RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19)PL (11)190526 (21 ) Num er zgłoszenia: 335649 (13)B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 10.03.1998 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 10.03.1998, PCT/IT98/00049 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: 24.09.1998, W098/41113, PCT Gazette nr 38/98 (51 ) IntCl7 A23L 1/30 A61K 31/202 A61P 3/10 A61K 31/205 (54) Leczniczo-odżywczy preparat dla osób chorych na cukrzycę (30) Pierwszeństwo: 20.03.1997,IT,RM97A000155 (73) Uprawniony z patentu: SIGMA-TAU INDUSTRIE FARMACEUTICHE RIUNITE S.P.A., Rzym, IT (43) Zgłoszenie ogłoszono: 08.05.2000 BUP 10/00 (72) Twórcy wynalazku: Claudio Cavazza, Rzym, IT (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 30.12.2005 WUP 12/05 (74) Pełnomocnik: Ostrowska Elżbieta, POLSERVICE Sp. z 0.0. PL 190526 B1 (57) 1. Leczniczo-odżywczy preparat dla osób chorych na cukrzycę, znamienny tym, że zawiera w dawce dobowej mieszaninę: (a) 350-500 mg kwasu γ-linolenowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, i (b) 1,5-2,5 mg co najmniej jednej alkanoilo-l-karnityny, w której grupa alkanoilowa stanowi grupę alkanoilową prostą lub rozgałęzioną, posiadającą 2-6 atomów węgla, lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej, przy czym ilość (a) i (b) jest skuteczna dla wywarcia synergicznego wpływu na kompensację niedoborów niezbędnych kwasów tłuszczowych i dla zapobieżenia powikłaniom cukrzycy, zwłaszcza neuropatii cukrzycowej, i spowodowania ich cofania się.
2 190 526 Leczniczo-odżywczy preparat dla osób chorych na cukrzycę Zastrzeżenia patentowe 1. Leczniczo-odżywczy preparat dla osób chorych na cukrzycę, znamienny tym, że zawiera w dawce dobowej mieszaninę: (a) 350-500 mg kwasu γ-linolenowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, i (b) 1,5-2,5 mg co najmniej jednej alkanoilo-l-kaniityny, w której grupa alkanoilowa stanowi grupę alkanoilową prostą lub rozgałęzioną, posiadającą 2-6 atomów węgla, lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej, przy czym ilość (a) i (b) jest skuteczna dla wywarcia synergicznego wpływu na kompensację niedoborów niezbędnych kwasów tłuszczowych i dla zapobieżenia powikłaniom cukrzycy, zwłaszcza neuropatii cukrzycowej, i spowodowania ich cofania się. 2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera alkanoilo-l-kamitynę wybraną z grupy, do której należą acetylo-, propionylo-, butyrylo-, walerylo- i izowalerylo-l- -karnityna Iub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. 3. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że zawiera acetylo-l-kamitynę i propionylo-l-kamitynę lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, przy czym ich stosunek molowy wynosi od 10:1 do 1:10. 4. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że zawiera ponadto witaminy i metale. 5. Preparat według zastrz. 4, znamienny tym, że zawiera mieszaninę następujących składników: kwasu γ-linolenowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli; acetylo-l-kamityny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli; tauryny; pantetyny; witaminy A; witaminy E; witaminy B 1; witaminy B6, witaminy B 12; magnezu; wapnia; cynku; selenu; chromu i wanadu. 6. Preparat według zastrz. 5, znamienny tym, że zawiera acetylo-l-kamitynę i propionylo-l-kamitynę lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, przy czym ich stosunek molowy wynosi od 10:1 do 1:10. 7. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera ponadto koenzym i/lub przeciwutleniacz nieorganiczny lub organiczny lub jego prekursor. 8. Preparat według zastrz. 7, znamienny tym, że koenzym stanowi koenzym Q10, przeciwutleniacz organiczny dobiera się z grupy, do której należy kwas liponowy, resweratrol i glutation, a prekursor stanowi N-acetylo-L-cysteina. 9. Preparat według zastrz. 5, znamienny tym, że zawiera ponadto koenzym Q10, kwas liponowy i mioinozytol. 10. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że w postaci pełnego preparatu odżywczyego, zawiera ponadto składnik lipidowy, składnik białkowy i składnik węglowodanowy, odpowiedni do zaspokojenia dziennego zapotrzebowania kalorycznego osoby chorej na cukrzycę.
190 526 3 11. Preparat według zastrz. 10, znamienny tym, że zawiera ponadto 10-15% białek, 35-45% lipidów i 40-50% węglowodanów, w przeliczniu na całkowitą wartość kaloryczną preparatu. * * * Przedmiotem wynalazku jest leczniczo-odżywczy preparat dla osób chorych na cukrzycę. Preparat ten należy do grupy środków zdrowa żywność. Cukrzyca (diabetes mellitus - DM) jest złożonym zespołem o różnym tle genetycznym, środowiskowym i patogenetycznym. Zespół ten w każdym razie cechuje się nadmiernym poziomem glukozy w osoczu (hiperglikemią), spowodowanym zaburzeniem wydzielania i/lub skuteczności insuliny, związanym z ryzykiem powstania cukrzycowej kwasicy ketonowej Iub nieketonowej śpiączki hiperglikemiczno-hiperosmolamej. Z późnych powikłań choroby na szczególną uwagę zasługuje nefropatia, retinopatia, związana z miażdżycą choroba wieńcowa, arteriopatia obwodowa i neuropatie układu nerwowego autonomicznego. Tradycyjnie rozróżnia się cukrzycę insulinozależną (DM typu I) i cukrzycę insulinoniezależną (DM typu II). DM typu I, rozpoczynająca się zwykle w dzieciństwie Iub w wieku pokwitania, klinicznie cechuje się hiperglikemią i skłonnością do cukrzycowej kwasicy ketonowej. W celu kontrolowania choroby konieczne jest przewlekłe stosowanie insuliny. DM typu II cechuje się hiperglikemią bez skłonności do cukrzycowej kwasicy ketonowej. W DM typu II hiperglikemią spowodowana jest zarówno nieprawidłową reakcją wydzielania insuliny, jak i opornością na insulinę, to znaczy zmniejszoną aktywnością samej insuliny. Jakkolwiek sposoby leczenia z wyboru DM typu I i II, oparte przede wszystkim na podawaniu insuliny i doustnych leków przeciwcukrzycowych, są w zasadzie skuteczne, duże znaczenie dla powodzenia terapii cukrzycy ma także odpowiednie żywienie. Z terapeutycznodietetycznego punktu widzenia w cukrzycy obowiązują trzy główne zasady. Przede wszystkim chory na cukrzycę powinien utrzymywać poziom glukozy we krwi na poziomie jak najbardziej zbliżonym do wartości prawidłowych, starając się utrzymać równowagę między z jednej strony aktywnością fizyczną i przyjmowaniem pokarmu, a z drugiej strony - przyjmowaniem insuliny i leków przeciwcukrzycowych. Chorzy na cukrzycę powinni zatem zwiększać przyjmowanie środków odżywczych zdolnych do zwiększenia zdolności organizmu do metabolizowania glukozy i insuliny. I wreszcie, powinni oni zwiększać przyjmowanie środków odżywczych zmniejszających ryzyko powikłań cukrzycy. Istnieje wiele mikroelementów spełniających zarówno drugą, jak i trzecią funkcję. Ogólnie rzecz biorąc, zapotrzebowanie odżywcze na witaminy i sole mineralne u osoby chorej na cukrzycę z odpowiednią kontrolą metaboliczną jest podobne do zapotrzebowania osoby zdrowej, to znaczy odpowiada ilości poszczególnych składników, zalecanej przez Radę Żywności i Żywienia. Jednakże, u pacjentów utrzymywanych na diecie z dużą zawartością włókien Iub u pacjentów z kwasicą Iub cukromoczem stwierdzano niedobory mikroelementów. Ponadto dane doświadczalne wskazują, że witaminy, sole mineralne i inne mikroelementy mogą przyczyniać się do ochrony chorych na cukrzycę przed powikłaniami, takimi jak choroby serca, neuropatía obwodowa, retinopatia, niewydolność nerek, częste zakażenia i spowolnienie gojenia się ran. Jak do tej pory szczególna uwaga skupiała się na opracowywaniu zdrowej żywności dla osób chorych na cukrzycę, przyczyniającej się, wraz z odpowiednim leczeniem farmakologicznym, do obniżenia poziomu glukozy w osoczu. Na przykład, publikacja EP 0659349 (Bristol-Myers Sąuibb Co.) opisuje tego rodzaju zdrową żywność, której charakterystycznym składnikiem jest mioinozytol, którego działanie hipoglikemizujące było zresztą znane już wcześniej. Kolejną cechą charakterystyczną cukrzycy jest nieprawidłowa przemiana niezbędnych kwasów tłuszczowych. Niezbędne kwasy tłuszczowe, takie jak kwas linolowy i alfa-linolenowy (kwasy macierzyste, odpowiednio, grupy omega-6 i omega-3 niezbędnych kwasów tłuszczowych) są sub-
4 190 526 stancjami odżywczymi, które, podobnie jak witaminy, muszą być dostarczane z pokarmem, to znaczy, nie są biosyntetyzowane przez organizm. Udowodniono, że u osób chorych na cukrzycę zmniejszona jest aktywność omega-6-desaturazy - enzymu kontrolującego kinetykę przemiany kwasu linolowego do prekursorów prostaglandyn - jak również poziom niezbędnych kwasów tłuszczowych w tkankach. Wydaje się, że wytwarzanie prostacykliny naczyniowej jest również obniżone. Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zapewnienie zdrowej żywności dla osób chorych na cukrzycę, umożliwiającej im skompensowanie zmniejszonej przemiany niezbędnych kwasów tłuszczowych, typowej dla tych osób. W szczególności, przedmiotem niniejszego wynalazku jest zapewnienie zdrowej żywności tego rodzaju, umożliwiającej ominięcie blokady enzymatycznej, spowodowanej zmniejszoną aktywnością omega-6-desaturazy, do której dochodzi u osób chorych na cukrzycę, i która powoduje niedostateczną przemianę kwasu linolowego do kwasu γ-linolenowego i w związku z tym zmniejszone wytwarzanie prekursorów prostaglandyn i leukotrienów. Leczniczo-odżywczy preparat dla osób chorych na cukrzycę według niniejszego wynalazku zawiera w dawce dobowej mieszaninę: (a) 350-500 mg kwasu γ-linolenowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, i (b) 1,5-2,5 mg co najmniej jednej alkanoilo-l-kamityny, w której grupa alkanoilowa stanowi grupę alkanoilową prostą lub rozgałęzioną, posiadającą 2-6 atomów węgla, lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, przy czym ilość (a) i (b) jest skuteczna dla wywarcia synergicznego wpływu na kompensację niedoborów niezbędnych kwasów tłuszczowych i dla zapobieżenia powikłaniom cukrzycy, zwłaszcza neuropatii cukrzycowej, i spowodowania ich cofania się. Korzystnie, alkanoilo-l-kamitynę dobiera się z grupy, do której należą acetylo-, propionylo-, butyrylo-, walerylo- i izowalerylo-l-kamityna Iub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole; szczególnie korzystne są acetylo-l-kamityna i propionylo-l-karnityna. Szczególnie korzystnie, preparat według wynalazku zawiera: acetylo-l-kamitynę i propionylo-l-kamitynę lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, przy czym ich stosunek molowy wynosi od 10:1 do 1:10. Korzystnie, preparat według wynalazku, zawiera ponadto witaminy i metale. Pierwsze korzystne wykonanie preparatu według niniejszego wynalazku zawiera mieszaninę następujących składników: kwas γ-linolenowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól; tauryny; pantetyny witaminy A; witaminy E; witaminy B 1; witaminy B6; witaminy B 12; magnezu; wapnia; cynku; selenu; chromu; i wanadu. Drugie korzystne wykonanie preparatu według niniejszego wynalazku zawiera ponadto koenzym Q10, kwas liponowy i mioinozytol. Trzecie korzystne wykonanie preparatu według niniejszego wynalazku zawiera wszystkie składniki preparatu pierwszego i drugiego, mieszaninę acetylo- i propionylo-l-karnityny (stosunek molowy od 10:1 do 1:10) zamiast samej acetylo-l-kamityny. Korzystnie, preparat według wynalazku zawiera ponadto koenzym i/lub przeciwutleniacz nieorganiczny lub organiczny Iub jego prekursor.
190 526 5 Szczególnie korzystnie, preparat według wynalazku jako koenzym zawiera koenzym Q10, przeciwutleniacz organiczny dobiera się z grupy, do której należy kwas liponowy, resweratrol i glutation, a prekursor stanowi N-acetylo-L-cysteina. Korzystnie, preparat według wynalazku zawiera ponadto koenzym Q10, kwas liponowy i mioinozytol. Korzystnie, preparat według wynalazku, w postaci pełnego preparatu odżywczyego, zawiera ponadto składnik lipidowy, składnik białkowy i składnik węglowodanowy, odpowiedni do zaspokojenia dziennego zapotrzebowania kalorycznego osoby chorej na cukrzycę. Szczególnie korzystnie preparat według wynalazku zawiera ponadto 10-15% białek, 35-45% lipidów i 40-50% węglowodanów, w przeliczniu na całkowitą wartość kaloryczną preparatu. W rozumieniu niniejszego opisu farmaceutycznie dopuszczalną sól alkanoilo-l- -kamityny stanowi dowolna z jej soli z kwasem nie powodującym działań niepożądanych. Kwasy takie są dobrze znane farmakologom i specjalistom w zakresie farmacji i technologii farmaceutycznej. Spis zatwierdzonych przez FDA farmaceutycznie dopuszczalnych kwasów zamieszczono w Int. J. of Pharm. 33 (1986), 201-217; publikacje tę włącza się do niniejszego opisu przez odnośnik literaturowy. Preparat według niniejszego wynalazku może ponadto zawierać witaminy, metale, koenzymy, przeciwutleniacze organiczne lub nieorganiczne lub ich prekursory. Korzystnie, koenzym stanowi koenzym Q10, przeciwutleniacz organiczny dobiera się z grupy, do której należy kwas liponowy, resweratrol i glutation, a korzystny prekursor stanowi N-acetylo-L-cysteina. Korzystny przykład przeciwutleniacza nieorganicznego stanowi selen. Stwierdzono, że kwas γ-linolenowy i alkanoilo-l-kamityna (to znaczy, charakterystyczne składniki preparatu według niniejszego wynalazku) działają synergistyczne w zakresie nasilania kompensacji zaburzeń przemiany niezbędnych kwasów tłuszczowych, czyli w zakresie zapobiegania lub cofania powikłań cukrzycy, zwłaszcza neuropatii cukrzycowej. Inne składniki preparatu są korzystne z następujących względów: Tauryna, jeden z najobficiej występujących w organizmie aminokwasów, znajduje się w ośrodkowym układzie nerwowym, mięśniach szkieletowych i ma duże stężenie w mózgu i sercu. Niedobór tauryny powoduje zwyrodnienie siatkówki. U chorych na cukrzycę stwierdza się obniżony poziom tauryny we krwi i w płytkach krwi. Witamina A, dla której Zalecana Dawka Dzienna (Recommended Dietary Allowance - RDA) wynosi 1000 fig dziennie dla dorosłych mężczyzn i 800 ig dziennie dla dorosłych kobiet, wykazuje dwufazowy, zależny od stężenia wpływ na uwalnianie insuliny. W małym stężeniu witamina A pobudza uwalnianie insuliny, natomiast w dużym stężeniu wykazuje działanie hamujące, częściowo zależne od utlenienia glukozy wewnątrz komórek. Podawanie witaminy A chorym na cukrzycę typu II zmniejsza oporność na insulinę i przyspiesza proces gojenia poprzez pobudzenie wytwarzania kolagenu. U chorych na cukrzycę otrzymujących witaminę A wykazano cofanie się wczesnych objawów retinopatii cukrzycowej i wyraźne ustanie lub opóźnienie postępu bardziej zaawansowanej retinopatii proliferacyjnej. Zapotrzebowanie na witaminę E, dla której RDA wynosi 10 mg dziennie dla mężczyzn i 8 mg dziennie dla kobiet, rośnie przy przyjmowaniu większej ilości wielonienasyconych kwasów tłuszczowych. Witamina E jest najaktywniejszym środkiem przeciwutleniającym, obecnym w błonach biologicznych, gdzie chroni struktury komórkowe przed uszkodzeniem przez wolne rodniki tlenowe i produkty reakcji tworzenia grup nadtlenowych lipidów, przyczyniając się w ten sposób do stabilności błon. Poprzez podawanie witaminy E chorym na cukrzycę można znormalizować aktywność płytek krwi i wytwarzanie eikozanoidów. Witamina B1, dla której RDA wynosi 0,5 m g/l00 kcal (zalecane jest spożywanie co najmniej 1 mg dziennie) odgrywa kluczową rolę w przemianie energii. Dzienne zapotrzebowanie na witaminę B 1zależy od przyjmowania węglowodanów. RDA dla witaminy B6 u zdrowych osób dorosłych wynosi 2 mg dziennie. Witamina B6 występuje w trzech postaciach: chlorowodorku pirydoksyny, pirydoksalu i pirydoksaminy, i wchodzi w skład około 120 enzymów.
6 190 526 W postaci fosforanu pirydoksalu jest kofaktorem przemiany aminokwasów i neurotransmiterów i rozpadu glikogenu; może wiązać się z receptorami hormonów steroidowych i może odgrywać rolę w regulowaniu ich działania. Pirydoksyna bierze udział w wytwarzaniu hemoglobiny. U chorych na cukrzycę poziom witaminy w osoczu jest często niski; chorzy ze słabą kontrolą poziomu glukozy we krwi wykazują większy niedobór. U ludzi niedobór pirydoksyny jest związany z nietolerancją glukozy. Sugerowano rolę witaminy B6 w homeostazie glukozy, z uwagi na jej wpływ na przemianę tryptofanu. Witamina B6 w dawkach farmakologicznych może odwracać nieprawidłowości przemiany tryptofanu i poprawiać tolerancję węglowodanów. Witamina B 12 (RDA 2 fig dziennie, przeciętna dawka 4-8 μg dziennie) odgrywa decydującą rolę w przemianie aminokwasów. Koenzym witaminy B 12 katalizuje rozpad aminokwasów i kwasów tłuszczowych. Niedobór witaminy B12 wiąże się szczególnie z cukrzycą insulinozależną. U tej samej osoby może występować niedokrwistość złośliwa i cukrzycą, jako części wielogruczołowego zespołu autoimmunologicznego. Magnez (RDA 350 mg dziennie dla dorosłych mężczyzn i 280 mg dziennie dla kobiet) odgrywa podstawową rolę w wielu reakcjach enzymatycznych, takich jak transfer grup fosforanowych, acylacja CoA i hydroliza fosforanów i pirofosforanów; ma ważne znaczenie dla aktywacji aminokwasów, agregacji rybosomów i syntezy i rozpadu DNA. Magnez bierze udział w homeostazie glukozy na wielu poziomach: jest kofaktorem układu transportu glukozy błon osocza; odgrywa ważną rolę w aktywności różnych enzymów, biorących udział w utlenianiu glukozy, może odgrywać rolę w uwalnianiu insuliny i może modulować mechanizmy przenoszenia energii z wysokoenergetycznych wiązań fosforanowych. W cukrzycy dochodzi do zwiększenia utraty magnezu z moczem, zwłaszcza przy niedostatecznej kontroli hiperglikemii. U chorych na cukrzycę poziom magnezu w osoczu jest obniżony. Na szczególną uwagę zasługuje znaczna utrata magnezu z moczem w czasie cukrzycowej kwasicy ketonowej, powodującej hipomagnezemię i wywołującej zagrażające życiu działanie na mięsień serca i mięśnie szkieletowe; ta utrata ma swój udział w oporności na insulinę. Uważa się, że niedobór magnezu ma wpływ na dwa główne powikłania cukrzycy, a mianowicie retinopatię i chorobę niedokrwienną serca. Wapń (RDA około 1 g dziennie dla dorosłych kobiet i mężczyzn) jest najpospolitszym minerałem organizmu ludzkiego; spełnia w nim funkcje strukturalne, elektro fizjologiczne i regulacyjne. U chorych na cukrzycę zwiększone jest ryzyko osteoporozy, prawdopodobnie z powodu zwiększenia utraty wapnia z moczem. Wapń pokarmowy kompetycyjnie hamuje wchłanianie magnezu, tak więc należy podawać go zawsze wraz z magnezem. Cynk (RDA 15 mg dziennie dla mężczyzn i 12 mg dziennie dla kobiet) odgrywa rolę strukturalną, enzymatyczną i regulacyjną. Uczestniczy w działaniu ponad 60 enzymów, takich jak karboksypeptydaza, anhydraża węglanowa i dehydrogenaza alkoholowa. Odgrywa rolę w aktywności komórek nerwowych i w zjawisku pamięci; jest niezbędny do utrzymania prawidłowego poziomu witaminy A w osoczu. Cukrzyca może prowadzić do niedoboru cynku. Opisywano niski poziom cynku w osoczu i zwiększoną zawartość cynku w moczu (hipercynkurię) w początkowych stadiach cukrzycy, zarówno typu I, jak i II. Wiadomo, że cynk uczestniczy w procesie gojenia się ran i podtrzymania integralności skóry z uwagi na jego działanie pobudzające syntezę białek, dzielenie się komórek i tworzenie kolagenu. Cynk w dużym stężeniu Iub dawkach wykazuje działanie przeciwutleniające, zarówno in vitro, jak i in vivo. Selen (RDA 70 jag dziennie dla dorosłych mężczyzn i 55 jag dziennie dla dorosłych kobiet) jest głównym składnikiem peroksydazy glutationu i w związku z tym odgrywa rolę ochronną przed uszkodzeniem tkanek, powodowanym przez nadtlenki, wytwarzane w procesie przemiany lipidów.
190 526 7 U ludzi niedobór selenu powoduje zmniejszenie aktywności peroksydazy glutationu i kardiomiopatię. Ponadto zwiększenie przyjmowania selenu może zmniejszać ryzyko chorób układu krążenia, odwracać wczesne objawy retinopatii cukrzycowej i powodować wyraźne ustanie Iub opóźnienie postępu bardziej zaawansowanej retinopatii proliferacyjnej. Szacunkowa bezpieczna i odpowiednia dzienna dawka (Estimated Safe and Adequate Daily Dietary Intake - ESADDI) chromu dla dorosłych obu płci wynosi od 50 do 200 mg dziennie. Chrom jest niezbędnym składnikiem odżywczym, koniecznym do prawidłowej przemiany węglowodanów i lipidów. Jest składnikiem biologicznie aktywnego czynnika tolerancji glukozy, którego niedobór bierze udział w patogenezie niektórych postaci nietolerancji glukozy i cukrzycy. U chorych na cukrzycę obserwuje się tendencję do zwiększenia wydalania chromu z moczem. ESADDI wanadu wynosi około 100 μg dziennie; jego biodostępność jest bardzo mała, na ogół poniżej 1%. Wanad w cukrzycy insulinozależnej zachowuje się podobnie do insuliny. Naśladuje on działanie insuliny Iub zwiększa jej skuteczność, obniżając zarówno poziom glukozy, jak i insuliny. Podawanie chorym na cukrzycę typu II wanadu poprawia tolerancję glukozy, obniża poziom glukozy we krwi i obniża poziom cholesterolu we krwi. Przykład Leczniczo-odżywczy preparat według wynalazku, dla osób chorych na cukrzycę, sporządza się znanymi w przemyśle farmaceutycznym sposobami.
8 190 526 Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.