Potencjał onkogenny wirusa HBV - rak wątrobowokomórkowy

Transkrypt

1 Potencjał onkogenny wirusa HBV - rak wątrobowokomórkowy Badania epidemologiczne wykazały silną zależność pomiędzy przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby wywoływanym przez wirusa HBV a występowaniem raka wątrobowokomórkowego (Rysunek 1)(1,9,12,14,15). Badania epidemologiczne wykazały silną zależność pomiędzy przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby wywoływanym przez wirusa HBV a występowaniem raka wątrobowokomórkowego (Rysunek 1)(1,9,12,14,15). Biorąc pod uwagę, że około 2 miliardów ludzi na świecie jest zakażonych wirusem HBV a 360 milionów cierpi z powodu przewlekłego zakażenia HBV (10), powikłanie jakim jest rak wątrobowokomórkowy staje się istotnym problemem klinicznym i społecznym. Należy dodać, że rak wątrobowokomórkowy, ze względu na długo utajony przebieg oraz słabą odpowiedź na leczenie cechuje się wysoką śmiertelnością. Pięcioletnie przeżycie zarówno u pacjentów leczonych jak i nieleczonych wynosi ok. 5% (2,6). Rysunek 1 Etiologia raka wątrobowokomórkowego (HCC). Udział procentowy na świecie HCC związanego z zakażeniem HBV, HCV lub innymi przyczynami. Przedrukowano z Parkin i wsp. (13) Zakażenie HBV i jego naturalny przebieg: Duża częstość zakażenia HBV w krajach rozwijających się, przede wszystkim w południowo-wschodniej Azji, jest wynikiem okołoporodowej drogi przenoszenia wirusa (5) Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 1/5

2 Natomiast w Europie, Ameryce Północnej i Australii, gdzie częstość zakażenia jest znacząco niższa, głównymi drogami transmisji są kontakty seksualne oraz używanie wspólnych igieł przez narkomanów (10). Wiek jest istotnym czynnikiem wpływającym na przebieg zakażenia. Wirusowe zapalenie wątroby typu B nabyte okołoporodowo lub we wczesnym dzieciństwie przebiega na ogół bezobjawowo i przechodzi w postać przewlekłą w 30-90% przypadków. Natomiast zakażenie WZW typu B w wieku dorosłym przybiera postać ostrą, z hiperbilirubinemią i zwiększeniem aktywności transaminazy alaninowej, a w około 5% przypadków przechodzi w postać przewlekłą (10). W ostrej postaci WZW typu B zazwyczaj dochodzi do pełnego wyleczenia a ryzyko rozwoju raka wątrobowokomórkowego pozostaje minimalne. Natomiast postać przewlekła może przebiegać latami, doprowadzając do rozwoju marskości wątroby i raka wątrobowokomórkowego (2,10). (Rysunek 2) Według National Institutes of Health ryzyko rozwoju raka wątroby u pacjentów z przewlekłym zapaleniem watroby typu B (WZW B) wynosi 0,5% na rok a u pacjentów z pozapalną marskością wątroby 2,4% na rok (6). Rysunek 2 Potencjalny przebieg zakażenia HBV z uwzględnieniem czasu zakażenia (Oś X) oraz chorobowości i śmiertelności (Oś Y). AH= Ostre WZW typu B, inactive hepatitis,hepatitis= okres przewlekłego zakażenia, cirrhosis = marskość wątroby, HCC= rak wątrobowokomórkowy. Przedrukowano z Block TM i wsp. (2) Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 2/5

3 Potencjalny mechanizm działania onkogennego: Naukowcy od lat zadają sobie pytania: który z produktów genowych (jeśli którykolwiek) jest niezbędny do powstania raka wątrobowokomórkowego (HCC) i w którym momencie rozwoju nowotwór staje się niezależny od wirusa? Niestety pytania te wciąż pozostają bez odpowiedzi. Istnieje natomiast kilka koncepcji potencjalnego działania onkogennego wirusa HBV (2). Pierwsza z nich zakłada istnienie 154 aminokwasowego, wirusowego produktu genu X, który doprowadza do inaktywacji antyonkogenu p53 w infekowanych komórkach (7) oraz aktywacji genów promotorowych wirusa HBV (promotory S,C,X) (2,7). Istnieją również doniesienia, że wspomniany czynnik X wpływa na mobilizację wewnątrzkomórkowego wapnia doprowadzając do aktywacji niektórych kinaz zależnych od wapnia (m.in. NF-KB) - genów regulatorowych komórki (3). Inna koncepcja zakłada, że przewlekłe zakażenie wirusem HBV doprowadza do nadprodukcji i akumulacji glikoprotein wirusowych, które następnie wywołują stres oksydacyjny w komórkach. Pod wpływem stresu dochodzi do nadmiernej wymiany hepatocytów (czas półtrwania hepatocytów u pacjentów zakażonych HBV jest znacznie krótszy), która po dłuższym czasie może doprowadzić do rozwoju raka wątrobowokomórkowego (2). Czynniki ryzyka: Duża i wciąż powiększająca się liczba pacjentów należących do grupy wysokiego ryzyka rozwoju raka wątrobowokomórkowego (przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B, marskość wątroby) zmusza do określenia dodatkowych czynników, pozwalających na bardziej precyzyjne oszacowanie ryzyka wystąpienia tego nowotworu (4,6,11,15). Wydaje się, że stan replikacji wirusa może odgrywać ważną rolę prognostyczną dla rozwoju HCC. Wykazano, że poziom HBV DNA koreluje dodatnio z ryzykiem rozwoju HCC (12). Ponadto istnieją doniesienia o zwięszeniu ryzyka karcinogenezy u pacjentów, u których stwierdza się obecność HBsAg i HBeAg w surowicy w porównaniu z pacjentami posiadającymi jedynie HBsAg (17). W wielu badaniach wykazano, że starszy wiek pacjentów, płeć męska oraz genotyp C wirusa HBV wiążą się z większym ryzykiem rozwoju HCC (4,9,11,14). Wykrywanie HCC: Wczesne wykrycie raka wątrobowokomórkowego jest istotnym czynnikiem poprawiającym rokowanie pacjentów (8). Dlatego wysiłki naukowców skupiły się wokół stworzenia programów wczesnego wykrywania u pacjentów z dużym ryzykiem rozwoju tego nowotworu. U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby lub marskością wątroby indukowaną zakażeniem wirusem HBV należy wykonywać kontrolne badanie ultrasonograficzne jamy brzusznej co 3 miesiące, oznaczać poziom alfafetoproteiny oraz białka indukowanego niedoborem witaminy K w surowicy co 1 miesiąc (8). Mimo, że zastosowanie powyższych metod doprowadziło do istotnego wzrostu wykrywalności raka wątrobowokomórkowego, częste, kontrolne badania USG jamy brzusznej spowodowały zwiększenie wykrywalności małych zmian guzkowych w wątrobie, których etiologia jest trudna do oceny. Ze względu na zmiany hemodynamiczne występujące w obrębie tych guzków postępujące z procesem karcinogenezy sugeruje się, że użycie inwazyjnych technik obrazowania zmian hemodynamicznych (m.in.usg z iniekcją dotętniczą mikropęcherzyków CO2) lub technik obrazowania harmonicznego wzmacnianych kontrastem, może wiązać się z dalszą poprawą wykrywalności raka wątrobowokomórkowego (8). Zapobieganie rozwojowi HCC: Wydaje się, że eliminacja przewlekłego zakażenia wirusem HBV i zapobieganie marskości pozapalnej pozwoli na zmniejszenie ryzyka rozwoju raka wątrobowokomórkowego (10,16). Zdania dotyczące skuteczności interferonu alfa w zapobieganiu HCC u pacjentów z przewlekłym Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 3/5

4 WZW typu B są podzielone. Nadal jednak interferon alfa uważa się za referencyjna terapię u pacjentów z przewlekłym WZW B i obecnością antygenu HBsAg w surowicy. Zmniejszenie ryzyka rozwoju HCC uzyskuje się u pacjentów, u których dochodzi do eliminacji antygenu HBsAg z surowicy, czyli u mniej niż 10% pacjentów (10,16). Alteranatywę dla leczenia interferonem alfa stanowi lamiwudyna i adefovir dipivoxil (10). U pacjentów z marskością wątroby spowodowaną zakażeniem wirusem HBV interferon alfa zmniejsza ryzyko rozwoju raka wątrobowokomórkowego. Istnieją wątpliwości czy wykazuje on działanie prewencyjne w populacji europejskiej (4). Podsumowanie: Istnieje silna zależność pomiędzy zakażeniem wirusem HBV a rozwojem raka wątrobowokomórkowego. Największe ryzyko powstania tego nowotworu istnieje u pacjentów z przewlekłą postacią WZW typu B lub marskością pozapalną. Mechanizmy działania onkogennego wirusa HBV nie są jeszcze w pełni poznane. Wydaje się natomiast niezbędne prowadzenie odpowiednich programów wczesnego wykrywania i zapobiegania u pacjentów najbardziej narażonych na rozwój raka wątrobowokomórkowego. Piśmiennictwo: 1. Beasley RP, Lin CC, Hwang LY, et al. Hepatocellular carcinoma and hepatitis B virus. A prospective study of men in Taiwan. Lancet 1981; Block TM, Mehta AS, Fimmel CJ, Jordan R. Molecular viral oncology of hepatocellular carcinoma. Oncogene Aug 11;22(33): Bouchard MJ, Wang LH and Schneider RJ. (2001). Calcium signaling by HBx protein in hepatitis B virus DNA replication. Science, 294, Camma C, Giunta M, Andreone P, Craxi A. Interferon and prevention of hepatocellular carcinoma in viral cirrhosis: an evidence-based approach. J Hepatol. 2001;34: Chan HL, Hui AY, Wong ML, Tse AM, Hung LC, Wong VW, Sung JJ. Genotype C hepatitis B virus infection is associated with an increased risk of hepatocellular carcinoma. Gut Oct;53(10): Chwla Y Hepatitis B virus: inactive carriers. Virol J Sep 28;2:82 7. El-Serag HB, Mason AC. Rising incidence of hepatocellular carcinoma in the United States. N Engl J Med Mar 11;340(10): Feitelson MA. (1999). Hepatitis B virus in hepatocarcinogenesis. J. Cell Physiol., 181, Kudo M. Early detection and characterization of hepatocellular carcinoma: value of imaging multistep human hepatocarcinogenesis. Intervirology. 2006;49(1-2): Lopez JB Recent developments in the first detection of hepatocellular carcinoma. Clin Biochem Rev Aug;26(3): Michielsen PP, Francque SM, van Dongen JL. Viral hepatitis and hepatocellular carcinoma. World J Surg Oncol May 20;3: Murata K, Sugimoto K, Shiraki K, Nakano T. Relative predictive factors for hepatocellular carcinoma after HBeAg seroconversion in HBV infection. World J Gastroenterol Nov 21;11(43): Ohkubo K, Kato Y, Ichikawa T, Kajiya Y, Takeda Y, Higashi S, Hamasaki K, Nakao K, Nakata K, Eguchi K. Viral load is a significant prognostic factor for hepatitis B virus-associated hepatocellular carcinoma. Cancer. 2002;94: Parkin DM, Bray F, Ferlay J and Pisani P. (2001). Estimatingthe world cancer burden: Globocan Int. J. Cancer; 94, Pujol FH, Devesa M. Genotypic variability of hepatitis viruses associated with chronic infection Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 4/5

5 and the development of hepatocellular carcinoma. (2005 ) J Clin Gastroenterol. Aug;39(7): Shim J, Kim BH, Kim NH, Dong SH, Kim HJ, Chang YW, Lee JI, Chang R. (2005 ) Clinical features of HBsAg-negative but anti-hbc-positive hepatocellular carcinoma in a hepatitis B virus endemic area. J Gastroenterol Hepatol. May;20(5): Wong DKH, Cheung AM, O'Rourke K, Naylor CD, Detsky AS, Heathcote J. Effect of alpha-interferon treatment in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B: a meta-analysis. Ann Intern Med 1993;119: Yang HI, Lu SN, Liaw YF, You SL, Sun CA, Wang LY, Hsiao CK, Chen PJ, Chen DS, Chen CJ, Taiwan Community-Based Cancer Screening Project Group. Hepatitis B e antigen and the risk of hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2002;347: Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 5/5