DŁUGOTERMINOWE BADANIE PORÓWNAWCZE

Transkrypt

1 DŁUGOTERMINOWE BADANIE PORÓWNAWCZE SKUTECZNOŚCI RISPERIDONU I KLASYCZNYCH NEUROLEPTYKÓW W LECZENIU SCHIZOFRENII Roch-Hugo Bouchard, MD, Chantal Mérette, PhD, Emmanuelle Pourcher, MD, Marie-France Demers, MSc, Julie Villeneuve, BPharm, Marie-Hélène Roy-Gagnon, MSc, Yvan Gauthier, MD, Denis Cliche, MD, Alain Labelle, MD, Marie-Josée Filteau, MD, Marc-André Roy, MD, The Quebec Schizophrenia Study Group, oraz Michel Maziade, MD The Polyclinique Sainte-Anne, Québec, oraz Centre de Recherche Université Laval Robert-Giffard, Beauport, Québec, Canada W niniejszym badaniu porównano skuteczność leczenia risperidonem i klasycznymi neuroleptykami (KN) w trakcie 12-miesięcznej terapii pacjentów z przewlekłą schizofrenią, którzy nie wykazywali optymalnej reakcji na leczenie KN. Badanie przeprowadzono wieloośrodkowo porównując dwie grupy pacjentów powstałe w wyniku randomizacji. Zakwalifikowano 184 pacjentów spełniających kryteria rozpoznania schizofrenii wg DSM IV. W obserwacji pozostało 165 pacjentów. Wyniki leczenia oceniano w 3, 6 i 12 miesiącu leczenia stosując Skalę Objawów Pozytywnych i Negatywnych (PANSS) oraz Skalę Objawów Pozapiramidowych (ESRS). Podczas 12-miesięcznej obserwacji stwierdzono przewagę risperidonu nad KN zarówno pod względem średniej zmiany wyniku PANSS względem wartości wyjściowej (p = 0,006) jak i odsetka korzystnych reakcji (określanych jako zmniejszenie sumarycznego wyniku PANSS o 20%; p = 0,03). W odniesieniu do objawów pozytywnych skuteczność risperidonu zwiększała się z czasem. Po 12 miesiącach leczenia odsetek pacjentów z korzystną reakcją był dwukrotnie większy w grupie przyjmujących risperidon niż w grupie KN (30% w porównaniu z 15%; p = 0,03). Lepszą skuteczność risperidonu w porównaniu do KN obserwowano w trzech przedziałach dawkowania. W obu badanych grupach obserwowano znamienne zmniejszenie nasilenia objawów psychotycznych przy stosowaniu dawki minimalnej. Nasilenie akatyzji występowało częściej u pacjentów przyjmujących risperidon niż KN (p = 0,02). W badaniu wykazano więcej korzyści ze stosowania risperidonu w porównaniu do KN, a niektóre różnice obserwowane były dopiero po długotrwałym stosowaniu leków. (J Clin Psychopharmacol 2000,20; ) Journal of Clinical Psychopharmacol, Vol 20/No. 3, June 2000

2 Skuteczność przeciwpsychotyczną przy użyciu risperidonu wykazano w kilku krótkoterminowych badaniach klinicznych 1 5. Ponadto w metaanalizie obejmującej dwa z tych badań 6 obserwowano lepszą skuteczność stosowania risperidonu w porównaniu do haloperidolu, zarówno pod względem objawów pozytywnych, jak i negatywnych. Pomimo znamiennych wyników obserwowanych w tych opracowaniach, krótkoterminowe badania prospektywne z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną placebo, mogą nie odzwierciedlać w pełni realiów praktyki klinicznej. Ich uzupełnieniem są długoterminowe badania z randomizacją, prowadzone w warunkach zbliżonych do praktyki klinicznej, których wyniki są oceniane całościowo. Mogą one wnieść dodatkowe informacje i ogólne wnioski przydatne dla praktyk o różnych profilach, chociaż także mają swoje ograniczenia 7,8. Dlatego też w niniejszym opracowaniu przedstawiono wyniki długoterminowej obserwacji stosowania risperidonu i KN wdrażanych losowo do leczenia u pacjentów z przewlekłą, ciężką stabilną schizofrenią, u których nie wystąpiła optymalna reakcja na leczenie KN. Głównym pytaniem postawionym w badaniu była kwestia, czy risperidon jest skuteczniejszy w terapii długoterminowej w porównaniu do KN u pacjentów z przewlekłą schizofrenią, u których wystąpiła suboptymalna reakcja na KN. Drugim celem była ocena skuteczności risperidonu w zależności od stosowanej dawki. METODY Grupy badane Badanie zostało przeprowadzone przez 22 badaczy z 4 ośrodków w prowincji Quebec, w Kanadzie. Protokół badania został zatwierdzony przez komisję etyczną odrębnie dla każdego ośrodka. Było ono przeprowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską. Wszyscy pacjenci wyrazili zgodę na badanie po poinformowaniu ich o planowanych procedurach i możliwych działaniach niepożądanych. Badacze posiadali szeroką wiedzę o pacjentach zakwalifikowanych do badania, ponieważ byli oni jednocześnie lekarzami prowadzącymi. Zastosowano następujące kryteria włączenia do badania: 1) schizofrenia rozpoznana na podstawie doświadczenia badaczy, zgodnie z klasyfikacją DSM-IV; 2) wiek od 18 do 65 lat: 3) brak optymalnej reakcji na leczenie neuroleptykami wynik w skali PANSS 9 pomiędzy 60 a 120. Kryteriami wyłączenia były ciąża i laktacja, inna ciężka choroba, nadużywanie lub uzależnienie od substancji, jednoczesne przyjmowanie litu, wcześniejsze przyjmowanie klozapiny. Wcześniejsze przyjmowanie olanzapiny lub kwetiapiny nie było kryterium wyłączenia, ponieważ preparaty te nie były dostępne w trakcie prowadzenia badania. Nie ograniczono zastosowania innych substancji niż lit. W momencie rozpoczęcia badania 59,4% badanych przyjmowało benzodiazepiny (104/175), 18,3% (32/175) leki przeciwdrgawkowe, 29,1% (51/175) otrzymywało leki przeciwdepresyjne i 70,9% (124/175) leki antycholinergiczne. Protokół badania Pacjenci zostali losowo przypisani do grup risperidonu i KN w stosunku 1:1. W celu uniknięcia efektu odstawienia stosowano procedurę stopniowej zamiany dwóch preparatów, starego i nowego. Leki badane (risperidon i KN) wprowadzono zgodnie z doświadczeniami poszczególnych ośrodków. Protokół badania nie zawierał konkretnych wytycznych dotyczących dawkowania i stopniowego zwiększania dawek. Pacjenci wcześniej przyjmujący preparaty długo wchłaniające się (formy depot) rozpoczynali przyjmowanie leków badanych w momencie, w którym wypadało kolejne wstrzyknięcie. U 72% spośród pacjentów zakwalifikowanych losowo do przyjmowania risperidonu, dawki KN były stopniowo zmniejszane i w końcu ewentualnie wycofywane przed rozpoczęciem okresu obserwacji w badaniu. Pozostała część chorych losowo zakwalifikowana do przyjmowania risperidonu przyjmowała dotychczasowe preparaty na zakładkę z risperidonem przez średni okres 14 dni. U 2 pacjentów konieczne było ponowne czasowe rozpoczęcie leczenia KN, jednakże po 15 dniach udało się wycofać z przyjmowania KN. Przez 3 miesiące randomizacji najczęściej przepisywanymi preparatami były haloperidol (N = 24), trifluoperazyna (N = 14), perfenazyna 2 Journal of Clinical Psychopharmacol, Vol 20/No. 3, June 2000

3 (N = 10) i pimozyd (N = 6). Inne preparaty KN przyjmowało mniej niż 5 pacjentów. Dawka risperidonu mogła być dowolnie zmieniana przez cały okres badania w oparciu o doświadczenie kliniczne badaczy. Pacjenci, którzy nie tolerowali risperidonu lub nie wykazywali dobrej reakcji na ten lek, powracali ponownie do przyjmowania KN. Ocenę tych pacjentów prowadzono do końca badania. Chorzy, którzy nie wyrazili zgody na dalsze badanie lub nie zgłaszali się na wizyty kontrolne, zostali zakwalifikowani jako wycofani z badania, niezależnie od przynależności do grupy risperidonu lub KN. Pacjenci zakwalifikowani losowo do przyjmowania KN mogli być leczeni dowolnym doustnym KN, w dowolnej dawce, zależnie od potrzeb i doświadczenia klinicznego badaczy. Badacze mogli w trakcie badania prowadzić leczenie dotychczas stosowanym KN. Przez ostatnie trzy miesiące przed randomizacją najczęściej przyjmowanymi lekami były: haloperidol (N = 20), perfenazyna (N = 15), flufenazyna (N = 14) i trifluoperazyna (N = 12). Inne leki były stosowane u 5 pacjentów. Leki antycholinergiczne stopniowo odstawiano, jednakże możliwy był powrót do ich stosowania w przypadkach bezwzględnej konieczności. Ocena efektów leczenia Podczas wizyty wstępnej badacze zbierali informacje o pochodzeniu, wywiad psychiatryczny, przeprowadzali badanie fizykalne i pobierali krew do badań laboratoryjnych. Ocena wyjściowa była przeprowadzana przed randomizacją, a tym samym przed wprowadzeniem nowego leku. Skuteczność oraz bezpieczeństwo leczenia oceniano podczas wizyty wstępnej oraz w 3, 6 i 12 miesiącu terapii. Pod koniec badania przeprowadzano ponownie badanie fizykalne oraz badania laboratoryjne krwi. Skuteczność leczenia oceniano przy pomocy Skali PANSS (podskali objawów pozytywnych, negatywnych i ogólnej psychopatologii) 9. Bezpieczeństwo leku określano stosując Skalę Objawów Pozapiramidowych (ESRS) 10. Badacze zostali przeszkoleni w stosowaniu wyżej wymienionych skal poprzez demonstracje filmów wideo przedstawiających wywiady z pacjentami. Przed dopuszczeniem do prowadzenia badania od badaczy wymagano wyników odpowiadających powtarzalności wynoszącej co najmniej 80% (odchylenie w punktacji danej zmiennej nie większe niż 1). Metody statystyczne Uwagi ogólne. Skuteczność i bezpieczeństwo leku oceniano jako różnicę w sumarycznych wynikach ocenianych na początku i na końcu obserwacji. Pacjenci wymagający zmiany leczenia z risperidonu na KN określani jako zmieniający leczenie byli nadal obserwowani i nadal zaliczani do podgrupy risperidonu (system ITT intention-to-treat). Taka ocena jest wierniejszym odbiciem realiów klinicznych Dziewięciu pacjentów wyłączono z badania przed 3 miesiącem ze względu na to, że nie byli zdolni stawić się na wizytę kontrolną i dlatego też nie byli dalej oceniani. Ośmiu pacjentów wyłączono pomiędzy 3 a 6 miesiącem oraz dwoje po 6 miesiącach obserwacji. Zastosowano dwie strategie oceny pacjentów wyłączonych z badania. Ze względu na mały odsetek wyłączonych zastosowano system oceny skuteczności leczenia na podstawie osiągalnych w określonym momencie danych (N = 175 po 3 miesiącach; N = 167 po 6 miesiącach; N = 165 po 12 miesiącach) (system Nie ITT). Drugą strategią była ocena wyników wszystkich pacjentów rozważając ostatnie osiągalne dane (system LOCF last observation-carried-forward design). Podczas kolejnych wizyt w odniesieniu do danego pacjenta oceniano wynik aktualny lub ostatni osiągalny (oceniano wszystkich pacjentów, którzy zgłosili się na co najmniej jedną wizytę po włączeniu leczenia, N = 175). Ten sposób oceny pozwala na pełniejszą ocenę danych oraz na bardziej zachowawczą ocenę pacjentów, którzy zostali wyłączeni z badania z powodu nieskuteczności risperidonu 13. Oceny skuteczności. Skuteczność leczenia risperidonem oraz KN oceniano poprzez określenie różnicy w wynikach sumarycznych w skali PANSS. Różnica skuteczności leczenia grup risperidonu oraz KN posłużyła do oceny porównawczej stosowanych dwóch leków. W odniesieniu do pacjentów pozostałych w obserwacji przez cały okres badania stosowano test wariancji powtarzanych pomiarów jednej zmiennej (analysis of covariance, ANCOVA) 14. Dla oceny grupy LOCF stosowano test wariancji pomiarów wielu zmiennych 14, ponieważ liczba badanych pozosta- Journal of Clinical Psychopharmacol, Vol 20/No. 3, June

4 wała przez cały czas taka sama (N = 175). Obydwa sposoby analizy pozwalają na ocenę różnic w efektach leczenia w dwóch grupach w różnych punktach czasowych oraz na ocenę zależności pomiędzy poszczególnymi zmiennymi. Do analizy wielu zmiennych i jednej zmiennej zastosowano odpowiednio programy GLM i MIXED (SAS) 14. Dla wszystkich analiz wynik początkowy był taki sam. Aby zbadać wpływ udziału pacjentów, którzy zmienili przyjmowany lek oraz pacjentów, którzy przerwali udział w badaniu, na ocenę skuteczności, porównaliśmy wyniki uzyskane przy zastosowaniu systemu ITT, przy zastosowaniu systemu ITT w połączeniu z systemem LOCF oraz z systemem, w którym z analizy wykluczono zarówno pacjentów, którzy zmienili przyjmowany lek, jak i pacjentów, którzy przerwali udział w badaniu (Nie ITT). Przeprowadzono w tym celu analizy kowariancji (ANCOVA) w odniesieniu do wskaźników PANSS po 12 miesiącach, przy zastosowaniu poszczególnych systemów oceny. Przy tym wartość początkowa ponownie była współzmienną. Po pierwsze, w głównym schemacie oceny ITT, połączono pacjentów, którzy przyjmowali risperidon przez cały rok i pacjentów, którzy zmienili lek (N = 87) i porównano tę grupę z grupą KN (N = 78). Po drugie, dodano pacjentów, którzy przerwali udział w badaniu do odpowiednich grup według systemu LOCF. W ten sposób porównano grupę 89 pacjentów przyjmujących risperidon z grupą 86 pacjentów przyjmujących KN. Wreszcie, wyłączono z analizy pacjentów, którzy zmienili lek lub przerwali udział w badaniu (schemat Nie ITT) i grupę pacjentów, którzy przez cały okres obserwacji przyjmowali risperidon (N = 66) porównano z grupą pacjentów przyjmujących KN, którzy ukończyli udział w badaniu (N = 78). Celem porównania z innymi badaniami przeprowadzono również analizę wyników leczenia określając liczbę pacjentów z korzystną reakcją, z uwzględnieniem dwóch definicji takiej reakcji 2,4. Do grupy tej zaliczono pacjentów, u których zmiana (zmniejszenie) wyniku w skali PANSS wynosiła co najmniej 20% lub 30% (znamienność statystyczna była zbyt mała dla niektórych definicji korzystnej reakcji ). Odsetki pacjentów z korzystną reakcją porównywano przy pomocy testu c 2. Związek pomiędzy dawką i skutecznością. Celem porównania skuteczności leczenia w zależności od dawki, pacjentów leczonych przez 12 miesięcy risperidonem (N = 66) podzielono na trzy kategorie: małej dawki ( 4 mg; N = 22), średniej dawki (4 mg <dawka<7 mg; N = 25), dużej dawki (³ 7 mg; N = 19). Nie stosowano schematu ITT, ponieważ pacjenci przestawieni na inne preparaty nie mogliby być zaliczeni do grupy risperidonu. Ze względu na możliwy wpływ dawek rozpatrywanych leków na porównawczą ocenę ich skuteczności 1 grupę KN podzielono również na trzy kategorie dawek (w równoważnikach chlorpromazyny): dawka KN 350 mg, (N = 27); 350 mg <dawka KN<1200 mg, (N = 25); dawka KN³1200 mg, (N = 26) 15. Punkty odcięcia dobrano tak, aby porównywane grupy były porównywalnej wielkości. Kategoria dawki została dołączona poza rodzajem preparatu jako drugi czynnik w analizie testem ANCOVA, gdzie wynik w skali PANSS po 12 miesiącach leczenia był zmienną końcową, a wynik na początku leczenia był współzmienną. Ocena wieloośrodkowa efektów leczenia. W badaniu wieloośrodkowym, poszczególne ośrodki można traktować jak czynniki warstwowe. Dlatego też w badaniu wieloośrodkowym połączenie wyników poszczególnych centrów można przeprowadzić podobnie jak w meta-analizie. Zasadę tę wykorzystano w niniejszym badaniu, uśredniając wyniki leczenia risperidonem i KN w poszczególnych ośrodkach w danych punktach czasowych dwunastomiesięcznej obserwacji. Zmienność wartości oraz przedział ufności (95%) obliczono z zastosowaniem wzorów Chow i Liu 13. Ocena bezpieczeństwa stosowania. Z uwagi na to, że wystąpiły znaczne odchylenia od założeń do przeprowadzenia analizy kowariancji w skalach ciągłych, porównano wskaźniki ESRS metodą analizy danych nieciągłych, na podstawie znaku przypisywanego odpowiednio dla zmian względem wartości początkowych. Możliwe było wystąpienie jednego z trzech wyników: pogorszenie, bez zmiany, poprawa. Każda z uzyskanych zmiennych nieciągłych (jedna dla każdej podskali ESRS) była traktowana jako zmienna wynikowa w modelu logarytmiczno-liniowym, w którym jako zmienne niezależne wprowadzono: przyporządkowanie do grupy (risperidon w porównaniu z KN) oraz wyjściowe nasilenie objawów w skali ESRS 4 Journal of Clinical Psychopharmacol, Vol 20/No. 3, June 2000

5 (kategorie: brak, mało nasilone, ciężkie podział według mediany). Ze względu na to, że wartości zmiennych w skali ESRS po 3, 6 i 12 miesiącach nie wykazywały znaczących różnic (dane dostępne na życzenie), przedstawiono tylko wyniki z 12 miesiąca obserwacji. Jest to także okres, po którym większość pacjentów obserwowała największą poprawę (od 67% do 91% w różnych podskalach). WYNIKI Charakterystyka pacjentów oraz ośrodków W tabeli 1 przedstawiono charakterystykę pacjentów oraz ośrodków. Do badania włączono 184 pacjentów, 93 w grupie riperidonu i 91 w grupie KN. Jak wspomniano wcześniej, dziewięciu pacjentów (czterech przyjmujących risperidon oraz pięciu w grupie KN) zostało wyłączonych przed upływem 3 miesięcy i nie byli oni poddani dalszej analizie. Stąd pozostałych 175 pacjentów (89 RP i 86 KN) stanowiło grupę do dalszej obserwacji. W grupie risperidonu obserwowano efekt powolnego wysycania lekiem. Tylko u 23% pacjentów zakwalifikowanych losowo do leczenia risperidonem stosowano ostatecznie dawkę 6 mg na dobę w ciągu trzech dni, zgodnie z zaleceniami w monografii o leku. Średnia dawka w 3 dniu wynosiła 3.7 mg na dobę (odchylenie standardowe = 2.0). W ciągu dwunastomiesięcznej obserwacji średnia dawka risperidonu wahała się od 1.2 do 13.4 mg na dobę (średnia = 5.5 mg; mediana = 5.1 mg na dobę, odchylenie standardowe = 3.0). W ciągu 12 miesięcy tylko jeden pacjent leczony risperidonem przyjmował również lek z grupy KN. Dwoje pacjentów zakwalifikowanych do badania zostało wyłączonych z obserwacji przed upływem 12 miesięcy. Dwudziestu dwóch pacjentów spośród leczonych risperidonem było zmuszonych przerwać przyjmowanie tego preparatu i powrócić do stosowania KN. Jeden pacjent z tej podgrupy ostatecznie został wyłączony z badania. Powody zmiany leczenia były następujące: pogorszenie objawów psychotycznych (N = 10), działania niepożądane ze Tabela 1. Charakterystyka grup badanych i ośrodków Grupa Ośrodek Ośrodek Ośrodek Ośrodek badana A B C D p b (N = 175) a (N = 46) (N = 39) (N = 61) (N = 29) % (liczba) mężczyzn 68 (119) 70 (32) 74 (29) 56 (34) 83 (24) Średni wiek (SD)*, lata 43 (11) 47 (11) 42 (11) 43 (9) 37 (10) Średni wiek (SD) przy rozpoczęciu choroby, lata 25 (7) 25 (7) 25 (8) 26 (7) 24 (6) Średni (SD) czas trwania choroby, lata 18 (11) 22 (11) 17 (10) 17 (10) 13 (10) % (liczba) hospitalizowanych przy rozpoczęciu 19 (33) 39 (18) 10 (4) 15 (9) 7 (2) % (liczba) podtypów schizofrenii Katatoniczna 2 (3) 0 (0) 8 (3) 0 (0) 0 (0) Zdezorganizowana 7 (12) 2 (1) 5 (2) 8 (5) 14 (4) Paranoidalna 54 (95) 65 (30) 59 (23) 33 (20) 76 (22) c Niezróżnicowana 20 (35) 15 (7) 21 (8) 28 (17) 10 (3) Zejściowa 17 (30) 17 (8) 8 (3) 31 (19) 0 (0) Średni (SD) wynik PANSS przy rozpoczęciu d Całkowity wynik PANSS 81.2 (13.4) 81.6 (15.9) 79.0 (12.5) 84.1 (12.9) 77.2 (10.3) Podskala objawów pozytywnych 18.2 (5.5) 20.0 (6.0) 16.6 (5.5) 17.5 (5.0) 18.8 (4.7) Podskala objawów negatywnych 24.3 (5.7) 23.4 (6.2) 25.5 (5.6) 25.1 (5.6) 22.2 (4.5) Podskala ogólnej psychopatologii 38.7 (6.9) 38.3 (7.9) 36.9 (7.0) 41.5 (5.9) 36.2 (2.5) Dawka neuroleptyków stosowanych 3 miesiące przed włączeniem do badania e Średnia (SD) 871 (1147) 882 (983) 847 (822) 1023 (1575) 559 (447) Mediana (minimum, maksimum) (25, 8473) (97, 4593) (106, 3000) (25, 8473) (50, 1750) Liczba badaczy psychiatrów NC f a n = 175 odpowiada liczbie pacjentów, którzy przebyli co najmniej 3-miesięczną obserwację. Nie przedstawiono charakterystyki dla risperidonu i neuroleptyków klasycznych, ponieważ nie obserwowano istotnych różnic pomiędzy badanymi grupami. b Wartości z badania wieloośrodkowego uzyskano za pomocą testu c 2 dla częstości, po analizie zmienności średnich lub testu Kruskala i Wallisa dla median. c Wartość c 2 może być niewiążąca dla małych oczekiwanych częstości. d Skala Objawów Pozytywnych i Negatywnych PANSS, e Jako równoważnik chlorpromazyny. Informacja o wcześniejszym przyjmowaniu neuroleptyków była osiągalna u 170 z 175 pacjentów. f NC Nie obliczono, * SD odchylenie standardowe. Journal of Clinical Psychopharmacol, Vol 20/No. 3, June

6 strony ośrodkowego układu nerwowego (np. bezsenność, pobudzenie lub lęk; N = 9), objawy patologiczne ze strony układu autonomicznego (N = 2), inne działania niepożądane (N = 1). Grupa risperidonu poddana dalszej analizie liczyła 89 pacjentów, spośród których 66 kontynuowało leczenie tym preparatem przez cały rok (prawdziwa grupa risperidonu), 22 zmieniło leczenie, 2 zostało wyłączonych z badania (1 z nich również zmienił leczenie). W grupie KN 8 pacjentów zostało wyłączonych z badania przed momentem końcowej obserwacji po 12 miesiącach. W momencie randomizacji 68 pacjentów kontynuowało leczenie dotychczasowym preparatem, zgodnie z zaleceniami prowadzących badaczy, jako najlepszy w danym momencie sposób terapii. Podczas 12-miesięcznej obserwacji 7 z 68 pacjentów zmieniło leczenie w ramach grupy KN, 61 kontynuowało leczenie tym samym preparatem, 20 zmieniło dawkę leku, przez co rozumie się zwiększenie lub zmniejszenie dawki o co najmniej równoważnik 100 mg chlorpromazyny. Osiemnastu pacjentów w momencie randomizacji rozpoczęło przyjmować inny preparat z grupy KN, a 6 z nich w trakcie 12-miesięcznej obserwacji zmieniło lek w obrębie grupy KN. Wśród chorych leczonych KN średnia dawka w trakcie udziału w badaniu wynosiła od 10 do 8174 mg na dobę (jednostki równoważniki chlorpromazyny; średnia = 1006; mediana = 551 mg, odchylenie standardowe = 1349). Najczęściej stosowanymi preparatami w grupie KN były haloperidol (N = 18), trifluoperazyna (N = 16), perfenazyna (N = 15), flupentiksol (N = 11), flufenazyna (N = 11) i pimozyd (N = 7). Inne preparaty stosowało najwyżej 5 pacjentów. W momencie oceny leczenia, po 12 miesiącach, 21 na 78 pacjentów przyjmowało skojarzenie leków KN, zwykle preparatu o dużej i małej sile działania. Podsumowując, pacjenci wyłączeni z badania razem z chorymi, którzy zmienili leczenie z risperidonem na KN stanowili tylko 22% (40/184) grupy początkowej. Porównanie odsetka pacjentów wyłączonych z badania w grupie risperidonu i w grupie KN nie było możliwe, ponieważ w grupie KN pacjenci, którzy zmienili leczenie na inny preparat tej grupy nie byli zaliczani do zmieniających terapię, gdyż pozostawali nadal w obrębie grupy KN. Stąd odsetek chorych, którzy zmienili leczenie wynosiłby 0%. Ponadto w momencie randomizacji wszyscy pacjenci z grupy risperidonu rozpoczynali leczenie nowym preparatem i byli bardziej narażeni na nawrót choroby lub wystąpienie nowych działań niepożądanych, podczas gdy większość pacjentów zakwalifikowanych do grupy KN kontynuowała leczenie dotychczas stosowanym preparatem. Ocena poprawy klinicznej w Skali Objawów Pozytywnych i Negatywnych (PANSS) Na rycinie 1a przedstawiono średnią zmianę całkowitego wyniku w skali PANSS po 3, 6 i 12 miesiącach leczenia. Na rycinie 1b przedstawiono średnie zmiany w Podskali Objawów Pozytywnych, na rycinie 1c w Podskali Objawów Negatywnych i na rycinie 1d w Podskali Ogólnej Psychopatologii. Wyniki przedstawiono dla grupy risperidonu, chorych na risperidonie którzy zmienili leczenie oraz dla grupy KN. Po 12 miesiącach obserwacji w skali PANSS, analiza statystyczna (analiza kowariancji dla jednej zmiennej przy powtarzanych pomiarach, ANCOVA) w systemie ITT wykazała, że poprawa w grupie risperidonu była większa niż w grupie KN. Rzeczywiście sumaryczny wynik w skali PANSS po 3 miesiącach leczenia wskazywał na większą efektywność risperidonu (F 1172 = 7.7; p = 0.006). Pomimo widocznej na rycinie 1a postępującej poprawy w skali PANSS w grupie risperidonu, nie wykazano istotnej statystycznie korelacji pomiędzy postępem poprawy a czasem (F 2172 = 1.8; p = 0.20). W Podskali Objawów Pozytywnych w miarę upływu czasu obserwowano zwiększającą się różnicę w skuteczności na korzyść risperidonu (F 2172 = 2.7; p = dla parametru interakcji wyniku leczenia i czasu) i po 12 miesiącach risperidon był znamiennie skuteczniejszy od CNs (F 1162 = 6.2; p = 0.01). W Podskali Objawów Negatywnych oraz Ogólnej Psychopatologii pacjenci przyjmujący risperidon wykazywali większą poprawę po 3 miesiącach i różnica ta utrzymywała się przez 12 miesięcy obserwacji (odpowiednio: F 1172 = 6.74; p = 0.01 oraz F 1172 = 6.70; p = 0.01). Podobne wyniki uzyskano podczas analizy w systemie oceny ostatnich osiągalnych danych (LOCF) (szczegółowe dane dostępne na życzenie). 6 Journal of Clinical Psychopharmacol, Vol 20/No. 3, June 2000

7 a. Wynik całkowity w skali PANSS b. Podskala Objawów Pozytywnych miesiące miesiące c. Podskala Objawów Negatywnych d. Podskala Ogólnej Psychopatologii miesiące miesiące Zmiana w porównaniu z początkiem badania Zmiana w porównaniu z początkiem badania Zmiana w porównaniu z początkiem badania Zmiana w porównaniu z początkiem badania Ryc. 1. Przebieg poprawy klinicznej mierzony w skali PANSS w trakcie leczenia risperidonem i KN. Ryciny a-d przedstawiają średnie zmiany wyników w skali PANSS w 3,6 i 12-ym miesiącu w grupie RP podzielonej na dwie podgrupy: chorych nadal lecznonych w 12-tym miesiącu RP ( prawdziwi RP, ), chorych którzy zmienili leczenie oraz w grupie KN. Liczebność grupy badanych w 3, 6 i 12 miesiącu leczenia wynosiła odpowiednio: 67, 66, 66 dla prawdziwych RP ; 22, 22, 21 dla risperidonu, którzy zmienili leczenie; 86, 79, 78 dla grupy KN. Całkowitą grupę risperidonu porównywano z KN za pomocą testu powtarzanych pomiarów ANCOVA. Wartości p (F 1172 ) odpowiednio dla skali całkowitego wyniku PANSS, Skali Objawów Negatywnych i Skali Ogólnej Psychopatologii wynosiły odpowiednio: 0,006 (F 1172 = 7,7), 0,01 (F 1172 = 6,7) i 0,01 (F 1172 = 6,7). Zależność z czasem była bliska znamienności statystycznej (F 2172 = 2,7; p = 0,07). Dlatego też analizy testem ANCOVA w 3, 6 i 12 miesiącu przeprowadzono oddzielnie i wartości p wynosiły odpowiednio: 0,50 (F 1172 = 0,38), 0,10 (F 1164 = 2,4) i 0,01 (F 1162 = 6,2). Tabela 2. Porównanie wyników leczenia Risperidonem i KN (po 12 miesiącach) w trzech systemach analizy. ITT ITT z LOCF Nie ITT Skorygowana średnia Skorygowana średnia Skorygowana średnia PANSS RP KN RP KN RP KN (N=87) (N=78) D b p c (N=89) (N=89) D b p c (N=66) (N=78) D b p c Całkowity PANSS Podskala Objawów Pozytywnych Podskala Objawów Negatywnych Podskala Ogólnej Psychopatologii a Do trzech systemów należały: ITT do grupy risperidonu nadal zaliczano pacjentów, którzy zmienili leczenie na KN (n=21); LOCF do grup risperidonu i KN dołączono pacjentów wyłączonych w trakcie 12-miesięcznej obserwacji (odpowiednio 2 i 8 pacjentów); Nie ITT z analizy wyodrębniono pacjentów wyłączonych z badania oraz pacjentów, którzy zmienili leczenie z risperidonu na KN. b D Jest to rożnica pomiędzy zmodyfikowanymi średnimi KN i risperidonu odzwierciedla różnicę w skuteczności leczenia. c wartość p z analizy zmienności w której wyjściowa punktacja PANSS całkowity jest zmienną. Journal of Clinical Psychopharmacol, Vol 20/No. 3, June

8 Wpływ wyłączenia z badania i zmiany leku na skuteczność risperidonu W tabeli 2 przedstawiono trzy metody oceny leczenia badanych grup podczas 12-miesięcznej obserwacji: system ITT w porównaniu ze skojarzeniem ITT i LOCF w porównaniu z Nie ITT (patrz: Metody). Risperidon wykazywał lepszą skuteczność w stosunku do KN we wszystkich systemach analizy oraz we wszystkich podskalach PANSS. W przeprowadzonym badaniu pacjenci wyłączeni z badania nie mieli znaczącego wpływu na porównanie oceny efektywności risperidonu i KN, ponieważ wyniki uzyskane w systemie LOCF i ITT były bardzo zbliżone. Pominięcie z analizy pacjentów, którzy zmienili leczenie w grupie risperidonu (system Nie ITT) wpływało na lepszy wynik skuteczności risperidonu, ponieważ powstała tak grupa poddana analizie zawierała większy odsetek pacjentów z korzystną reakcją na leczenie w stosunku do grup analizowanych w systemach ITT lub ITT w połączeniu z LOCF. Jak można się było spodziewać analiza w systemie ITT była bardziej konserwatywnym podejściem niż ocena w układzie Nie ITT. Wynika to ze sposobu, w jaki osiągano poprawę u pacjentów, którzy zmienili leczenie z risperidonu. Tracąc pewne korzyści wynikające z leczenia risperidonem uzyskiwali w efekcie poprawę na poziomie podobnym do grupy KN (patrz ryc. 1). Ilościowa ocena dobrych reakcji na leczenie Na rycinie 2 przedstawiono odsetki pacjentów z dobrą reakcją na leczenie w trakcie 12-miesięczniej obserwacji. Obserwowano narastającą poprawę w trakcie leczenia risperidonem, ponieważ odsetek pacjentów z dobrą reakcją na leczenie podwoił się pomiędzy 3 a 12 miesiącem obserwacji. Po 12 miesiącach leczenia odsetek pacjentów z dobrą reakcją na leczenie był znamiennie większy w grupie RP przy użyciu kryterium poprawy zarówno o 20% (30% w porównaniu z 15%; c 2 4.9; df = 1; p = 0.03) jak i o 30% (17% w porównaniu z 6%; c 2 = 4.5; df = 1; p = 0.03). Po dołączeniu do analizy danych pacjentów wyłączonych z badania (system LOCF) odsetek pacjentów z dobrą reakcją na leczenie po 12 miesiącach obserwacji pozostawał znamiennie większy w grupie risperidonu dla obydwu przyjętych kryteriów: poprawy o 20% (29% w porównaniu z 16%; c 2 = 4.2; df = 1; p = 0.04) i dla 30% poprawy (17% w porównaniu z 6%; c 2 = 5.3; df = 1; p = 0.02). Związek między dawką a skutecznością W analizie zmienności wyników skali PANSS za pomocą testu ANCOVA w trakcie 12-miesięcznej obserwacji nie wykazano statystycznie znamiennej dodatniej korelacji pomiędzy efektem leczenia poszczególnych grup a stosowaną dawką (F 2,137 = 0.56; p = 0.57), co oznacza, że lepsza skuteczność risperidonu była obserwowana w trzech przedziałach dawek. Rycina 3 w sposób przejrzysty pokazuje dwie równoległe linie, które ilustrują tą stabilność. Wykazano znamienną zależność efektu leczenia od rodzaju przyjmowanego leku (F 1,137 = 12.2; p = ), dowodząc, że poprawa u pacjentów na risperidonie była większa niż u chorych z grupy KN (tabela 2). Zależność efektu od dawki była również znamienna (F 2,137 = 4.07; p = 0.02), co oznacza, że zmniejszenie wyniku PANSS było zależne od dawki w obu grupach badanych i było największe dla przedziału najmniejszych dawek risperidonu i KN. Ocena wieloośrodkowa zależności efektu leczenia od rodzaju leku Wyniki wieloośrodkowego badania zależności efektu od stosowanego leczenia w 12-tym miesiącu i odpowiednie przedziały ufności 95% (w nawiasach) dla skali PANSS, Podskali Objawów Pozytywnych, Podskali Objawów Negatywnych oraz dla Podskali Ogólnej Psychopatologii wynosiły odpowiednio: 6.68 (1.94, 11.43), 1.97 (0.43, 3.51), 1.96 (0.40, 3.52) i 2.84 (0.35, 5.32). Te różnice w skuteczności pomiędzy risperidonem i KN (D w tabeli 2) wykazują wyraźny spadek punktacji PANSS jako rezultat stosowania risperidonu. Warto nadmienić, że wyniki badania wieloośrodkowego są bardzo zbliżone do danych przedstawionych w tabeli 2, które to dane powstały przy zbieraniu wyników poszczególnych ośrodków. Objawy neurologiczne Odsetek pacjentów, u których nastąpiło pogorszenie, poprawa lub nie wystąpiła zmiana nasilenia objawów neurologicznych w Skali Objawów Pozapi- 8 Journal of Clinical Psychopharmacol, Vol 20/No. 3, June 2000

9 poprawa o 20% poprawa o 30% % pacjentów % pacjentów miesiące miesiące Ryc. 2. A. Badanie skuteczności leczenia risperidonem i KN przedstawione jako odsetek pacjentów z korzystną reakcją na leczenie określone w skali PANSS. Odsetek pacjentów z korzystną reakcją na leczenie przedstawiono we wszystkich momentach oceny (3, 6 i 12 miesięcy) dla obu grup (risperidon i KN). Przyjęto dwa kryteria dla określenia korzystnej reakcji na leczenie poprawa o 20% i o 30%. W teście Chi-kwadrat (jeden stopień swobody) nie wykazano znamiennej różnicy pomiędzy dwiema grupami (15% w porównaniu z 16%; c 2 = 0.09, p = 0.8), po 6 miesiącach zauważalna była tendencja (27% w porównaniu z 15%, c 2 = 3.6; p = 0.06). Po 12 miesiącach wykazano znamienną różnicę (30% w porównaniu z 15%; c 2 = 4.9; p = 0.03) dla kryterium 20%. Podobne wyniki uzyskano dla kryterium 30% (odpowiednio: p = 0.4, c 2 = 0.64; p = 0.4, c ; p = 0.03, c 2 = 4,5). ramidowych (ESRS) w trakcie rocznej obserwacji przedstawiono w tabeli 3. W porównaniu do KN w trakcie leczenia risperidonem rzadziej dochodziło do nasilenia akatyzji (c 2 = 7.7; df = 2; p = 0.02). U 7 pacjentów (8%) przyjmujących risperidon doszło do nasilenia akatyzji, a u chorych przyjmujących KN odsetek ten wynosił 22% (17 pacjentów). Wśród pacjentów, u których doszło do nasilenia akatyzji 3 leczonych risperidonem i 12 przyjmujących KN nie miało tych objawów w momencie randomizacji. Podsumowując, należy zauważyć, że w ocenie w podskali objawów parkinsonizmu ESRS, podczas leczenia risperidonem dochodziło częściej do poprawy (c 2 = 5.3; df = 2; p = 0.07). Nie wykazano znamiennej różnicy pomiędzy obydwoma grupami pod względem nasilenia działań niepożądanych w Podskali Objawów Dyskinetycznych (c 2 = 1.3; df = 2; p = 0.52). Warto zauważyć, że liczba działań niepożądanych w grupie risperidonu była mniejsza pomimo że pacjenci ci częściej odstawiali leki przeciwparkinsonowskie (29% w porównaniu z 5%; c 2 = 20.7; df = 3; p = ). Po 36 i 12 miesiącach leczenia odsetek pacjentów kontynuujących leczenie przeciw objawom parkinsonizmu w grupie risperidonu i KN wynosił odpowiednio 71% i 78% (c 2 = 1.16; df = 1; p = 0.30), 46% i 76% (c 2 = 16.1; zmiana z punktu wyjścia w skali PANSS całkowity Dawki risperdon niskie średnie wysokie Ryc. 3. Korelacja pomiędzy dawką i skutecznością leczenia w skali PANSS. Dostosowana średnia zmiana z punktu wyjściowego dla skali PANSS całkowity w każdym poziomie trzech kategorii dawek (niska, średnia, wysoka) dla 66 badanych w prawdziwej podgrupie risperidonu (pacjenci z grupy risperidonu wciąż leczeni risperidonem po 12 miesiącach) i dla 78 badanych dalej uczestniczących w badaniu, którzy byli w grupie KN po 12 miesiacach. Modyfikację średniej przeprowadzono dla wyników skali PANSS w punkcie startowym. Dla risperidonu przedziały dawek wynosiły odpowiednio: D 4mg (N = 22); 4 mg<d<7 mg (N = 25), D³7 mg (N = 19). Dla pacjentów KN przedziały dawek wynosiły odpowiednio (w równoważnikach chlorpromazyny): D 350 mg (N = 27); 350<D<1200 mg (N = 25); D³1200 mg (N = 26). df = 1; p = ) oraz 46% i 76% (c 2 = 15.1; df=1; p = ). Omówienie W badaniu dowiedziono, że risperidon wykazał się większą skutecznością niż KN w leczeniu pacjentów z przewlekłą i ciężką schizofrenią, w których nie występowała optymalna reakcja na dotychczasowe leczenie KN. W trakcie rocznej ob- KN Journal of Clinical Psychopharmacol, Vol 20/No. 3, June

10 Tabela 3. Zmiana w wyniku ESRS po 12 miesiącach leczenia w stosunku do początku terapii dla dwóch grup badanych (Risperidon i KN) oceniana w systemie ITT a Podskala ESRS Liczba (%) pacjentów bez objawów Efekt leczenia na początku badania b Liczba (%) pacjentów po 12 miesiącach dla grupy: wartość p d Grupa badana Pogorszenie Bez zmian Poprawa (c 2, 2 df) Dyskinezy Risperidon 52 (58.4) 16 (18.4) 50 (57.5) 21 (24.1) (1.3) KN 40 (46.5) 16 (20.8) 43 (55.8) 18 (23.4) Parkinsonizm Risperidon 14 (15.7) 13 (14.9) 31 (35.6) 43 (49.4) (5.3) KN 12 (14.0) 20 (26.0) 30 (39.0) 27 (35.1) Akatyzje Risperidon 59 (66.3) 7 (8.1) 62 (71.3) 18 (20.7) (7.7) KN 57 (66.3) 17 (22.1) 44 (57.1) 16 (20.8) a ESRS - Skala Objawów Pozapiramidowych. b Grupa risperidonu: N = 89; Grupa KN: N = 86. c Grupa risperidonu: N = 87; Grupa KN: N = 77. d Wartość p z logarytmiczno-liniowego modelu, w który włączono punktację wyjściową, grupę badaną (risperidon w porównaniu z KN) i katagorię wyników. serwacji całkowity wynik w skali PANSS zmniejszył się w grupie risperidonu średnio o 6,7 punktów więcej niż w grupie KN. Ponadto w grupie risperidonu odsetek chorych z korzystną reakcją na leczenie uległ podwojeniu pomiędzy 3 a 12 miesiącem obserwacji. Pomimo że nie wykazano znamienności pomiędzy efektem działania a stosowaną dawką, zaobserwowano, że w odniesieniu do pacjentów z obu grup badanych największą poprawę objawów psychotycznych uzyskiwano przy stosowaniu najmniejszych dawek w grupie (dla risperidonu dawka 4 mg na dobę). Silne strony i ograniczenia metodyki Ze względu na fakt, że badanie to było pierwszym długoterminowym porównaniem skuteczności risperidonu i KN przy wykorzystaniu analizy w warunkach zbliżonych do naturalnych, wyniki tego badania można jedynie porównywać z wynikami badań krótkoterminowych 1 6. W porównaniu do dotychczas prowadzonych, obecne badanie wydaje się posiadać pewne zalety pod względem metodologii. Po pierwsze, obserwowano wyjątkowo mały odsetek pacjentów, którzy przerwali udział w badaniu, dzięki czemu zredukowano ryzyko błędu zmniejszenia grupy badanej. W dotychczasowych badaniach odsetek pacjentów, którzy przerwali udział w badaniu, wynosił od 40% do 50% 2, 4, 6, 15. Duży odsetek pacjentów, którzy ukończyli badanie wynikał prawdopodobnie z: 1) powolnego i stopniowego wycofywania KN w trakcie wprowadzania risperidonu, co zmniejszało ryzyko nawrotu objawów psychotycznych; 2) powolnego zwiększania dawki risperidonu, dzięki czemu liczba działań niepożądanych mogła być mniejsza niż przy szybkim wysycaniu lekiem; 3) stosowania dowolności w dawkowaniu, o którym decydowali badacze prowadzący pacjentów, dzięki czemu nie było konieczne wyłączanie z badania pacjentów gorzej reagujących na dane leczenie; 4) faktu, że badacze byli najczęściej lekarzami prowadzącymi pacjentów od wielu lat, co ułatwiało współpracę między chorym a badaczem; 5) schematu badania, który nie był specjalnie wymagający dla pacjenta; 6) stosowania sprawdzonych leków i niestosowania placebo. Po drugie, dostosowanie dawkowania i rodzaju leczenia pozwoliło na ocenę terapii w warunkach bardziej zbliżonych do realiów klinicznych. Po trzecie, 12-miesięczna obserwacja pozwoliła na zbadanie zależności skuteczności leczenia od czasu terapii. Na przykład, w odniesieniu do objawów pozytywnych stwierdzono, że risperidon wykazywał zwiększającą się skuteczność w stosunku do KN w trakcie 12-miesięcznej obserwacji. W końcu, chorzy, którzy źle reagowali na risperidon i wymagali zastosowania KN byli nadal obserwowani i poddani analizie jako część grupy risperidonu (schemat ITT), jak sugerowali Chow i Liu 13 oraz inni autorzy 11, 12. Ze względu na to, że punktacje PANSS u pacjentów po zmianie leczenia ulegały pogorszeniu (zob. ryc. 1), można twierdzić, że ocena skuteczności risperidonu w przeprowadzonym badaniu była zachowawcza. Badanie to posiada jednakże dwa ograniczenia. 10 Journal of Clinical Psychopharmacol, Vol 20/No. 3, June 2000

11 Po pierwsze, badacze wiedzieli, jakie leki przyjmują ich pacjenci. Mogło to być przyczyną tendencji do lepszej oceny risperidonu. Jednakże wydaje się, że jest mało prawdopodobne, aby taka nieobiektywna ocena mogła spowodować obserwowane różnice pomiędzy grupami risperidonu i KN, z kilku względów: 1) reakcja na risperidon była różna w przypadku objawów pozytywnych i negatywnych. Trudno wyobrazić sobie, aby przy chęci lepszej oceny jednego preparatu wpływ tej skłonności był różny w odniesieniu do poszczególnych objawów; 2) badacze byli przeszkoleni w stosowaniu skal oceny stanu pacjenta i mogli rozpocząć badanie tylko po spełnieniu ściśle określonych wymagań. Po drugie, w badaniu brali udział pacjenci ciężko chorzy, którzy tylko częściowo reagowali na leczenie dotychczasowymi KN. Pomimo że pacjenci ci stanowią duży odsetek chorych na schizofrenię, to takie kryteria doboru powodują, że przedstawione wyniki nie mogą dotyczyć całej populacji chorych. Na przykład, wyniki badania nie dają odpowiedzi na pytanie, czy można spodziewać się lepszej skuteczności risperidonu u chorych, którzy dobrze reagowali na leczenie innymi KN, niż uwzględnione w tym badaniu. Wyższa długoterminowa skuteczność risperidonu w porównaniu do klasycznych neuroleptyków W rocznej obserwacji wykazano lepszą skuteczność risperidonu w stosunku do KN we wszystkich podskalach PANSS oraz stwierdzono, że odsetek pacjentów z korzystną reakcją na leczenie podwoił się. Dzięki 12-miesięcznej obserwacji stwierdzono, że możliwa jest poprawa różnych objawów psychotycznych po różnym czasie terapii. W rzeczywistości obserwowano szybką poprawę w zakresie objawów negatywnych i w zakresie ogólnej psychopatologii, podczas gdy objawy pozytywne ulegały znacznej poprawie nie wcześniej niż między 6 a 12 miesiącem leczenia. Taka opóźniona poprawa może być odbiciem stopniowej eliminacji z organizmu poprzedniego leku z grupy KN w poprzednich badaniach. Przedstawione wyniki różnią się częściowo od rezultatów badań krótkoterminowych 2,4,6, w których wykazano, że widoczna poprawa objawów pozytywnych następowała już po 8 tygodniach leczenia. Taką rozbieżność można tłumaczyć krótkim okresem eliminacji z organizmu dotychczas przyjmowanych KN, co związane było z pogorszeniem objawów pozytywnych na początku obserwacji i prowadziło do zaskakująco szybkiej poprawy po wprowadzeniu risperidonu. Ta różnica w metodyce może również tłumaczyć większą poprawę w skali PANSS w badaniach krótkoterminowych 2,4. Na przykład, zmniejszenie całkowitego wyniku PANSS w trakcie leczenia risperidonem w niniejszym badaniu wynosiło średnio 10,2 punktu, podczas gdy w badaniu Chouinarda i wsp. 2 25,7 a w badaniu Madera i Meibacha 4 16,1. Innym wytłumaczeniem mniejszej poprawy objawów psychopatologicznych może być fakt, że tylko u niewielkiej części chorych wystąpił ostry nawrót. Dzięki prowadzeniu monoterapii risperidonem w trakcie badania można wnioskować, że połączenie risperidonu i KN nie daje gwarancji lepszego wyniku leczenia. Taki wynik jest zgodny z uznaną opinią, że stosowanie neuroleptyków w skojarzeniu nie jest uzasadnione nawet w ciężkiej i przewlekłej schizofrenii. Zależność pomiędzy skutecznością długoterminową a dawką risperidonu Dowiedziono, że zmniejszenie nasilenia objawów psychopatologicznych w stosunku do punktu wyjściowego było najbardziej widoczne dla przedziału najmniejszych dawek i różnica skuteczności risperidonu w stosunku do KN utrzymywała się na podobnym poziomie dla wszystkich przedziałów dawek. Pomimo że takie wyniki mogą nasuwać wniosek im mniej, tym lepszy efekt, to należy pamiętać o ograniczeniach badania wynikających z dowolnego kształtowania dawki (w odróżnieniu od badań oceniających sztywne dawkowanie). Stąd też wynika trudność w interpretacji zależności pomiędzy dawką risperidonu lub KN a efektem leczenia. Taką zależność można by wykazać przy zwiększaniu dawki u pacjentów, którzy nie reagowali korzystnie na mniejsze dawki leku. Jest jednakże możliwe, że większe dawki mogą dawać gorszą reakcję (krzywa przedstawiająca zależność dawki i reakcji przypomina odwrócone U). Ostateczna ocena tego zagadnienia wymaga dalszych badań. Mimo tych zastrzeżeń, dane uzyskane w badaniu wskazują na potrzebę wnikliwego i indywidualnego podejścia do pacjenta, nawet w przy- Journal of Clinical Psychopharmacol, Vol 20/No. 3, June

12 padku osób z bardzo ciężką przewlekłą schizofrenią, przy rozważaniu zwiększania dawki. Największą poprawę w stosunku do stanu początkowego dla risperidonu obserwowano przy stosowaniu dawki mniejszej niż 4 mg na dobę. Przedstawione wyniki są nieco rozbieżne z rezultatami badań krótkoterminowych, 2,4,5 w których osiągano optymalną reakcję przy większych dawkach (tj. 6 mg na dobę). Powolne zmniejszanie dawki wycofywanego KN i stopniowe zwiększanie risperidonu prawdopodobnie pozwoliło na stosowanie mniejszych dawek risperidonu. Farde i Nyberg 16 przedstawili przekonujące argumenty i wyjaśnili mechanizm, w jakim w badaniach oceniających sztywne dawki leków łatwo dochodzi do ustalenia zbyt dużej dawki preparatów stosowanych w ogólnej praktyce psychiatrycznej. Wnioski Z przeprowadzonego badania wynika, że w miarę możliwości należy odczekać pewien czas (nawet do kilku miesięcy) przed zmianą dawki risperidonu lub przestawieniem pacjenta na leczenie innym preparatem. Wyniki tego badania mogą mieć wpływ na zmianę nawyków w codziennej praktyce psychiatrycznej. Na przykład, przyjęte jest, że u pacjentów z cięższą postacią choroby w terapii kładzie się nacisk na zwalczanie objawów pozytywnych, co może prowadzić do stosowania zbyt dużych dawek oraz leczenia skojarzonego. W niektórych badaniach krótkoterminowych obserwowano szybką poprawę, co w połączeniu z presją do szybkiego wypisania pacjenta ze szpitala, przy braku szybkiej poprawy mogło przyczyniać się do zbyt szybkiej zmiany leczenia z risperidonu na nowy przeciwpsychotyczny lek. Dlatego też w odniesieniu do nowych leków przeciwpsychotycznych stosowanych w schizofrenii wskazane jest prowadzenie badań w warunkach zbliżonych do naturalnych, lepiej odzwierciedlających codzienną praktykę kliniczną. Podczas badań istotne wydaje się skoncentrowanie na następujących zagadnieniach: efekt wycofywania leku i nakładania się efektów dwóch leków na początku badania, odpowiedni czas wprowadzania i szybkość zwiększania dawki, stosowanie małych dawek oraz optymalny czas leczenia przed oceną efektów terapii i ewentualną decyzją o modyfikacji leczenia. Podziękowania: Badanie było wspierane przez firmę Janssen-Ortho. Dziękujemy firmie MedData za porady w kwestii metodyki badania. Grupa badawcza Quebec Schizophrenia Study Group składała się z następujących lekarzy: Dominique Bourget, Andrée Cardinal, Eric Coulong, Suzanne Dionne, Pierre Dorion, Bernard Guay, Bruno Laplante, Denise Leclerc, Michel Leclerc, Javad Moamaï, Richard Millet, Paul G. Ouellet, Isabelle Simoneau, Pierre Tessier, Armand Thibeault, Maryse Turcotte, Carol Villeneuve. Szczególne podziękowania składamy dla Sylvie LeFrançois, pielęgniarki koordynatora badania. Piśmiennictwo 1. Claus A, Bollen J, De Cuyper H, Eneman M, Malfroid M, Peuskens J, Heylen S. Risperidone versus haloperidol in the treatment of chronic schizophrenic inpatients: a multicentre double-blind comparative study. Acta Psychiatr Scand 1992;85: Chouinard G, Jones B, Remington G, Bloom D, Addington D, MacEwan GW, Labelle A, Beauclair L, Arnott W. Canadian multicenter palcebo-controlled study of fixed doses of risperidone and haloperidol in the treatment of chronic schizophrenic patients. J Clin Psychipharmacol 1993;13: Hoyberg OJ, Fensbo C, Remvig J, Lingjaerde O, Sloth-Nielsen M, Salvesen I. Risperidone versus perphenazine in the treatment of chronic schizophrenic patients with acute exacerbations. Acta Psychiatr Scand 1993;88: Marder S, Meibach R. Risperidone in the treatment of schizophrenia. Am J Psychiatry 1994;151: Peuskens J. Risperidone in the treatment of patients with chronic schizophrenia: a multi-national, multi-centre, double-blind, parallelgroup study versus haloperidol. Br J Psychiatry 1995;166: Marder S, Davis J, Chouinard G. The effects of risperidone on the five dimensions of schizophrenia derived by factor analysis: combined results of the North American trials. J Clin Psychiatry 1997;58: Revicki DA. Methods of pharmacoeconomic evaluation of psychopharmacologic therapies for patients with schizophrenia. J Psychiatry Neurosci 1997;22: Schwartz D, Lellouch J. Explanatory and pragmatic attitudes in therapeutical trials. J Chronic Dis 1967;20: Kay SR, Fiszbein A, Opler LA. The Positive And Negative Syndrome Scale (PANSS) for schizophrenia. Schizophr Bull 1987;13: Chouinard G, Ross-Chouinard A, Anable L, Jones BD. Extrapyramidal Symptom Rating Scale. Can J Neurol Sci 1980;7: Pocock SJ. Clinical trials: a practical approach. New York: John Wiley & Sons, Heyting A, Tolboom JTBM, Essers JGA. Statistical handling of drop outs in longitudinal clinical trails. Stat Med 1992;11: Chow SC, Liu JP. Design and analysis of clinical trials: concepts and methodologies: New York: John Wiley & Sons, Inc, Everitt BS. The analysis of repeated measures: a practical review with examples. Statistician 1995;44: Davies A, Adena MA, Keks NA, Catts SV, Lambert T, Scheitzer I. Risperidone versus haloperidol: I. A meta-analysis of efficacy and safety. Clin Ther 1998;20: Farde L, Nyberg S. Dosing determination for novel antipsychotic: a PET-based approach. Int J Psychiatry Clin Pract 1998;2[Suppl 1]: Journal of Clinical Psychopharmacol, Vol 20/No. 3, June 2000