Neurobiologia wybrane zagadnienia neuroscience

Transkrypt

1 Neurobiologia wybrane zagadnienia neuroscience Dariusz Adamek Zakład Neuropatologii CM UJ Materiały do wykładów z neurobiologii dla studentów Wydziału Lekarskiego i Stomatologii CM UJ Materiały stanowią własność autora (w rozumieniu praw autorskich) i mogą być wykorzystywane jedynie jako pomoc i podstawa do przygotowania się do zaliczenia przez studentów zajęć fakultatywnych z zakresu neurobiologii, którym zostały udostępnione nieodpłatnie.

2 Podstawy embriogenezy układu nerwowego Skąd się biorą dojrzałe komórki układu nerwowego oraz ich funkcjonalne związki? Komórki rodzą się i dojrzewają poddane zarówno cechom własnym (ekspresja genów w określonej sekwencji czasowej) jak i wpływom sygnałów zewnętrznych Ostateczne dojrzewanie i umocowanie w społeczności układu nerwowego jest również związane z migracją, dzięki której komórki wygenerowane w różnym czasie i z różnymi właściwościami wchodzą we wzajemne kontakty tworząc układy zdolne do kooperacji. Kooperacja kształtuje się poprzez wymianę informacji głównie w postaci aktywności elektrycznej (potencjały czynnościowe) i neurochemicznej (transmisja synaptyczna) Podstawy różnicowania i rozwoju układu nerwowego Eksperymenty Mangold a i Spemann a z lat 30-tych wskazały na istnienie tkanki organizującej powodującej indukcję płytki i w konsekwencji układu nerwowego z ektodermy. Liczne badania ujawniły, że ektoderma jest uprzednio zaprogramowana do rozwoju w neuroektodermę i nie potrzebuje indukcji a jedynie niewielkiego bodźca. W końcu XX wieku ujawniono molekularnych graczy biorących udział w różnicowaniu się układu nerwowego. Obraz tych zależności był zaskakujący. Komórki ektodermy w warunkach normalnych pod działaniem protein zwanych Bone Morphogenetic Proteins (BMPs) stają się naskórkiem, natomiast BLOKOWANIE BMPs prowadzi do naturalnie zaprogramowanej ( preprogrammed ) drogi w kierunku neuroektodermalnym. Zatem nerwowy organizator działa poprzez uwalnianie czynników blokujących białka BMP takich jak noggin, chordin, follistatin, cerberus, nr3. Muszą jednak istnieć jeszcze inne czynniki blokujące BMP i indukujące układ nerwowy, gdyż zarodki pozbawione np. noggin (tzw. knock- out owe) rozwijają układ nerwowy(choć znacznie zredukowany). W morfogenezie układu nerwowego grają rolę również kadheryny (ok. 80 typów molekuł adhezyjnych łączących komórki posiadające te same typy molekuł a wewnątrzkomórkowo złączone ze szkieletem aktynowym) Mutacje czynników regulujących polimeryzacje aktyny prowadzą do zaburzeń rozwoju CSN. Podstawy różnicowania AP (przednio - tylnego)geny układu współrzędnych ( Cartesian coordinate ) genes decydują o prawidłowym schemacie różnicowania wzdłuż osi AP (przód-tył) Podstawy różnicowania DV (brzuszno-grzbietowego)decydują sygnały ze struny grzbietowej (gradient molekuł Sonic hedgehog -SHH) oraz BMP4 i BMP7 od strony grzbietowej z ektodermy. W zależności od stężenia SHH są włączane lub wyłączane geny szeregu tzw. homeodomain protein (czynniki transkrypcyjne) Tzw białka klasy I (homeodomain protein np. Pax-6) są zablokowane dla określonych stężeń SHH Białka klasy II (np. Nkx-2.2) są aktywowane dla określonych stężeń SHH. Różnicowanie się komórek Różnicowanie się wzdłuż różnych osi opiera się o GRADIENTY różnych molekuł sygnalizacyjnych i detekcję tych gradientów przez komórki. Kontrolerów różnicowania neuronów (=determinanty) można podzielić na wewnętrznych i zewnętrznych Zewnętrzni kontrolerzy to czynniki hormonalne i czynniki wzrostu oraz czynniki parakrynne (z sąsiedztwa ). Działają poprzez receptory i system wtórnych przekaźników Wewnętrzni kontrolerzy zwłaszcza u bezkręgowców dominuje determinacja wewnętrzna (determinative development), w przeciwieństwie do nich u kręgowców dominuje regulowany sposób różnicowania. Determinanty wewnętrzne są molekułami wytwarzanymi w komórce i przekazywanymi w określony niezmienny sposób do komórek potomnych Los komórek nerwowych zależy również od tkanek docelowego unerwienia, które wytwarzają czynniki troficzne dla neuronów i ich aksonów. Np. zmiana typu transmitera w neuronach układu sympatycznego unerwiających gruczoły potowe z noradrenaliny na acetylocholinę pod wpływem dojrzewania gruczołów potowych (szczur) Gdy tylko powstaną szczątkowe struktury OUN zaczyna się proces generacji różnych populacji komórek, który (poza szczególnymi wyjątkami) kończy się przed urodzeniem. Potem komórki prekursorowe zanikają.

3 Strefa okołokomorowa jest głównym obszarem generacji komórek prekursorowych (oblicza się, że nawet komórek powstaje w tej strefie w każdej minucie w okresie największej fali generacji) W układach warstwowych mózgu, (kora mózgu, móżdżku, wzgórki górne) każda warstwa jest generowana w określonym czasie Komórki strefy okołokomorowej znakowane radioaktywną tyminą w różnych okresach życia zarodka zasiedlają różne warstwy kory najwcześniej jest to tymczasowa tzw. strefa subplate (z której niektóre przeżywają w obrębie istoty białej) oraz komórki Cajala-Retziusa (warstwa I kory) Następne neurony pojawiaja się w warstwie VI (najgłębszej warstwie kory) a potem (z grubsza biorąc) w coraz płytszych wartwach kory. Różnicowanie się komórek kory mózgowej Asymetryczne podziały komórek okołokomorowej strefy germinalnej powodują tworzenie się neuronów z przeznaczeniem do zasiedlenia kory (poprzez migrację wzdłuż komórek gleju promienistego) Z biegiem czasu progenitory tracą multipotencjalność w zasiedlaniu kory o czym świadczą eksperymenty z przeszczepianiem Glej Różnicowanie kk glejowych następuje później niż powstawanie pierwszych neuroblastów. PDGF i NT-3 wydzielane przez astrocyty stymulują proliferację prekursorów oligodendrocytów Migracja neuronów obwodowego systemu nerwowego do mózgu Komórki LHRH (luteinizing hormone releasing hormone) podwzgórza pochodzą z układu węchowego. Są to zatem komórki (neurony) mózgu pochodzące spoza niego! Zaburzenie tej migracji prowadzi do tzw. zespołu Kallman a (anosmia=brak węchu, hypogonadyzm, niepłodność) Neurogeneza i migracja Komórek grzebieni nerwowych Migruja w odległe miejsca tworząc obwodowy układ nerwowy (w tym zwoje układu sympatycznego i parasympatyczngo, paraganglia, zwoje czuciowe w tym także częściowo nerwów czaszkowych, melanocyty, komórki chromafinowe nadnerczy a także chrzęstne elementy kości czaszki!). W migracji ważną rolę odgrywa interakcja ze składnikami macierzy pozakomórkowej (ECM) takimi jak fibronektyna, laminina, kolagen W połączeniu z nimi pośredniczy receptor integrynowy na migrujących kk. grzebieni nerwowych (dowód: podanie przeciwciał przeciw temu receptorowi hamuje migrację) Metody śledzenia migrujących komórek 1. wszczepianie komórek znakowanych 3 H-tymidyną do nieoznakowanego gospodarza (1963) 2. tworzenie chimer poprzez wszczepianie fragmentu cewy i grzebieni z innego gatunku (gł ptaka np.. przepiórki do zarodka kurczęcia które różnią się obrazem chromatyny jądrowej) LeDouarin J.w. ale komórki przepiórek są znakowane specyficznymi przeciwciałami (dla przepiórek a nie dla kurcząt) 4. Wstrzykiwanie fluorescencyjnego barwnika - lipophilic vital dye (DiI czerwony, DiO - zielony) Jednak po podziałach komórki barwnika rozcieńczają się 5. Znakowanie komórek przez zainfekowanie retrowirusem z reporterowym genem bakteryjnego pochodzenia np.. β-galaktozydazy (wykrywanie histochemiczne) lub green fluorescent protein (fluorescencja). Dzieki znakowaniu genem nie ma efektu rozcieńczania markera po kolejnych podziałach. Choroba Hirschprunga jest przykładem defektu migracji kk. grzebieni n. z odcinka błędnego. Zespół Parry-Romberga u podstaw schorzenia leży prawdopodobnie nieprawidłowe różnicowanie się lub uszkodzenie kom. grzebieni nerwowych i ich pochodnych w obrębie twarzoczaszki. Jak rosną aksony i jak znajdują drogę do celu? Czyli Aksonogeneza i synaptogeneza oraz tworzenie obwodów neuronalnych stotne etapy zagadnienia tego procesu 1) przecieranie ścieżki przez wzrastający akson 2) odłożone w czasie śródmiąższowe rozgałezianie się aksonu (delayed interstitial axon branching) Analogia z budownictwem: Uzbrajanie terenu pod budowę jest niezależne od tego co tam ma być zbudowane. Podobnie aksony docierają w strefy działek budowlanych gdy jeszcze niewiele tam się dzieje

4 Ramon y Cajal po raz pierwszy użył nazwy stożek wzrostu aksonu i przypuszczał, że wykonuje on ruchy ameboidalne. Stożek wzrostu tworzy liczne cienkie mikrokolce (filipodia) promieniujące w różne strony. Właściwe połączenie aksonu z jego docelową komórką (strukturą) realizowane jest w sposób w którym można wyróżnić 2 fazy. (Goodman i Shatz 1993) Wzrost aksonu ( kierunek ) jest częściowo zaprogramowany. Udowodnioniono to w doświadczeniu z 1980r. W zarodku kurczęcia segmenty T7-LS3 zostały odwrócone w fazie S15-16 (przed wypuszczaniem aksonów) a mimo to aksony motoneuronów kierują się do tych samych mięśni. Są więc jakby zaprogramowane do swych celów. W latach 60-tych XX w Roger Sperry wysunął hipotezę powinowactwa chemicznego - chemoaffinity w oparciu o eksperymenty na nerwie i układzie wzrokowym żab i ryb. Sperry zaobserwował, że nawet po odcięciu i przekręceniu oka u żaby aksony komórek zwojowych siatkówki docierały do prawdiłowego miejsca w tectum. Żaba zachowywałą się jakby widziała świat odwrócony i nie uzyskiwano żadnych efektów treningu WNIOSEK: regenerujące aksony tworzyły identyczny wzorzec połączeń w tectum. Aksony łączące odległe cele w organizmie wykształcają się jak najwcześniej, póki zarodek jest nieduży. Niekiedy docierają do miejsc przeznaczenia wcześniej niż narząd (struktura) z którą mają się połączyć osiągnęła właściwy stopień dojrzałości (i niemożliwe jest powstanie funkcjonalnych połączeń). Aksony wykazują niekiedy objawy powstrzymywania się i oczekiwania na dojrzewanie ich celu. Np. takie zjawisko obserwuje się w tworzeniu drogi węchowej. Aksony oczekują na opuszkę węchową kilka dni aby odpowiednio się wykształciła i wtedy następuje inwazja aksonów z nabłonka węchowego do opuszki węchowej. Wykazano, że w przypadku nieprawidłowego receptora dla semaforyn (neuropilin-1) aksony węchowe nie czekają na uformowanie opuszki węchowej i przerastają w kierunku CSN nie tworząc odpowiednich połączeń z opuszką (Renzi i wsp 2000). Badania wzrostu aksonów neuronów projekcyjnych V-warstwy kory wskazują na powstawanie odgałęzień do jąder mostu już po przejściu stożka wzrostu aksonu (istnienie chemoatraktantów) Liczne przykłady wskazują na śródmiąższowe rozgałęzianie się aksonów jako na zasadniczy pierwotny mechanizm selekcji celu unerwiania Proces eliminacji niefunkcjonalnych kolaterali aksonalnych (ale niekoniecznie neuronów) np. w corpus callosum Przycinane kolaterale lub części aksonu nie są usuwanymi błędami ale raczej planowym zaprogramowanym procesem! Istnieją gradienty molekuł kierujących oraz odpowiednie wzorce receptorów aksonalnych Wzrost aksonu kierowany jest również przez wskazówki zewnętrzne, które można podzielić na działające na duże dystanse (Long-range cues) i na krótkie (short-range cues). W każdej klasie tych czynników są zarówno przyciągające jak i odpychające. Jednak te podziały w praktyce są wybitnie zamazane. Wszystkie te czynniki (czyli zarówno popychanie jak i przyciąganie ) działać mogą jednocześnie w każdym z odcinków-etapów wzrostu aksonu. Badania lat 90-tych umożliwiły identyfikację 4 rodzin molekuł sygnalizacyjnych biorących udział w nakierowywaniu aksonów: Są to : SEMAFORYNY, NETRYNY, SLITS, EFRYNY SEMAFORYNY: W większości odpychają aksony ale jednoznaczna aktywność wielu z nich nie jest jeszcze ustalona!!!. (mogą zapewne również przyciągać dendryty 7 klas u kręgowców (ogółem ok.20 białek) Z wyjątkiem klasy 3 receptorami semaforyn są spokrewnione z nimi białka nazwane aleksynami Klasa 3 obejmuje semaforyny wydzielane, pozostałe są białkami transbłonowymi (działąją krótkodystansowo). Receptorami dla klasy 3 są neuropiliny (które wiążą się również z pleksynami) Semaforyna 3A została odkryta w 1993 r jako substancja odpychająca w hodowli aksonów czuciowych. Wpływa nie tylko na wzrost aksonu ale również dendrytów. Polleux i wsp. w 1998r stwierdzili istotną rolę semaforyny 3A w pierwotnym różnicowaniu się komórki piramidalnej kory (tj w tworzeniu aksonu, który zmierza wgłąb i dendrytu, który kieruje się ku pia mater). Ich eksperymenty wykazały, że strefa brzeżna (marginal zone) tuż pod oponą wydziela semaforynę 3A, co powoduje uciekanie aksonów w przeciwnym kierunku a jednocześnie działa jako atraktant dla dendrytów ( apikalnych

5 NETRYNY: sekrecyjne białka (u kręgowców zidentyfikowano ok. 6 białek). Pierwsze odkryto w rdzeniu kręgowym; maja działanie przyciągające aksony, ale netryna-1 działa jednocześnie od tyłu odpychająco Receptorami dla netryn są białka z rodziny deleted in colorectal cancer = DCC. Netryny działają na duże odległości ale również i na małe. SLITS: są to duże sekrecyjne (wydzielane) proteiny; u ssaków poznano 3 typy mające działanie odpychające aksony w przodomózgowiu; efekt odpychający slits jest mediowany przez receptory, którymi są białka z rodziny Robo (które wraz z DCC i UNC5 należą do nadrodziny immunoglobulin). Slits sa także regulatorami (pozytywnymi) rozgałęziania aksonów i dendrytów) EFRYNY: są rodzina molekuł powierzchniowych komórek, dzielą się na dwie grupy: A i B, również ich receptory dzielą się na klasy A i B. Ich role stwierdzono m.in. W tworzeniu precyzyjnych topograficznych projekcji łączących komórki zwojowe siatkówki z ciałem kolankowatym bocznym u kręgowców. Modelowy układ eksperymentalny Bonhoffer a: Aksony skroniowych części siatkówki są odpychane przez ephriny (A2, A5) i podążają drogą wzdłuż pasków z tectum pozbawionych ephryn Molekuły kierujące wpływają na stożki wzrostu aksonów. (SEMAFORYNY, NETRYNY, SLITS,EFRYNY) aktywując swoje receptory pośrednio lub bezpośrednio wpływają na aktywność GTP-az z rodziny Rho (np.. Rac lub RhoA), które odgrywają kluczową rolę jako regulatory polimeryzacji aktyny. Aktyna de i repolimeryzuje się przesuwając czoło aksonu poprzez wysuwanie filipodiów. Wypuszczanie licznych filipodiów w różnych kierunkach jest naturalną (wewnętrzną) cechą prawidłowego stożka. Gdy jeden z filipodiów uzyskuje stabilny kontakt i związek z określona strukturą następuje retrakcja tych filipodiów, które nie uzyskały kontaktu Najprawdopodobniej również następujące molekuły uczestniczą w nakierowywaniu: CAMs (cell adhesion molecule) składniki pozakomórkowej macierzy, cadheryny, fosfatazy transbłonowe. Wyznaczanie drogi dla aksonu to wspólna gra czynnika zewnętrznego i stopnia nasilenia ekspresji receptora dla tego czynnika (czynników) [Czynnik(f)] x [receptor(dla-f)] = efekt Np.. Efryny i ich receptory w połączeniach siatkówka-tectum, oraz białka SLIT i ich receptory Robo w neuronach komisuralnych rdzenia Zależność troficzna neuronu i komórki docelowej Odcięcie zawiązków nogi w zarodku kurzym powoduje brak wykształcenia motoneuronów dla nieistniejącej nogi W życiu zarodkowym kręgowców powstaje nawet 3 razy więcej neuronów postmitotycznych niż przeżywa ostatecznie te które nie tworzą prawidłowych połączeń są eliminowane ( się eliminują ) Kompetytywne mechanizmy redukcji polineuronalności przegrywający akson odpada Eksperymenty na zwierzętach z usuwaniem lub dodawanie zawiązków nogi pokazują, że liczba neuronów nie jest zaprogramowana (np.. Genetycznie) ale, że może być (i jest) modyfikowana przez interakcję z innymi ( docelowymi?) komórkami Nadmiarowe (w przypadku usunięcia zawiązka kończyny) neurony giną ponieważ nie otrzymały troficznego wsparcia ze strony komórek docelowych (w tym przypadku mięśniowych). Można stąd wysnuć wniosek, że neurony muszą walczyć o coś (czynnik troficzny), co zapewne nie występuje w nadmiarze i stąd można mówić o kompetytywnych interakcjach w tworzeniu połączeń neuronów. Prawdopodobnie te kompetytywne interakcje mogą tłumaczyć mechanizm redukcji nadmiarowego unerwienia np. włókien mięśniowych (komórka mięśniowa pierwotnie unerwiana jest przez wiele neuronów), które u ssaków jest

6 redukowane tuz po urodzeniu. W efekcie dana komórka mięśniowa jest unerwiona ostatecznie tylko przez jeden neuron (jakkolwiek jeden neuron może unerwiać wiele komórek mięśniowych) Jest to nie tyle eliminacja synaps ile raczej redukcja połączeń aksonalnych od różnych neuronów: Blokowanie przewodnictwa nerwowego przeciwdziała tej redukcji polineuronalności unerwienia Nie znamy jednak mechanizmów w jaki sposób funkcjonalne ( elektryczne ) połączenie neuronu stymuluje wytwarzanie czynnika troficznego Neurony są zależne od utworzenia prawidłowego kontaktu synaptycznego z komórką (komórkami) docelowymi. Czynniki troficzne (neurotroficzne) wytwarzane przez komórki docelowe są konieczne dla utworzenia i utrzymania kontaktu oraz dla przeżycia neuronu!czynniki neurotroficzne decydują też o stopniu rozwoju drzewa dendrytycznego oraz o konwergencji i dywergencji połączeń. Neurotrofiny: czynniki wytwarzane przez neurony i nieneuronalne komórki docelowe odpowiedzialne są za 3 typy odpowiedzi: przeżycie/śmierć komórki, stabilizacja/eliminacja synaps, wzrost/retrakcja wypustek komórek nerwowych Rodzina neurotrofin: NGF (nerve growth factor): odkryty w latach 50-tych, obfity w śliniankach myszy BDNF (brain derived neurotrophic factor): odkryty w latach 80-tych, Neurotrophin-3 (NT-3) (lata 90-te) Neurotrophin-4/5 (NT-4/5) NGF (nerve growth factor): NGF odgrywa rolę troficzną w przypadku narządów docelowych unerwianych przez neurony układu sympatycznego oraz części zwojowych neuronów czuciowych prawdopodobnie nie gra roli w OUN NGF stał się modelem czynnika neurotroficznego: a) W w/w neuronach brak sygnału NGF (ze strony komórki docelowej) prowadzi do śmierci neuronu, b) nadmiar NGF prowadzi do przeżycia zwiększonej ilości neuronów (zależnych od NGF), c) aksony wykazują obecność receptora dla NGF, d) komórki docelowe wytwarzają NGF. NGF nie jest molekułą ściśle biorąc sekrecyjną (a zatem zapewne w warunkach fizjologicznych nie ma działania chemotropowego) i oddziałuje jedynie na aksony wchodzące w kontakt z komórkami docelowymi Eksperymenty demonstrujące działanie NGF de facto jako czynnika chemotropowego dyfundującego w medium hodowli komórkowej prawdopodobnie nie oddają całkowicie rzeczywistej roli NGF w fizjologii Po złączeniu z NFG następuje wzajemna fosforylacja obu podjednostek receptora TrkA Czy aktywność neuronalna odgrywa rolę w formowaniu się mapy połączeń siatkówkowotektalnych? Wydaje się, że raczej tak ale nie PIERWSZORZĘDNĄ! Liczne eksperymenty z blokowaniem przewodnictwa nerwowego w okresie formowania się tych połączeń nie miały większego wpływu na tworzenie ich charakterystycznych układów! Np. przeszczepianie oczu aksolotla do traszki kalifornijskiej (endogennie produkującej tetrodotoksynę TTX blokującą kanały sodowe) dało prawidłowy układ połączeń pomimo uciszenia aksonów komórek zwojowych siatkówki przez TTX. Podobnie nie zaobserwowano wpływu blokerów NMDA na tworzenie połączeń. Jak do celu (właściwego mięśnia) trafiaja aksony motoneuronów rdzenia Aksony nakierowywane są przez różne układy molekuł sygnalizacyjnych. Przeszczepione motoneurony były w stanie prawidłowo dotrzeć do odpowiednich mięśni. Sygnały nakierowujące NIE POCHODZĄ OD MIĘŚNI! Bardzo ważną rolę najprawdopodobniej pełnią komórki mezenchymalne w strefach gdzie tworzą się sploty nerwowe. Synaptogeneza złącze nerwowo-mięśniowe Uzbrajanie terenu pod budowę jest niezależne od tego co tam ma być zbudowane. Podobnie aksony docierają w strefy działek budowlanych gdy jeszcze niewiele tam się dziejeplan budynku zawiera miejsca przyłączenia kabla aksonalnego i zgodnie z planem te miejsca są tworzone w budowanym obiekcie.podobnie strefy przyszłych synaps tworzą się bez udziału aksonów.gdy dochodzi do właściwego podłączenia następują procesy dostrojenia aparatury odbiorczej i nauki właściwego użytkowania internetu... Od kontaktu aksonu z miotubą do utworzenia funkcjonalnej synapsy wystarczy być może nawet mniej niż godziny W pełni dojrzałe złącze tworzy się (u ssaków) dopiero po kilku tygodniach.

7 Motoneurony INDUKUJĄ różnicowanie struktur postsynaptycznych (na podstawie eksp. Z hodowlą) Synaptyczna blaszka podstawna (wyspecjalizowana część basal lamina) zawiera elementy sygnalizacyjne zarówno do tworzenia struktur pre jak i postsynaptycznych Indukcja zmian postsynaptycznych zachodzi poprzez układ sygnalizacyjny, którego jednymi z najistotniejszych elementów są białka: AGRIN i MuSK Agrin białko motoneuronów- kluczowe w indukcji struktur postsynaptycznych Agrin indukuje fosforylację MuSK MuSK jest mięśniowym receptorem o właściwościach kinazy tyrozynowej Myszy bez agrin jak i bez MuSK nie wytwarzają synaps i giną natychmiast po urodzeniu (nie ruszają się i nie oddychają). U takich myszy aksony dochodzą do włókien mięśniowych ale bezcelowo przerastają mięsień nie tworząc synaps! Postulowane jest istnienie systemu zwrotnego od mięśnia do aksonu powiadamiającego o utworzeniu funkcjonalnego kontaktu i zatrzymującego wzrost aksonu oraz powodującego utworzenie struktur presynaptycznych. Synaptogeneza przed inerwacją Najnowsze badania wskazują, że ograniczone do miejsca przyszłej synapsy i zlokalizowane tworzenie potrzebnych białek (w tym receptora) we włóknie mięśniowym nie wymaga obecności aksonów! ( mięśnie same wiedzą gdzie chcą mieć przyłączenie kabla i prawdopodobnie same przygotowują to miejsce. ) Mięsień gorączkowo przygotowuje się na nadejście Pana Aksona Synaptogeneza po inerwacji Agryna utrzymuje stymulację syntezy AChR a aktywność elektryczna aksonu najprawdopodobniej wycisza ekspresję AChR w całej reszcie włókna mięśniowego. Unerwienie (poprzez agrynę) zawęża strefę receptorów (AChR) i blokuje syntezę receptorów w innych miejscach ( zjawił się nerwowo zachowujący się Pan Akson wraz towarzyszącą mu Agryną ) Niewiele wiadomo natomiast o mechanizmach formowania się postsynaptycznej części aparatu synaptycznego w CSN, np. jak neurony mózgu nakierowują odpowiednie receptory do błon postsynaptycznych Progresywne i regresywne zmiany w embriogenezie układu nerwowego Zmiany progresywne w embriogenezie układu nerwowego Proliferacja komórek Migracja Różnicowanie Rozrost aksonów i dendrytów Synaptogeneza Plastyczność synaptyczna Regresywne zmiany w embriogenezie układu nerwowego Eliminacja aksonów input elimination eliminacja aksonów unerwiających komórki docelowe Eliminacja synaps Eliminacja neuronów Eliminacja synaps Nieznane jest nasilenie procesu eliminacji synaps w rozwijającym się CSN u zarodka Przykłady eliminacji pourodzeniowej synaps u ssaków: 1)Kora wzrokowa z unerwienia dwuocznego na jednooczne unerwienie (małpa, kot, fretka) 2)Ciało kolankowate boczne: z 2-ocznego na 1-oczne oraz z ponad 20 aksonów siatkówkowych na 1-2 w 1 miesiącu! ale pozostałe aksony są znacznie skuteczniejsze (Cheng i Regehr 2000) 3)KK Purkinjego z ponad 3 wł.pnących/1kom.purk. na 1wł/1kom.Purk. 4)Zwoje sympatyczne szyjne z ok. 14 przedzwojowych aksonów na ok. 7 (ale WZRASTA LICZBA SYNAPS!) 5)Złącze nerwowo-mięśniowe: z 2-6 aksonów na włókno do 1 aksonu z jednego motoneuronu (na włókno). Zjawisko eliminacji synaps istnieje niezależnie (?) od przycinania rozgałęzień aksonów. Eliminacja synaps likwiduje nadmiarowość neuronów i np. w przypadku mięśni pozwala na precyzyjniejszą regulację siły (napięcia) poprzez rekrutację dodatkowych jednostek motorycznych.

8 Bezkręgowce nie wykazują nadmiarowości unerwienia i co za tym idzie procesu eliminacji synaps. W rezultacie ich aktywność jest znacznie bardziej zaprogramowana (zakodowana) wewnętrznie w przeciwieństwie do ssaków które wymagają zewnętrznych bodźców (po prostu nauki ) por. natychmiastowy lot przepoczwarzonej ważki i długi proces uczenia się chodzenia, (także do pewnego stopnia latania ptaków...) Synapsy są eliminowane w systemie kompetytywnym czyli z kilku zostaje jedna, ale najprawdopodobniej nie jest genetycznie zaprogramowane która. Eliminacja synaps w korze wzrokowej podobnie jak w złączach nerwowo-mięśniowych jest mechanizmem kompetytywnym realizowanym poprzez aktywność oka (siatkówki) i motoneuronów. Kompetytywna eliminacja synaps występuje w całej drodze wzrokowej. Proponowane jest istnienie sygnałów karnych (oraz sygnałów ochronnych ) wewnątrz komórek docelowych (unerwianych) prowadzących do eliminacji synaps pobudzanych niesynchronicznie. Eliminacja synaps prowadzi do retrakcji aksonu lub jego rozgałęzienia. Efektem eliminacji synaps jest powstawanie map retinotopowych na poziomie tectum opticum i w korze kręgowców odwzorowujących obrazy. Neurony kory wzrokowej aktywowane każdym okiem tworzą charakterystyczny paskowaty wzór dominacji ocznej (pasek wyznacza neurony aktywowane lewym lub prawym okiem) Kolumny dominacji ocznej u małpy można uwidocznić podając do oka 3H prolinę transportowaną do kory wzrokowej wzdłuż aksonów. Prawidłowo kolumny uwidaczniają się jako paski równej szerokości. Istnieje okres krytyczny w którym zablokowanie oka zmienia szerokość kolumn dominacji. Po zablokowaniu (przez zszycie powiek) jednego oka od 2 tyg. po urodzeniu przez 18 miesięcy następuje obkurczenie się kolumn wraz z ekspansją kolumn z drugiego oka. paski są różnej szerokości Jeśli zablokujemy również oko z niezaszytymi powiekami przez wstrzyknięcie tetrodotoksyny (blokada całkowita aktywności siatkówki włącznie z blokadą aktywności spontanicznej, nie wymagającej stymulacji światłem) reakcja kory przesunie się w kierunku oka z zaszytymi powiekami ale w którym zachowana jest spontaniczna aktywność neuronalna! Również jeśli zaszyjemy oboje oczu powstaną kolumny dominacji, ale gdy do obu podamy TTX (tetrodotoxin np. z traszki kalifornijskiej lub puffer fish) wtedy kolumny nie powstaną. Nawet bez stymulacji świetlnej niedojrzałą siatkówka emituje spontaniczną aktywność w sposób, który pozwala na tworzenie mapy połączeń z korą wzrokową (pobudzenia kk zwojowych występują w postaci fali rozprzestrzeniającej się w siatkówce) a fale z obu oczu praktycznie nigdy nie są synchroniczne. Dalsze doprecyzowanie połączeń projekcyjnych drogi wzrokowej następuje pod wpływem bodźców wzrokowych. Mapy wzrokowe można wytworzyć w obszarach słuchowych jeśli skierować tam drogę wzrokową! U gryzoni istnieje dokładna mapa korowa reprezentująca poszczególne wibrysy czyli wąsy w postaci tzw. barrels (jednostek funkcjonalnych w korze mózgowej). okres krytyczny na przykładzie kolumn dominacji ocznej w korze wzrokowej 1) Istnieje okres krytyczny w którym zablokowanie oka zmienia szerokość kolumn dominacji. 2) Jeśli zaszyjemy oba oczy powstaną kolumny dominacji 3) gdy do obu podamy TTX wtedy kolumny nie powstaną. 4) Zablokowanie TTX również oka z niezaszytymi powiekami powoduje poszerzenie kolumn oka z zaszytymi powiekami (zachowana jest spontaniczna aktywność neuronalna siatkówki zaszytego oka!) 4) Nawet bez stymulacji świetlnej niedojrzałą siatkówka emituje spontaniczną aktywność w sposób, który pozwala na tworzenie mapy połączeń z korą wzrokową - pobudzenia kk zwojowych siatkówki występują w postaci fali rozprzestrzeniającej się w siatkówce - jednak fale z obu oczu praktycznie nigdy nie są synchroniczne. Okresy krytyczne refleksje W okresie krytycznym mózg wykazuje szczególnie silną zależność między wzorcami aktywności neuronów i tworzeniem funkcjonalnych połączeń Bardzo ważne jest wykorzystanie wrodzonych mechanizmów naśladownictwa u dzieci Nie marnujmy szans na maksymalny rozwój intelektualny (zwłaszcza w obszarze językowym w tym języków obcych) i psychoruchowy dzieci w okresach krytycznych

9 Sensowna edukacja dzieci od najwcześniejszych lat przez rozmowę, zabawę, przykład do naśladowania powinna być zasadniczym postulatem wychowawczym skierowanym zarówno do rodziców jak i przedszkola i szkoły Plastyczność dojrzałych synaps i obwodów neuronalnych Plastyczność synaptyczna Habituacja Krótkotrwała (zmniejszenie ilości neurotransmitera) Długotrwała (zmniejszenie liczby synaps) Sensytyzacja (heterosynaptyczna, neurony facylitacyjne) Krótkotrwała 1godz. (serotoninergiczne neurony facylitacyjne) Długotrwała 1 tydz.(rozgałęzianie aksonów, wzrost liczny synaps) Facylitacja asocjatywna seria bodziec warunkowy po 0,5 sek. bodziec bezwarunkowy Potencjalizacja (wzmocnienie) krótkotrwała (trwa do wielu minut) Długotrwała (LTP = długotrwałe wzmocnienie synaptyczne) Depresja (osłabienie) synaptyczna Krótkotrwała (deplecja pęcherzyków) Długotrwała (LTD = długotrwałe osłabienie synaptyczne) Krótkotrwała plastyczność synaptyczna Facylitacja (ułatwienie): osiąga szczyt w ok. 1 sek i potem szybko zanika. Wystarczy jeden potencjał i następny jest większy (jeśli nastąpi w ciągu ok. sek.). Augmentacja: wolniejsze, nasilające się w czasie powiększanie PSP Potencjacja (wzmocnienie po długiej tężcowej stymulacji ): w niektórych synapsach trwające wiele minut podwyższenie PSP. Wszystkie w/w zjawiska tłumaczy się kumulującym się wzrostem stężenia Ca2+ Depresja: w niektórych synapsach (przeciwieństwo facylitacji) Depresja może być skutkiem spadku ilości pęcherzyków, deaktywacji miejsca uwalniania N-T lub istnienia hamujących autoreceptorów. Ponadto może wynikać z tzw. desensytyzacji receptora Asocjatywna facylitacja u ślimaka Aplysia: Sekwencja zdarzeń molekularnych: 1) W wyniku bodźca warunkowego (CS) uwalniany jest Ca2+. Przerwa między bodźcem warunkowym (CS) i bezwarunkowym (US) musi być krótka bo wapń jest szybko buforowany w cytozolu.) 2) Następnie serotonina uwolniona w wyniku działania US aktywuje cyklazę adenylową w aksonie neuronu czuciowego, która w obecności wapnia jest znacznie bardziej aktywna. 3) Zwiększona ilość camp silniejsza kinaza PKA zwiększona fosforylacja kanałów potasowych (Ale nie ma jasności dlaczego bodziec warunkowy musi poprzedzać bodziec bezwarunkowy) Długotrwała plastyczność Wyróżnia się długotrwałe wzmocnienie synaptyczne (LTP) oraz długotrwałe osłabienie synaptyczne (LTD) Długotrwałe wzmocnienie synaptyczne = Long-term potentiation = LTP Bliss i Lomo 1973 Obecnie zjawisko LTP najczęściej jest badane w synapsach miedzy piramidalnymi neuronami regionów CA1 i CA3 hipokampa. LTP polega na wzroście efektywności przewodzenia synaptycznego po tężcowej stymulacji krótkotrwałym bodźcem elektrycznym z wysoką częstotliwością (100Hz) włókien aferentnych neuronów pola CA3 (tzw. włókna Schaffera).

10 Rezultat: pojedynczy bodziec po uprzedniej tetanizacji wywołuje wyższy EPSP. LTP trwa wiele godzin, dni nawet do blisko roku LTP może być zarówno asocjacyjne jak i nieasocjacyjne. - model badań nad mechanizmami pamięci u kręgowców LTP jest to trwały wzrost potencjału postsynaptycznego (EPSP), który może być indukowany w sposób szybki poprzez gwałtowne wyładowanie potencjałów czynnościowych (spike activity) we włóknach aferentnych (presynaptycznych). Przypuszcza się, że LTP jest elementem mechanizmów pamięci i uczenia się Postulat Donalda Hebba: Cells that fire together, wire together (według teorii Hebba częsta stymulacja neuronu postsynaptycznego przez presynaptyczny usprawnia przewodnictwo między nimi. Teoria ta bywa przytaczana przy wyjaśnianiu mechanizmów uczenia się) Warunki dla LTP: 1)Napływ Ca2+ 2)Jednoczesna depolaryzacja Molekularne podstawy LTP: 1) Napływ Ca2+ przez NMDA-R (wymagana jednoczesna depolaryzacja dla uwolnienia blokady magnezowej) 2) Napływ Ca2+ aktywuje kinazy PKC i CaMKII które fosforylując AMPA zwiększają ich przewodnictwo 3) Na skutek aktywacji CaMKII następuje też wstawianie dodatkowych receptorów AMPA (trzymanych w zapasie w pęcherzykowych strukturach okołosynaptycznych) 4) Kiełkują też nowe kolce dendrytyczne 5) Ponadto w wyniku LTP kinaza CaMKII uzyskuje właściwości autofosfotylacji i może działać bez sygnału wapniowego ( molecular switch hypothesis Johna Lisman a ) Podawanie MK-801 (antagonisty NMDA) blokuje LTP co jest jednym z dowodów na rolę NMDAR w LTP. Podobnie działa chelatowanie wapnia! Najważniejszym mechanizmem LTP jest prawdopodobnie wzrost liczby receptorów typu AMPA Współdziałanie (Cooperativity) Specyficzność ze względu na wejście - (Input specificity) LTP dotyczy tylko synapsy stymulowanej Asocjacyjność (Associativity) gdy jednoczasowo stymulowane obie synapsy, LTP powstaje w obu z nich prawdopodobnie jest to podłożem warunkowania asocjatywnego (klasycznego) Koincydencja (w okienku czasowym do 100 ms) depolaryzacji neuronu CA1 i pojedynczej stymulacji kolaterali Schaffera wystarczy do wytworzenia LTP (pamiętaj o postulacie Donalda Hebb a) Długotrwałe osłabienie synaptyczne= Long-term depression Powstaje w wyniku długotrwałej stymulacji o niskiej frekwencji (np. 1Hz przez 10min.) Zadaniem LTD może być likwidacja LTP Może być mediowana przez NMDA oraz inne receptory (np. metabotropowe mglur) Przykład: LTD na synapsie k.purkinjego z włóknem równoległym W tej samej synapsie może występować LTP oraz długotrwałe osłabienie synaptyczne long term depression (LTD)! Teoria BCM (Bienenstock-Cooper-Munro): Jeśli postsynaptyczna komórka jest silnie zdepolaryzowana dochodzi do LTP Jeśli postsynaptyczna komórka jest słabo zdepolaryzowana dochodzi do LTD LTD zachodzi również w neuronach obszaru CA1 (tak samo jak LTP)! Zarówno LTD jak LTP jest związane z jonami Ca2+! Silna depolaryzacja powoduje silny sygnał wapniowy (poprzez NMDA-R) i aktywuje kinazy (i w rezultacie LTP) Przy słabej depolaryzacji NMDAR wpuszcza niewiele Ca2+ i wtedy aktywowane są fosfatazy, które defosforyluja receptory AMPA i powodują ich internalizację (a stąd LTD) Internalizacja AMPAR na skutek działania fosfataz

11 Wytworzenie LTP lub LTD zależy od stężenia Ca (jeśli wysokie zachodzi LTP, jeśli mniejsze - LTD) Zarówno w LTP jak i LTD konieczna jest aktywacja NMDAR Dokładne cele fosfataz nie są znane LTD w móżdżku W przeciwieństwie do LTD w hipokampie nie bierze udziału receptor NMDA (nieobecny w kk.purkinjego) ale efekt (internalizacja AMPAR) jest ten sam. LTD powstaje na synapsach między tzw. włóknami równoległymi i komórkami Purkinjego kory móżdżku W jego procesach molekularnych różni się od LTD w hipokampie (np. w móżdżku nie gra roli NMDA) Indukcja LTD wymaga jednoczesnego napływu Ca2+ do kom.pur. z włókien pnących (przez napięciowo-zależne kanały wapniowe) oraz aktywacji mglur1 na synapsach włókien równoległych z komórkami Purkinjego LTD na komórkach Purkinjego wywołuje dysinhibicję ponieważ w efekcie hamowane są hamujące komórki Purkinjego SEKWENCJA zdarzeń w LTD móżdżku: Jednoczesny o 1. napływ Ca2+ do kom.pur. (pobudzenie włókien pnących skutkuje depolaryzacją kom. Purkinjego i otwarciem kanałów Ca-VD) o 2. aktywacja mglur1 na synapsach między włóknami równoległymi i kom.purkinjego mglur1 aktywuje PKC PKC fosforyluje (!) AMPAR Efekt: zmniejszenie wrażliwości AMPAR internalizacja AMPAR LTD hamuje hamujące komórki Purkinjego! Czucie somatyczne Czucie somatyczne charakteryzują dwie zasady : 1) modalność ( typy czucia aż do kory czuciowej są reprezentowane przez osobne szlaki) 2) somatotopia 1 Receptory Typy receptorów czucia somatycznego: Mechanoreceptory Receptory bólu (nocyceptory) Receptory ciepła (termoreceptory) Receptory czucia somatycznego z uwagi na morfologię dzielą się na: --Wolne zakończenia nerwowe (ból, temperatura) Otorebkowane 1 Oznacza (w szerokim znaczeniu) istnienie różnego typu map w ośrodkach mózgu odzwierciedlających charakterystyczne relacje anatomiczne ( homunkulusy ) (czucie somatyczne) Zakręt zaśrodkowy czucie somatyczne Wibrysy pole baryłkowe kory gryzoni Propriocepcja mapy somatotopowe w móżdżku (spinocerebellum input z j. grzbietowego Clarka) Dystrybucji neuronów ruchowych Relacje przestrzenne źródeł pobudzenia (retinotopia) Relacje fizycznych cech źródła pobudzenia (tonotopia)

12 Mechanoreceptory odpowiedzialne za propriocepcję (głównie pozycja kończyn i ciała) Wrzeciona mięśniowe Narządy Golgiego Receptory stawowe pozycja głowy jest ustalana poprzez organ przedsionkowy (jeszcze inne mech anoreceptory będące częścią trzewnego układu ruchowego sa obecne w sercu i naczyniach detekcja rozciągnięcia naczyń) Działąnie receptorów Niezależnie od typu wszystkie receptory czucia somatycznego funkcjonują na podobnej zasadzie: bodziec zmienia przepuszczalność jonową receptora co prowadzi do powstania potencjału receptora. Potencjał receptora może prowadzić do potencjału czynnościowego Jakość czucia ( rodzaj, = modalność ) zależy od typu pobudzanego receptora i umiejscowienia jego ośrodka w CSN Siła bodźca jest kodowana w postaci częstotliwości potencjałów czynnościowych powstających w receptorze Zależność siła/częstotliwość potencjału czynnościowego nie jest prosta i jest różna w różnych receptorach. Z uwagi na typ zależności dzielimy receptory (a zarazem tworzące je neurony) na szybko adaptujące się ( fazowe ) Rejestrują dynamiczne zmiany bodźca (jego zmienność) wolno adaptujące się ( toniczne ) Rejestrują statyczne cechy bodźca (jego trwałość) Podział typów włókien z lat 20-30tych XXw! A (największe i najszybsze) B (pośrednie) i C (najmniejsze i najwolniejsze) Są też podgrupy : α, β, δ Z kolei aferentne włókna mięśniowe dzielą się na I (najszybsze), II, III (pośrednie) i IV (najwolniejsze) Są też dodatkowe podgrupy (a, b) Odczuwanie i pola recepcyjne To co odczuwamy zależy nie tylko od tego które i jak silnie są pobudzane receptory ale od czynników regulowanych z poziomu CSN (normalnie nie zauważamy ubrania, ewentualnie tylko gdy chcemy lub gdy to jest potrzebne) Aktywne ( badawcze ) dotykanie prawdopodobnie daje inne (nieco) odpowiedzi neuronalne ośrodkowego neuronu czuciowego niż w przypadku biernej stymulacji Pola recepcyjne zmieniają się w czasie działania bodźca Wniosek: W przeciwieństwie do klasycznych ( statycznych ) poglądów na temat pól recepcyjnych obecnie wiemy, że mają one charakter dynamiczny. Może występować reorganizacja pól recepcyjnych czucia somatycznego, wzroku, słuchu (oraz ruchowych) na skutek zablokowania lub doznań czuciowych lub -odwrotnie- nadmiernej stymulacji Po amputacji palca 3 sąsiadujące pola recepcyjne przejmują obszar amputowanego palca Silne używanie palców 2 i 3 powoduje poszerzenie pól recepcyjnych dla tych palców Na skutek ataku padaczki powstające zmiany związane z plastycznością synaptyczną (np. LTP) mogą trwale jeszcze bardziej zaburzać obwody neuronalne Tzw kindling ( rozniecanie ) polega na powtarzanej słabej stymulacji c. migdałowatych u szczura nie prowadzącej początkowo do drgawek a po pewnym czasie doprowadza do sytuacji, że ten sam słaby impuls wywołuje uogólnione drgawki. Efekt ten jest trwały nawet przez ponad rok. UWAGA! Kora czuciowa wysyła bardzo liczne aksony (więcej niż ich otrzymuje!) w kierunku wzgórza, pnia i rdzenia (zapewne służy to modyfikacji odczuwania bodźców poprzez wpływ na ośrodki niższe dróg czucia) CZUCIE BÓLU Doznanie bólu nie jest ilościowym wariantem innych doznań mechanicznych i termicznych ale zupełnie osobną jakością (modalnością) związaną z osobnymi włóknami i drogami. Receptorami bólu (nocyceptorami) oraz temperatury (termoreceptory) są wolne (używa się też określenia nagie ang. bare) zakończenia nerwowe (neuronów zwojów korzonków grzbietowych i zwoju n.v, a także n. VII, n.ix, n.x). Wolne zakończenia umożliwiają dostęp substancjom chemicznym, które również wywołują uczucia bólowe. Neurotransmiterem aferentów bólowych jest Glutaminian i subst.p.

13 Nocyceptory znajdują się w skórze oraz w narządach wewnętrznych Typy receptorów czucia somatycznego: Mechanoreceptory Dotyk, ucisk,rozciąganie skóry, wibracja, Proprioceptory (ułożenie, napięcie-długość mięśnia, receptory ścięgien i torebek stawowych) Baroreceptory (wysoko i niskocisnieniowe) baroreceptory będące częścią trzewnego układu ruchowego sa obecne w sercu i naczyniach detekcja rozciągnięcia naczyń Nocyceptory (Receptory bólu ) Uwaga: ból jest pojęciem różniącym z nocycepcją mimo, że stymulacja nocyceptora zwykle oznacza doznanie bólowe Pruriceptory (receptory świądu) w znacznym stopniu pokrywają się z nocyceptorami (także te same drogi) Chemorecepcja histaminy Ale w stosunku do nocyceptorów inne sa reakcje na podraznienie, morfina może wywołać świąd a naloxon jest przeciwświądowy. Świąd może być pochodzenia centralnego (w uszkodzeniu wątroby?) Receptory ciepła (termoreceptory) Chemoreceptory zwykle receptory polimodalne związane z bólem i temperaturą Detektory zawartości tlenu, także CO2 i ph (ciałka szyjne) Trzy typy receptorów bólu (nocyceptorów) w skórze Aδ mechanosensytywne (także Aδ mechanotermiczne) Polimodalne (poprzez włókna C) bodźce mechaniczne, termiczne i chemiczne Wolne zakończenia nerwowe (będące receptorami bólowymi w znaczeniu neurofizjologicznym ) posiadają receptory (w znaczeniu molekularnym ) wrażliwe na różne substancje chemiczne. Najsilniejszym sygnałem bodźca bólowego charakteryzuje się polipeptyd bradykinina Receptory czucia somatycznego z uwagi na morfologię dzielą się na: Wolne o Wolne zakończenia nerwowe (ból, temperatura) Otorebkowane Inny podział z uwagi na próg aktywacji i szybkość adaptacji o Niskoprogowe (większość typów, poza bólowymi) o Receptory z szybka adaptacją o (c. Meissnera i Pacciniego i receptory mieszków włosowych) Receptory z wolna adaptacją (c. Merkela i c. Ruffiniego) Dwie szybkości przewodzenia bólu: 20m/sek (włókna Aδ; tzw. pierwszy ból o charakterze ostrym) 2m/sek (włókna C, tzw. drugi ból - doznania polimodalne o charakterze tępym, piekącym) Nocyceptory i neuroinflammation Nocyceptory na co dzień pełnią funkcje troficzne, a recepcja bólu (uszkodzenia) jest na ogół sporadyczna Tzw odruch akso-aksonalny roznosi pobudzenie z jednego nocyceptora na wspólne kolaterale Przekrwienie, wzrost przepuszczalności naczyń i obrzęk indukcja zapalenia rezultatem wydzielniczej aktywności nocyceptorów Pobudzone (potencjały czynnosciowe) zakończenia nerwowe nocyceptorów wydzielają : calcitonine-gene-related peptide (CGRP) wazodilatacja substancję P degranulacja mastocytów Neurokinina A oraz ATP

14 Oddziaływanie na receptory bólu i temperatury zupy zapalnej wzmagajacej odpowiedzi wolnych zakończeń nerwowych i ich receptorowych kanałów jonowych Hyperalgezja: PGE2 (rola COX) Blokowanie COX przez NSAIDs (NSLPZ) Pobudzenie odczynu zapalnego w fazie ostrej ma znaczenie pozytywne (wzmocnienie lokalnych czynników obronnych) Przewlekłe stany bólowe plus zapalne (np.. Zap. reumatoidalne stawów) wzajemnie się wzmacniają Tzw. ciche nocyceptory staja się responsywnymi (nawet w wyniku samego ruchu w stawie) Serynowe proteazy z obszaru zapalenia niszczą tkankę a ponadto pobudzają ich receptory (protease-activated receptors PARs) obecne na nocyceptorach co powoduje silna ich aktywację (ból) Uszkodzenie nocyceptorów w cukrzycy: Trudniejsze gojenie, słabsza rekrutacja komórek odporności (skłonność do owrzodzeń stopa cukrzycowa :) Neuropatia polekowa (po chemoterapii) Włókna Aβ najsilniej ulegają uszkodzeniu w związku z chemioterapią p-nowotworową Efekt uszkodzenia najsilniejszy w dystalnych częściach kończyn dolnych (najdłuższe aksony neuronów zwojów korzonków tylnych tworzących sznury tylne) Mechanizmy: cisplatin: apoptoza neuronów sznurów tylnych Pochodne taxolu (Paclitaxel): zaburzenia transportu aksonalnego i tzw. proces dying-back (dystalna aksonopatia) Ból wywołuje aktywację bardzo wielu ośrodków. Pola recepcyjne bólowych neuronów korowych są relatywnie duże Wraz ze wzrostem nasilenia bólu więcej okolic mózgu staje się aktywnych. Można zatem wyróżnić dwie komponenty doznań bólowych. 1) czuciowo-dyskryminatywna Kodująca lokalizację, intensywność i jakość bodźca realizowana przez klasyczne drogi i ośrodki bólu 2) afektywno (emocjonalno)-motywacyjna Decydująca o stopniu nieprzyjemności bólu i aspekcie emocjonalnym realizowana przez osobne szlaki obejmujące korę (przedni zakręt obręczy, wyspa i pień mózgu (n.parabrachialis) Do jąder parabrachialnych docieraja aksony z neuronów blaszki I Rexeda rdzenia natomiast pozostałe aksony drogi bólu-temperatury pochodzą z neuronów blaszki V rdzenia (następuje rozdzielenie dwóch aspektów doznania bólowego: dyskryminatywnego i emocjonalnego) N.parabrachialis wysyła aksony do c.migdałowatego i podwzgórza ( ośrodki emocji i motywacji) oraz do substancji szarej okołowodociągowej, która odgrywa rolę w kontroli aktywności szlaków bólu Substancja szara okołowodociagowa: Ośrodek kontroli aktywności dróg bólowych Hyperalgezja: nadwrażliwość na ból w okolicy, w której występuje uszkodzenie tkanki (np. wzrost wrażliwości na temperaturę w strefie oparzenia słonecznego). Występuje w takim miejscu obwodowe uwrażliwienie na temperaturę i ból spowodowane oddziaływaniem na receptory bólu i temperatury czynników obecnych w zupie zapalnej (produkty uszkodzenia tkanki takie jak H+, metabolity lipidów, prostaglandyny, nukleotydy, bradykinina, histamina, serotonina, NGF wszystkie oddziałują na wolne zakończenia nerwowe i ich receptorowe kanały jonowe wzmagając ich odpowiedzi). Ponadto zakończenia nerwowe wydzielają calcitonine-gene-related peptide (CGRP) i substancję P oraz ATP oddziałujące na naczynia (poszerzenie) i na mastocyty oraz neutrofile. Zarówno zwykłe obserwacje jak i badania eksperymentalne wskazują na ogromna rolę czynników pozaobiektywnych na odczuwanie bólu. Prostaglandyny obniżają próg pobudliwości zakończenia nerwowego (stąd m.in. efekt przeciwbólowy niesterydowych leków przeciwzapalnych które hamują COX), jednocześnie w podobny sposób oddziałują na neurony rogów tylnych rdzenia. Mechanizmy nadwrażliwości na bodźce bólowe i termiczne: --Wzrost pobudliwości neuronów rogów tylnych na skutek uprzedniej aktywności aferentnych nerwów bólowotermicznych

15 --Wzrost pobudliwości uogólnia się na inne (niebólowe) bodźce z mechanoreceptorów i w efekcie uprzedniego silnego bodźca bólowego następne (w normalnych warunkach) niebólowe drażnienie powoduje ból co nazywamy ALLODYNIĄ. Uszkodzenie tkanki dotyczące również zakończeń nerwowych prowadzi do ich przetrwałej nadwrażliwości i do tzw. BÓLU NEUROPATYCZNEGO (skrajnie dokuczliwego i bardzo opornego na leczenie) Uszkodzenie czuciowej ciemieniowej kory somatosensorycznej nie znosi (odczucia) bólu chociaż upośledza inne mechano-sensoryczne modalności czuciowe (po drugiej stronie ciała). Współczesne poglądy na ból zwracają uwagę na fakt, że ból jest zjawiskiem złożonym i nie jest ograniczony do prostej stymulacji receptorów bólowych. Można powiedzieć, że raczej boli mózg niż konkretny narząd. Teoria bramkowa bólu (Ronald Melzack, Patrick Wall 1965) Zakłada, że ból podlega modulacji zarówno na poziomie rdzenia (np. aktywacja mechanoreceptorów przez pocieranie łagodzi ostry ból) jak i pod wpływem impulsów pochodzących z mózgu Transmisja informacji z pierwotnych aferentów do wtórnych neuronów w rdzeniu i wyżej, podlega modulacji ( bramkowaniu ). W rdzeniu miejscem bramkowania jest substantia gelatinosa Typy bramkowania: 1. Lokalne (rdzeniowe, odcinkowe) 2. Rozlane drogi zstępujące z pnia mózgu. Toria bramkowania zakłada, że ból jest funkcją równowagi między informacją dochodzącą do rdzenia przez duże i małe włókna nerwowe. Jeśli przeważa impulsacja z dużych nie ma bólu, jeśli z małych (C) jest ból. Na tej teorii oparte są różne metody np. elektrostymulacji jako środka przeciwbólowego. Efekt PLACEBO Może być dawkozależny! może być likwidowany przez nalokson! (czyli nie jest czysto psychiczny ) Wskazuje to też, że nie chodzi tu o likwidowanie wyobrażonego (udawanego?) bólu. CZUCIE TEMPERATURY Termoreceptory: Wolne zakończenia nerwowe będące niebólowymi receptorami temperatury Receptory wrażliwe na zimno (przewodzenie szybkie włóknami Aδ) Receptory wrażliwe na ciepło (przewodzenie wolne włóknami C) Termoreceptory reagują głównie na zmiany temperatury nie pozwalają na dokładną ocenę jej wartości bezwzględnej (przykład z trzymaniem jednej ręki w zimnej a drugiej w ciepłej wodzie i następnie włożenie obu rąk do tej samej letniej wody) A co z zimnem? Podgrupa receptorów typu Transient Receptor Potential (TRP) będących kanałami jonowymi aktywowanymi przez temperaturę (thermotrp) odgrywa istotna rolę w recepcji temperatury oraz bólu. Cztery z nich (TRPV1-4), aktywowane są ciepłem (ąż do indukcji bólu) natomiast receptory TRPM8 i TRPA1 aktywowane są przyjemnym chłodem jak również bolesnym zimnem ThermoTRP są też chemosensytywne (różne substancje roślinne i endogenne mediatory zapalne). TRPM8, minty-cool ion channel TRP są obecne w neuronach zwojów korzonków grzbietowych (myszy). Receptor mentolowo-chłodny CMR1 (od CoolMintR1) = (TRPM8), aktywowany jest progową temperaturą ~28 C, a aktywowane prądy wzrastają przy spadku temperatury aż do 8 C obejmując zarówno nieszkodliwe jak i nieprzyjemne-uszkadzające temperatury. Dobrze poznano grupę receptorów będących kanałami jonowymi dla Na i Ca (gdy są aktywne wpuszczają te jony co prowadzi do generacji P.cz.) nazwanych: vanilloid receptor VR-1 (= transient receptor potential TRPV-1) obecny we włóknach Aδ i C; Jest on aktywowany przez capsaicynę (z papryki chili) i temperaturę 450. (nic dziwnego, że paprykę odczuwamy jak coś gorącego!) Prawdopodobnie podobnie jak w przypadku endogennych opiatów istnieją endogenne substancje endovanilloidy odgrywające rolę w reakcji bólowej w odpowiedzi na uszkodzenie tkanki. Receptor VR-1 jest również aktywowany przez kwas (H+) i anandamid (endokanabinoid). vanilloid-like receptor VRL-1 (=TRPV-2) obecny we włóknach Aδ; aktywowany przez temperaturę 520 i niewrażliwy na kapsaicynę

16 Kapsaicyna wywołuje pieczenie skóry (patrz wyżej) ale stosowana przewlekle powoduje desensytyzację zakończeń nerwowych i blokadę uwalniania substancji P i VIP i w efekcie działa przeciwbólowo SŁUCH Dźwięk podstawowe informacje Dźwięk to podłużna oscylacja (fala) ciśnienia powietrza o częstotliwości sięgających wielu tysięcy Hz. Intensywność dźwięku zmniejsza się z kwadratem odległości Przy braku absorbcji amplituda ciśnienia fal dźwiękowych (proporcjonalna do pierwiastka z intensywności) zmniejsza się odwrotnie proporcjonalnie do odległości czyli do 1/r. Czułość słuchu sięga od 0 db (komar z odl. 3m) do 120 (próg bólu, gwizd lokomotywy z odl. 1m)) Słuch człowieka wrażliwy jest na ogromny zakres częstotliwości: od ok. 20Hz do Hz (najwrażliwszy w zakresie 1-4 khz) Słuch jest najbardziej wrażliwy w zakresie częstotliwości około 3 khz (takie częstotliwości również działają silnie uszkadzająco!) Większość energii dźwiękowej zawartej w ludzkiej mowie jest przenoszona w zakresie częstotliwości od 0,25 khz do 3 khz. Amplituda ciśnienia dźwięku wyrażana jest w skali logarytmicznej (decybele db) z uwagi m.in. na ogromną skalę słyszalnych różnic ciśnienia (od 0 db do uszkadzających i wywołujących ból 120 db). Ponadto ucho reaguje logarytmicznie na zmiany siły dźwięku. Przy progu słyszalności (0dB) ruch drobin powietrza wynosi zaledwie ok. 0,01 nanometra!!! (trylionowa część Wata / m 2 ) Ciekawostka: Na całkowicie bezdźwięcznej planecie źródło dźwięku mocy 1 Wata i częstotliwości 3 khz mogłoby być słyszalne z odległości 450 km! UCHO Zmysł słuchu jest przykładem mechanorecepcji której zadaniem jest detekcja i postrzeganie (rozumienie) dźwięków oraz rozpoznawanie ich źródła (kierunku, z którego dochodzą) Organ słuchu ma wspólne cechy funkcjonalne i ewolucyjne podobieństwa z innymi systemami mechanorecepcyjnymi takimi jak organ przedsionkowy (równowagi) i układ linii bocznej u ryb ponieważ wszystkie te narządy używają tego samego typu komórek recepcyjnych : tzw. komórek włoskowatych i we wszystkich tych narządach bodziec odbierany powoduje odkształcenie rzęsek komórek włoskowatych (stereociliów) jednak w odróżnieniu od pozostałych narządów mechanorecepcyjnych w narządzie słuchu komórki recepcyjne są wrażliwe na dźwięk. U zwierząt naziemnych receptorowe komórki włoskowate pozostały w środowisku wodnym (kanały ślimaka). Z uwagi na cechy fizyczne dźwięku (interferencja, dyfrakcja, refrakcja) i brak pierwotnej mapy przestrzennej wydobycie (odkodowanie) informacji zawartej w fali dźwiękowej wymaga bardzo złożonych mechanizmów. Realizowane są one na wielu piętrach OUN dlatego droga słuchowa jest najbardziej skomplikowanym szlakiem ze wszystkich szlaków czuciowych. Ucho zewnętrzne Ucho zewnętrzne = małżowina i zewn. kanał słuchowy Pozwala poprzez wpływ na przepływającą falę dźwiękową na lokalizację źródła nawet przy słyszeniu jednousznym - szczególnie lokalizację wysokości z której dochodzi dźwięk. (konstrukcja ucha zewnętrznego powoduje, że składowe wysokiej częstotliwości dźwięków są lepiej przewodzone jeśli ich źródło jest wyżej) Ucho środkowe Ucho środkowe: pozwala na silne wzmocnienie fali dźwiękowej poprzez system kostek (młoteczek, kowadełko, strzemiączko) i przeniesienie fali ze środowiska powietrznego na wodne ślimaka (normalnie dźwięk raczej odbija się od powierzchni wody).

17 Wzmocnienie dźwięku następuje m.in. ponieważ błona bębenkowa ma powierzchnię 35 razy większą niż okienko owalne, do którego przylega strzemiączko (daje to w przybliżeniu ten sam współczynnik wzrostu ciśnienia. Zysk ciśnienia wynosi ok db w zakresie pośrednich częstotliwości (ponad to co byłoby gdyby fala dźwiękowa powietrza bezpośrednio docierała do okienka owalnego ślimaka). Ucho wewnętrzne Ślimak jest właściwym organem czuciowym układu słuchowego. W ślimaku następuje dekompozycja dźwięku na sinusoidalne komponenty z zachowaniem częstotliwości, amplitudy i fazy MECHANORECEPTORY: Wewnętrzne i zewnętrzne KOMÓRKI WŁOSKOWATE Wewnętrze komórki włosowate stanowią zasadniczy mechanoreceptor odbiorczy fal dźwiękowych. Czy komórka rzęsata może być uznana za rodzaj neuronu? Za: Tworzy synapsę (a także jest postsynaptyczna) Przeciw: Nie wytwarza jednak potencjałów czynnościowych Synapsa na złączu komórki rzęsatej i aksonu obwodowego neuronu zwoju spiralnego ślimaka - transmiter: najprawdopodobniej Glu Synapsa ta adaptuje się (ubytek neurotransmitera) i jest też odpowiedzialna za tzw. maskowanie recepcji dźwięku Koncepcja Bekesy zakłada jak gdyby istnienie licznych rezonatorów (dla różnych częstotliwości) wzdłuż ślimaka ( filtrujących poszczególne częstotliwości) Teoria Bekesy ego nie wystarcza do wyjaśnienia mechanizmu wysoce selektywnego rozkładu złożonej fali dźwiękowej na składowe o różnych częstotliwościach Zmiany potencjału receptorowego w kierunku hyperpolaryzacji są znacznie mniejsze niż w kierunku depolaryzacji Wychylenie tylko w jednej osi powoduje zmiany potencjału receptora Rola zewnętrznych komórek rzęsatych ZKRZ Zewnętrzne komórki włoskowate są nabytkiem ssaków i pozwalają na 100x (40dB) podwyższenie wrażliwości na dźwięki wysokiej częstotliwości W szczególności ZKRZ zwiększają rozróżnianie poszczególnych składowych częstotliwości co ma ogromne znaczenie w rozpoznawaniu mowy. U ssaków mechanizm amplifikacji wrażliwości na dźwięki jest związany z właściwościami elektromotorycznymi zewnętrznych komórek rzęsatych ślimaka (zmiana długości a raczej wysokości komórek włoskowatych w wyniku zmian napięcia elektrycznego) w czym gra rolę białko zwane PRESTIN. Prestyna reaguje na wewnątrzkomórkowe zmiany Cl-. Myszy knock-outowe pozbawione genu prestyny mają podwyższony próg wrażliwości (a heterozygotyczne dla prestyny mają pośredni próg). ZKRZ pod wpływem drażnienia mechanicznego (odkształcenie włosków) wytwarzają potencjał receptorowy (podobnie jak komórki rzęsate wewnętrzne) który jednocześnie oddziałuje na ich długość! Oscylacje ZKRZ wzmacniają drgania błony podstawnej co prowadzi do efektu wzmacniacza ślimakowego a ponadto powoduje tzw. emisje otoakustyczne (David Kemp 1978) propagowane wstecznie do błony bębenkowej. Emisje otoakustyczne mogą być samoistne (u 1/3 ludzi) lub wywoływane (w kilka do kilkudziesięciu milisekund po krótkim dźwięku). Uważano je za echo ślimakowe ale ich energia jest większa niż dźwięku stymulujacego Emisje otoakustyczne są wykorzystywane w diagnostyce skriningowej słuchu (zanikają przy utracie ponad 30 db) oraz słuchu u noworodków. Są też najprawdopodobniej przyczyną powstawania tzw. tonów Tartiniego. Nie są natgomiast przyczyną dzwonienia w uszach (tinnitus), którego przyczyna tkwi najprawdopodobniej w OUN. Oscylacyjne zmiany potencjału receptorowego potrafią dokładnie powielać przebieg pobudzenia mechanoreceptora przez falę dźwiękową aż do częstotliwości 3kHz (u człowieka) Stała czasowa receptora (RC time constant) powoduje zmniejszanie amplitudy wahań potencjału receptorowego wraz ze wzrostem częstotliwści Przy stymulacji powyżej 3 khz zanika komponenta zmienna (a.c.) ale dalej utrzymuje się komponenta depolaryzacyjna (d.c.) potencjału receptorowego ( rektyfikacja ) co pozwala na dalsze uwalnianie neurotransmitera.

18 Uszkodzenie zewnętrznych kom. rzęsatych osłabia czułość narządu Cortiego zarówno na siłę jak i na częstotliwość drgań. Tony kombinacyjne ( tony Tartiniego ) Są to dodatkowe tony ( distortion products, intermodulation products ) pojawiające się na skutek tzw. nieliniowości ucha wewnętrznego w czasie wspólnego brzmienia dwóch różnych (konsonansowych?) tonów o częstotliwościach f1 and f2 i których częstotliwość jest sumą lub różnicą częstotliwości dwóch tonów wywołujących f= m f1 ± n f2 (m, n - liczby całkowite) Zazwyczaj słyszalne są tony różnicowe (najlepiej 2f1-f2) (sumacyjne są prawdopodobnie maskowane) Tony Shepard a/risset a Shepard wymyślił w 1964 roku układ emitujący dźwięk składający się z samych harmonicznych składowych (oktawy), z powodu czego ucho nie jest w stanie dokładnie określić wysokości dźwięku (a dokłądniej, jego fundamentalnej składowej) i w efekcie dźwięk jeśli powtarzany odbierany jest jako pseudo wzrastający a jeśli jest stały ma się wrażenie syrenowego glissanda o pseudowzrastającej wysokości dźwięku (Risset). UNERWIENIE NARZĄDU SŁUCHU Eferentne unerwienie n. Cortiego Unerwienie eferentne n.cortiego pochodzi z kompleksu jąder górnej oliwki medial Olivary Complex OC unerwia oboje uszu Lateral OC prawie wyłącznie tożstronne Znaczenie neuronów górnej oliwki (tzw. olivocochlear neurons OC-neurons) w adaptacji do silnych dźwięków oraz wyostrzaniu słuchu Aktywność OC-neuronów powoduje przestrojenie włókien nerwu słuchowego do dźwięku o wyższym nasileniu Ponadto stymulacja neuronów OC obniża odpowiedź na szum ale podwyższa na bodziec. Jest to tzw. antimasking czyli w gruncie rzeczy wyostrzanie słuchu Aferentne unerwienie n. Cortiego Obwodowe aksony (niektórzy nazywają je dendrytami) dwóch typów neuronów w zwoju spiralnym ślimaka (aksony centralne tworzą nerw słuchowy). Typ I neuronu unerwia komórki rzęsate wewnętrzne (wł. zmielinizowane) w relacji 1:1 Typ II neuronu - unerwia komórki rzęsate zewnętrzne (wł. bezmielinowe) Centralne aksony neuronów Typu I stanowią 95% (ok u człowieka) włókien n. słuchowego! To one stanowią główny przekaz informacji do mózgu. (5% aksony neuronów Typu II) Rola aferentnego unerwienia KWZ nie jest poznana (same komórki WZ odgrywają jak już powiedziano rolę wzmacniacza ale w relacji do KWW) Eferentne unerwienie ucha: Komórki rzęsate: otrzymują eferentne unerwienie z neuronów jąder oliwki górnej OC (co omówiono poprzednio) Mięśnie ucha wewnętrznego unerwione ruchowo: m.stapedius n.vii, m.tensor tympani n.v Mięśnie te są unerwione przez motoneurony w relacji 1:1 (jak mięśnie okoruchowe czyli b.precyzyjnie) Skurcz mięśni powoduje zmniejszenie przewodzenia w zakresie niskich częstotliwości (<1kHz) o 25 db (inaczej niż kom. OC). Efektem jest ochrona narządu słuchu oraz lepsze rozumienie mowy. Z kolei ich skurcz w czasie mówienia może hamować odpowiedzi na dźwięki własne osobnika (skurcz w czasie mówienia). Unerwienie sympatyczne (autonomiczne) naczyń krwionośnych ucha. (jest mało poznane) - osobiście uważam, że może mieć znaczenie w strojeniu słuchu w sytuacjach emocjonalnych, stresowych itp.. komentarz własny autora) Kodowanie siły (amplitudy dźwięku) w nerwie słuchowym. Każde włókno w nerwie słuchowym posiada swoją tzw. charakterystyczną częstotliwość (characteristic frequency CF) jest to taka częstotliwość drgań fali dźwiękowej dla której potrzebna jest minimalna energia aby stymulować potencjały czynnościowe we włóknie. Z reguły jest to ta sama lub zbliżona częstotliwość do częstotliwości rezonansowej tej części błony podstawnej narządu Cortiego od której odchodzi dane włókno nerwu słuchowego. Wraz ze wzrostem amplitudy dźwięku, wzrasta częstotliwość potencjałów czynnościowych we włóknie nerwowym nerwu słuchowego (dla charakterystycznej częstotliwości) aż do saturacji. Włókna mają różną częstotliwość spontanicznej aktywności.

19 Istota tzw. nieliniowości zachowania ucha wewnętrznego 1. Podwojenie siły fali oddziałującej na błonę podstawną narządu Cortiego nie daje podwojenia wyładowań w nerwie słuchowym ( output jest mniej niż podwojony tzw saturating non-linearity). 2. Dodanie drugiego tonu różniącego się częstotliwością obniża odpowiedź na pierwszy ton - tzw Two-tone suppression) 3. Zagranie dwóch tonów np i 1200 Hz spowoduje odczucie trzeciego tonu (w tym przypadku o częstotliwości 800 Hz) -tzw Cubic Difference Tone. "Low spontaneous rates saturacja wolna- kodują siłę dla głośniejszych dźwięków High spontaneous rate saturacja szybka kodują dla cichszych dźwięków. Phase-locking odwzorowanie fazy drgania Odwzorowanie fazy drgania phase locking w częstości potencjałów czynnościowych w nerwie słuchowym (odstępy czasu pomiędzy potencjałami są równe okresowi drgań fali (lub jej całkowitym wielokrotnościom) Phase-locking jest wierne dla niższych częstotliwości (<3kHz). Powyżej 3kHz kapacytacja komórek rzęsatych powoduje zanikanie phase-locking. Rozpoznawanie kierunku źródła dźwięku 1. międzyuszna różnica czasu (Interaural Time Difference) Dla niższych częstotliwości dzięki odwzorowaniu fazy drgań różnica fazy drgania pomiędzy jednym i drugim uchem może być wykorzystana do rozpoznawania kierunku źródła dźwięku jednak dla wyższych częstotliwości muszą być użyte inne metody Neurony jądra górnego oliwki (Medial superior olive MSO) kodują różnice czasu dotarcia dźwięku pomiedzy jednym i drugim uchem 2. międzyuszna różnica natężenia (Interaural Level Difference) Wykorzystywana dla wysokich częstotliwości Dla (minimalnie rozpoznawanej) różnicy kierunku źródła dźwięku wynoszącej ok. 1 stopnia odpowiednie różnice wynoszą: różnica czasu = 10 mikrosekund różnica natężenia = 1 db Część kory (Pole AI) posiada neurony wrażliwe na różnice czasowe i intensywności dźwięku (pozwalające na lokalizacje źródła) Elementy centralne Największe synapsy w mózgu związane są z przewodzeniem słuchu Spherical bushy cells dają najlepsze powielenie impulsacji z nerwu słuchowego dzięki olbrzymim połączeniom synaptycznym tzw. endbulbs of Held. Również inne olbrzymie synapsy (tzw. Kielichy calyces) są obecnie w drodze słuchowej (na neuronach medial nucleus of trapezoid body) Kluczowe centralne neuronalne elementy uczestniczące w analizie słuchu Zwój spiralny ślimaka część obwodowa Jądro ślimaka (grzbietowe, przedniobrzuszne i tylnobrzuszne), z którego sygnał rozdziela się w kierunku szeregu struktur mózgowia Superior olivary complex (interakcja z druga stroną umożliwiająca lokalizację dźwięku) Jądro wstęgi bocznej (n. lemniscus lateralis) Wzgórki dolne śródmózgowia (kontakt z układem motorycznym!) Wzgórze (medial geniculate complex) Kora mózgowa Wzgórki dolne rola Miejsce integracji informacji z jąder ślimakowych jak i górnej oliwki (dane o kierunku) prawdopodobnie miejsce tworzenia mapy przestrzennej dźwięku (podobnie jak w przypadku wzgórków górnych tworzących mapę wzrokową)

20 Ciało kolankowate przyśrodkowe (medial geniculate) Przynajmniej częściowo zorganizowane tonotopowo Ma połączenia z c. migdałowatym (wykorzystywane w warunkowaniu reakcji strachu na bodźce dźwiękowe) Otrzymuje bardzo silne połączenia ze strony kory słuchowej! Proste sygnały (w tym szum) aktywują pierwotną korę słuchową lecz nie korę wtórną, natomiast mowa aktywuje korę wtórną Ciało migdałowate nadaje znaczenie emocjonalne bodźcom czuciowym (w tym słuchowym). Tonotopia : różnice wrażliwości na poszczególne częstotliwości w zależności od miejsca wzdłuż przebiegu ślimaka. Zależność ta ( separacja częstotliwości) jest utrzymywana w przebiegu centralnych szlaków słuchowych w mózgu TYPY GŁUCHOTY Głuchota przewodząca (conductive hearing loss) zazwyczaj polega na procesie tzw. otosklerozy, który powoduje zrastanie strzemiączka z kością wokół okienka owalnego (leczenie: - stapedectomia ) Głuchota czuciowo-nerwowa (sensorineurial hearing loss) jest spowodowana uszkodzeniem nerwu słuchowego lub komórek rzęsatych ucha wewnętrznego. (Test Webera z kamertonem) Neuroproteinopatie - neurodegeneracje Rola patologicznych białek w patogenezie schorzeń zwyrodnieniowych ośrodkowego układu nerwowego Stanley B. Prusiner laureat Nagrody Nobla za odkrycie prionów twierdzi, że schorzenia neurodegeneracyjne są chorobami wywołanymi przez nieprawidłowe mechanizmy przetwarzania białek. Mechanizmy te obejmują: nieprawidłowe składanie białek w struktury przestrzenne (Misfoilding) nieprawidłowe modyfikacje potranslacyjne nieprawidłowe rozcinanie protein (cleavage) nieprawidłowe składanie białek (splicing) nieprawidłowa ekspresja zmniejszone fizjologiczne procesy niszczenia białek Prusiner i inni zwracają uwagę na to, że większość schorzeń neurodegeneracyjnych ma postacie sporadyczne (zwykle najczęstsze spośród przypadków danego typu choroby) oraz rodzinne (genetyczne) w większości schorzeń rzadkie ( z wyjątkiem choroby Huntngtona -HD i ataksji rdzeniowo-móżdżkowych, w których występują praktycznie wyłącznie przypadki genetycznie uwarunkowane - rodzinne) Wspólnym mianownikiem neurodegeneracji są depozyty różnych białek ale powstaje pytanie: czy te agregacje są per se patologiczne (czy są pierwotną i rzeczywistą przyczyną neurodegeneracji) czy też są przejawem sekwestracji białek, których usuwanie z komórki jest niewydolne (np. przez mechanizmy związane z proteasomem 26S) UWAGA! Nie stwierdzono jednoznacznych korelacji między ilością depozytów i ciężkością choroby. Agregacaje tworzą często bardzo różne mieszaniny białek. Agregacje występują u osób bezobjawowych Niektóre formy TSE, AD (skróty wyjaśniono dalej) i ataksji u zwierząt i ludzi nie wykazują wykrywalnych agregacji pomimo uszkodzenia mózgu i objawów chorobowych stąd m.in. wynika, że degeneracje mogą być spowodowane samym nieprawidłowym białkiem, które niekoniecznie musi tworzyć depozyty... Za przyczynową rolą depozytów białkowych przemawiają badania genetyczne. Przypadki rodzinne neurodegeneracji. Mutacje w genach kodujących agregujące białka są genetycznie związane z rodzinnymi postaciami chorób neurodegeneracyjnych (AD, ALS, TSE) powodują wcześniejsze pojawienie się objawów i cięższy przebieg niż w przypadkach sporadycznych. Modele zwierzęce - Transgeniczne myszy, które wykazują nadekspresję zmutowanego ludzkiego APP (APP- patrz dalej)