medbullets.com/gastrointestinal/120177/peutz-jeghers-syndrome
Zespół gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej4 Multiple Endocrine Neoplasia, type IV (MEN IV) (OMIM:610755) Dziedziczenie: autosomalne dominujące Obraz kliniczny: zmiany najczęściej pojawiają się u dorosłych: nowotwory: rak brodawkowaty tarczycy, rakowiak oskrzeli (lub o innej lokalizacji), nowotwory części endokrynnej trzustki, angiomiolipoma nerek endokrynopatie: gruczolaki przysadki, akromegalia, gruczolak przytarczyc (Pellegata et al., 2006, Georgitsi et al., 2007; Malanga et al., 2012; Molatore et al., 2010 Podłoże genetyczne: mutacje w genie CDKN1B (12p13.1) (OMIM: 600778.0001)
Zespół Wernera Dziedziczenie: autosomalne recesywne Obraz kliniczny: przedwczesne starzenie (20-30-40rż), charakterystyczny wygląd: skóra cienka, przebarwienia, liczne zmarszczki, łysienie, zanik mięśni, niski wzrost (wynik braku wzrastania w okresie pokwitania), choroby związane z wiekiem: osteoporoza, cukrzyca t 2, choroby układu krążenia i naczyń obwodowych, zaćma, ryzyko nowotworów: czerniak, osteosarcoma, rak tarczycy (3x ryzyka raka pęcherzykowego, 6x raka anaplastycznego); średni wiek 34lata, (K/M: 2:1), Japończycy 18%, populacja Kaukazka: ryzyka raka brodawkowatego, (Lauper et al., 2013; Ishikawa et al.,1999; Gotto et al., 1996) średni czas życia: 54 lat Podłoże genetyczne: mutacje w genie WRN (8p11-p12) kodującym helikazę RecQ i egzonukleazę
Zespół Wernera 15 rż 48 rż http://https://encrypted-tbn0.gstatic.com/images?q=tbn:and9gcti_pcezctzdbfui2- zqubugiw0hcn4amxtmaah5l8ywyem9m-lnadepts.washington.edu/monnatws/projects.php
Zespół Pendreda (Pendred, 1896) Dziedziczenie: autosomalne recesywne Charakterystyka częstość: 7.5-10/ 100 000; 2-3% przyczyn wrodzonej hipotyreozy; 10% przyczyn wrodzonej głuchoty wole wieloguzkowe lub miąższowe lub tarczyca niepowiększona głuchota czuciowo-nerwowa eutyreoza lub, rzadziej, hipotyreoza lekkie upośledzenie umysłowe tendencja do rozwoju raka zróżnicowanego tarczycy(thienne et al.1957, Elman 1958) prawidłowa lub zwiększona zawartość TPO defekt organifikacji jodu dodatni test z nadchloranem potasu Podłoże genetyczne: mutacje w genie PDS (eksony 3-7,9-11,14,15,17,19) (Everett et al. 1997, Scott et al. 2000) gen PDS locus: 7q22-31.1 struktura: 21 eksonów; 10 transkryptów; mrna: 493oz ekspresja: tarczyca, ślimak, nerki, mózg płodu białko: 5 białek; m.in.: 780aa (86kD) (Coyle et al. 1996, Everett et al. 1997)
Rak tarczycy w rodzinie z zespołem Pendreda
Zespół McCune-Albrighta Dziedziczenie nie dziedziczy się!! (1:100 000 do 1: 1000000) Objawy: triada objawów: plamy typu kawy z mlekiem (wynik wzmożonej proliferacji melanocytów), dysplazja włóknista kości (jedno ognisko 70%, zmiany mnogie 25%), przedwczesne dojrzewanie płciowe (dziewczynki; torbiele jajnika); ponadto: inne endokrynopatie: guzy przysadki (np. GH, ), zespół Cushinga, nadczynność tarczycy, Prol) guzki w tarczycy, AIT (rzadko); rak tarczycy (brodawkowaty, pęcherzykowy) - rzadko Podłoże genetyczne: mutacje somatyczne w genie kodującym podjednostkę Gsα białka G GNAS 1 (20q13.2-13.2) aktywacja cyklazy adenylowej
Zespół McCune-Albrighta Plamy Café-au-lait https://www.mja.com.au/journal/2006/185/11/mccune-albright-syndrome http://www.ams.ac.ir/aim/010133/0013.htm
Nierdzeniasty rodzinnie występujący rak tarczycy (FNMTC) bez współwystępowania innych nowotworów
Rodzinny nierdzeniasty rak tarczycy (FNMTC) (bez współwystępowania innych nowotworów) Typ Dziedziczenie Gen (y) Lokalizacja genu Hist-pat FNMTC 1 OMIM: 188550 AD autosomalny dominujący NKX2-1 (TITF2)OOM IM: 600635 14q13.3 2q21 (?) rak brodawkowaty tarczycy (PTC) + wole wieloguzkowe FNMTC 2 OMIM: 188470 AD SRGAP1 OMIM: 606523 12q14.2 rak brodawkowaty lub pęcherzykowy tarczycy (He et al., 2013) FNMTC 3 OMIM: 606240 AD 2q21 rak pęcherzykowy tarczycy FNMTC 4 OMIM: 616534 AD FOXE1 OMIM:602617 14q32 rak brodawkowaty lub pęcherzykowy tarczycy FNMTC 5 OMIM: 616535 AD HABP2 OMIM:603924 10q25 rak brodawkowaty lub pęcherzykowy tarczycy (Gara et al., 2015)
W rodzinie z FNMTC znaleziono mutację G534 E w genie HABP2 (FSAP, PHBP, HGFAL) białka w raku tarczycy w porównaniu do tarczycy prawidłowej. U 3 osób rozpoznano PTC ((III.4, III6, III.7); u 1 (III.8) gruczolak pęcherzykowy. U IV generacji u 2 dzieci wykazano małe guzki w USG tarczycy (IV.1 i IV.5)
Spośród 326 chorych na raka brodawkowatego (postać sporadyczna) mutacje G534 E (1601G>A) w genie HABP2 znaleziono u 3.7% pacjentów w porównaniu do 4.7 % w grupie kontrolnej 400 osób zdrowych (OR=0.71; p=0.37)
JCEM2013)
Rodzinny nierdzeniasty rak tarczycy (FNMTC) bez współwystępowania innych nowotworów Zespół Dziedziczenie Gen (y) Lokalizacja genu Hist-pat Rodzinny rak brodawkowaty tarczycy (fptc) AD Autosomalny dominujący TCO 19p13 rak brodawkowaty tarczycy (PTC) Rodzinny PTC i brodawkowaty nowotwór nerki nieznane PPRW 1q21 rak brodawkowaty tarczycy fptc i wole wieloguzkowe AD NMG1 PTCSC3 14q PTC, rozrost guzkowy (Guilmette, Nose, 2018) (modyfikacja własna)
Rodzinny rak brodawkowaty tarczycy FPTC (familial papillary thyroid cancer) Etiopatogeneza: 19p13 mutacje somatyczne: BRAF, RAS, TERT (Am Cancer Society, 2017; Charakterystyka: ryzyka obustronnie występujących ognisk PTC, ryzyka licznych guzków z lub bez zmian oksyfilnych, rozwój PTC u osób z autoimmunizacyjnym zapaleniem (limfocytarnym) tarczycy Postępowanie: okresowe badanie USG tarczycy u zdrowych członków rodziny, totalna tyreodektomia z limfadenektomią (agresywne leczenie)
Rodzinny rak brodawkowaty tarczycy z wolem wieloguzkowym FMGS (familial multinodular goitre syndrome) Etiopatogeneza: 14q gen PTCSC3 (Am Cancer Society, 2017; Charakterystyka: wyjątkowo rzadko, ryzyka raka brodawkowatego tarczycy w wolu wieloguzkowym (McKay et al., 1999; Bakish et al., 2006)
Rodzinny rak brodawkowaty tarczycy i brodawkowaty nowotwór nerki fptc associated with renal papillary neoplasia (PRN) Etiopatogeneza: 1q21 (Am Cancer Society, 2017; Charakterystyka: współwystępowania rodzinnego raka brodawkowatego tarczycy, zmian ogniskowo-guzkowych tarczycy oraz brodawkowatego nowotworu nerki (Malchoff, 2000, Nose, 2011, Guilmette, Nose, 2018, Vriens, 2009)
Znaczący wzrost ryzyka rozwoju raka tarczycy (brodawkowatego) u osób z mutacjami zlokalizowanymi w chromosomie 4q32 w porównaniu do osób bez zmian genetycznych (publisched online: 12 oct 2017)
Gorsze rokowanie u pacjentów z FNMTC v sporadyczny NMTC (p=0.008) Gorsze rokowanie w rodzinach z 3 lub > chorymi z FNMTC w porównaniu do rodzin z 2 osobami chorymi Chinese Med. J, 2018)
Analizowana 3056 osób z NMTC (1962-2010). FNMTC u 9,6%; występowanie w 2 pokoleniach u 37.9%, u rodzeństwa u 62,1 %. Porównanie FNMTC vs postać sporadyczna: guzki mniejsze (1,2vs 1.4cm) częstsza wieloogniskowość (33vs27%) częstsze wznowy (29vs19%) krótszy okres bezobjawowy ((p=0,046) Czas bezobjawowy (wolny od wznowy) krótszy dla FNMTC (ogółem) i występujący w dwóch pokoleniach w porównaniu do postaci sporadycznej (p<0.05) Brak różnicy dla FNMTC występujący u rodzeństwa vs sporadyczna postać (ns)
Krótszy czas wolny od wznowy w przypadku FNMTC występujący w dwóch pokoleniach w porównaniu do wystepującego u rodzeństwa (p<0.05)
Podsumowanie rak tarczycy rodzinnie występujący charakteryzuje się większą agresywnością, większym ryzykiem przerzutów do węzłów chłonnych i przerzutów odległych, rozwojem w młodym wieku; zidentyfikowane geny predysponujące do rozwoju rodzinnego raka nierdzeniastego tarczycy z i bez współwystępowania innych nowotworów; rak brodawkowaty tarczycy jest najczęstszym rodzajem rodzinnego nierdzeniastego raka tarczycy w rodzinach rekomendowane jest wykonywanie okresowych badań tyreologicznych (USG, BACC) wczesna kwalifikacja do totalnej tyreoidektomii