waliśmy je z danymi [16-18] dotyczącymi aktywności biologicznej

Transkrypt

1 STRUKTURA ELEKTRONOWA A AKTYWNOŚĆ BIOLOGICZNA WYBRANYCH GRUP ANESTETYKÓW BADANA METODA NQR NA RÓŻNYCH IZOTOPACH J.N.LATOS IŃSKA, B.NOGAJ Instytut Fizyki, Uniwersytet A.Mickiewicza, Umultowska BS, Poznafi WSTĘP PL Budowa chemiczna i właściwości fizykochemiczne leku w zasadniczy sposób wpływają na jego działanie. Pomimo zgromadzenia wielu danych dotyczących zależności działania leku od jego budowy chemicznej, brak reguł, które pozwalałyby przewidywać aktywność biologiczna na podstawie znajomości jego wzoru chemicznego. Wiadomo, że wprowadzenie nowych grup do znanych związków noże w zasadniczy sposób zmieniać ich działanie. Stosunkowo niewielka zmiana w budowie chemicznej (wprowadzenie bądź zmiana podstawników ) może wpłynąć zarówno na sile jak i jakość działania leku. Z punktu widzenia oceny aktywności farmakologicznej i toksyczności wydaje się interesujące poszukiwanie metod badawczych, które pozwoliłyby na przewidywanie własności leków na podstawie ich budowy chemicznej, obecnie coraz częściej poszukuje się korelacji pomiędzy momentem dipolowym związków chemicznych (w szczególności leków) a ich biologiczna aktywnością [1-3], tym bardziej więc, wydaje się uzasadnione poszukiwanie takiej korelacji pomiędzy rozkładem gęstości elektronowej w badanym związku a jego aktywnością biologiczna. Metoda pozwalająca na określenie (ocenę) wpływu różnych podstawników na rozkład gęstości elektronowej w molekułach związków chemicznych a w szczególności leków jest jądrowy rezonans kwadrupolowy (NQR). Na podstawie parametrów otrzymywanych z widm NQR (stałej sprzężenia kwadrupolowego QCC oraz parametru asymetrii 7;) można wnioskować o rozkładzie gęstości elektronowej w otoczeniu badanego jądra, na wiązaniach w których uczestniczy dany izotop tzn. o obsadzeniu tych wiązań [4-5]. Nasze wcześniejsze badania dotyczyły takich związków jak wodzian chloralu, kwas dwuchlorooctowy oraz kwas trójchlorooctowy, insektycydy typu DDT oraz sulfanilamid. Wyniki badań sugerują, iż spektroskopia NQR jest użyteczna zarówno w badaniach fizykochemicznych własności związków jak również w określaniu toksyczności insektycydów. Badania metoda NQR związków z grupy anestetyków - halogenowych pochodnych metanu zapoczątkował w 1951r Livingstone [6-7]. Wybrane związki należące do grupy anestetyków badali również w 1953 Allen [8], w 1960 Gutowsky [9], w 1970 Smirnov [10], w 1976 Kurne [11], w 1977 [12] oraz 1984 [13] Bray i Kim, w 1981 [14] Lucken a także w 1985 Semin [15]. Dane NQR dotyczące anestetyków znaleźliśmy w pracach [6-15] oraz w NQR Data Base. Na ich podstawie określiliśmy parametry charakteryzujące strukturę elektronowa i skorelo-

2 waliśmy je z danymi [16-18] dotyczącymi aktywności biologicznej. Biorąc pod uwagę nasze wcześniejsze badania oczekiwaliśmy zależności pomiędzy rozkładem gęstości elektronowej w molekule a aktywnością biologiczna anestetyków. Celen naszych badań było sprawdzenie tej hipotezy. Problemowi temu dotychczas, w literaturze, nie poświęcono uwagi. REZULTATY I DYSKUSJA Leki znieczulające (anestetyki) zarówno o działaniu miejscowym jak i ogólnym były badane metoda NQR [6-15]. Badano zarówno związki proste, takie jak halogenowe pochodne metanu czy sole bromu, jak również złożone, takie jak pochodne kwasu p-aminobenzoesowego czy barbiturowego. Dotychczas nie przeprowadzono analizy danych NQR pod katem ich przydatności do określania właściwości biologicznych leków. Tam gdzie było to możliwe oceniliśmy korelacje pomiędzy danymi NQR a parametrami biologicznymi na podstawie obecnie dostępnych danych toksykologicznych i farmakologicznych dla tych związków. Stale sprzężenia kwadrupolowego otrzymane z widm NQR oraz maksymalne dopuszczalne stężenie wyrażone w mg/1 dla halogenowych pochodnych metanu przedstawiono na rys.l. i cci. O3 - * \ QCC [MHz] l J Rys.l. Zależność maksymalnego dopuszczalnego stężenia od QCC dla halogenowych pochodnych metanu. Porównując toksyczności dla czterochlorku węgla, chloroformu oraz di- i monochlorometanu stwierdzamy malejąca toksyczność tych substancji wraz ze zmniejszaniem się stałej sprzężenia kwadrupolowego, jakkolwiek chlorometan odbiega od ogólnego trendu. Stałe sprzężenia sa dobrze skorelowane z toksycznością wydaje

3 się zatem interesujące stosowanie ich w celu określenia toksyczności halonów. Występowanie dobrej korelacji pomiędzy QCC a toksycznścia w przypadku chloru nie jest, w świetle naszych dotychczasowych badań, zaskoczeniem. Sprawdzono istnienie podobnej korelacji dla innego pierwiastka z grupy chlorowców: bromu. Dane "Br-NQR dla soli bromu oraz stosowane dawki nasenne przedstawiono na rys B0« «)0tó0 Rys.2. Zależność dawek nasennych od QCC dla soli bronu. Sugerują one wzrost efektywności działania związku wraz ze spadkiem sta) ej sprzężenia kwadr upoi owego. Być może wzrost tolerancji na dany lek jest związany ze zmniejszaniem się stałej sprzężenia kwadrupolowego, jednak liczba badanych związków jest zbyt mała by móc wyciągnąć tak ogólny wniosek. Ma rys.3. i 4. przedstawiono dostępne dane NQR: odpowiednio różnice pomiędzy obsadzeniami wolnej pary elektronowej atomu "azotu a średnia obsadzenie* wiązania sign a i różnice pomiędzy obsadzeniami wiązań nierównoważnych oraz dostępne dawki jednorazowe (pro dosi), szczególnie ważne w przypadku stosowania leków o przedłużonym działaniu dla niektórych pochodnych kwasu p-aminobenzoesowego. 247

4 Rys. 3. Zależność dawek jednorazowych od różnicy obsadzeń wolnej pary elektronowej i wiązania sigma. Rys.4. Zależność dawki jednorazowej od różnicy obsadzeń nierównoważnych wiązań sigma. Wiadomo, że dawka jednorazowa nie musi wiązać sie z ilościowym działaniem leku, niemniej w przypadku tych anestetyków wielkości dawek jednorazowych pozostają w zgodzie z siła działania środka. Im mniejsza jest dawka jednorazowa tym silniejszym środkiem znieczulającym jest dany anestetyk. Trudno przeprowadzić analizę na podstawie niewielkiej ilości dostępnych danych, niemniej można stwierdzić, że korelacja pomiędzy dawka jednorazowa a różnica obsadzeń wiązań jest dobra. Kwas barbiturowy nie wykazuje działania nasennego, natomiast jego pochodne zawierające w cząsteczce wyższe rodniki alifatyczne lub aromatyczne działają nasennie. W medycynie stosowane sa głównie pochodne 5,5-dwupodstawione 248

5 kwasu barbiturowego, zawierające podstawniki w 1 położeniu lub pochodne kwasu 2-tiobarbiturowego. Kim i Bray zbadali metoda NQR jedenaście pochodnych kwasu barbiturowego. Obsadzenia wiązań atomu azotu oraz dane dotyczące ich aktywności, dawki jednorazowe, przedstawiono na rys Rys.5. Zależność średniej dawki jednorazowej od różnicy obsadzeń wolnej pary elektronowej atomu azotu i wiązania nierównoważnego. Stosunkowo niewielkie zmiany strukturalne noga w istotny sposób zmieniać właściwości barbituranów. Podstawniki alkilowe lub arylowe przy węglu c-3 wpływają na nasenne działanie barbituranów (rys.5., zw. 1-4). Siła i czas działania zależę od rodzaju podstawników i od Łdlugości łańcucha alifatycznego. Pochodne o krótkim łańcuchu działają dłużej (rys.5., zw. 3,4) natomiast długim krócej (zw. 1). Związki zawierające działają krótko. W miarę wydłużania się łańcucha barbituranów. podwójne wiązanie w łańcuchu wzrasta toksyczność Wprowadzenie podstawnika alkilowego przy azocie (grupa metylowa) zmienia działanie lefcu na przeciwdrgawkowe i skraca jego czas działania. Sole sodowe barbituranów działają znacznie s1abiej. Powyższe efekty są skorelowane ze zmianami gęstości elektronowej w pierścieniu barbituranowyra. Porównując różnice obsadzeń wiązań atomów azotu stwierdzamy, że własności barbituranów sa skorelowane ze zmianami gęstości wolnej pary elektronowej atomu azotu oraz obsadzeniem wiązania nierównoważnego. Wydłużanie łańcucha prowadzi do obniżania gęstości elektronowej wolnej pary, natomiast wprowadzenie podstawników alkilowych powoduje zarówno obniżenie gęstości elektronowej wolnej pary jak i zwiększenie obsadzenia wiązania nierównoważnego atomu azotu. 249

6 Ze względu na to, że zmiany n.-n^ sa znaczne można oczekiwać iż bardziej istotny jest w tym przypadku wpływ obsadzenia wolnej pary elektronowej. Za różnice w działaniu barbitalu i fenobarbitalu, a zatem pochodnych zawierających grupy alifatyczne i aromatyczne jako podstawniki odpowiedzialne jest prawdopodobnie zwiększenie obsadzenia wiązania nierównoważnego przy przejściu od związku 3 do 5. WNIOSKI Stwierdziliśmy, że w przypadku pewnych grup leków można wykorzystać dane dotyczące dotychczas zbadanych związków z tej grupy w celu przewidywania aktywności nowych. Co więcej obiecująca wydaje się możliwość wyciągania wniosków natury ogólnej, które być może będą pomocne przy badaniu mechanizm działania leków. Dobra korelacja stałych sprzężenia kwadrupolowego w przypadku izotopów chloru i bromu oraz obsadzeń wiązań w przypadku azotu z danymi aktywności biologicznej sugeruje, iż rozkład gęstości elektronowej w cząsteczce leku może być jednym z czynników warunkujących jego działanie. LITERATURA 1. Kier, L., Molecular Orbital Studies in Chemical Pharmacology, Springer, Y.Y., Schnarre, R., Drug Design, Acad. Press, New York, Wohl, A., Drug Design, Acad. Press, New York, Lucken, E.A.c, Nuclear Quadrupole Coupling Constant, Academic Press, London, Das, T.P., Hann, E.L., Nuclear Quadrupole Resonance Spectroscopy, Solid State Physics, Suppl.l, Academic Press, New York, Livingston, R., J.Cheat.Phys., 19 (1951), Livingston, R., J.Phys. Cheat., 57 (1953) Allen, B.C., J.Pbys.Chem., 57 (1953) Gutowsky, H.S., McCall, D.w., J.Chem.Phys., 32 (1960) Sairnov, N.I., Volkov, A.F., Teor.Eksp.Khim., 13 (1970) Kume, Y., Nakamura, D., J.Magn.Reson., 21 (1976) Kim, N.S., Bray, P.J., Phys.Lett. A, 60A (1977) Buess, M.L., Bray, P.J., Org.Magn.Reson., 22 (1984) Litzistrof, G., Sengupta, S., Lucken, E.A.C., J.Magn.Reson., 42 (1981) Semin,G.K., Raevskii, A.M., Kuznetsov, S.I., Izv. Akad.Nauk SSSR, Ser.Fiz., 49, (1985), Senczuk, W., Toksykologia, PZWL, Warszawa, Kostowski, W., Kubikowski, P., Farmakologia, PZWL, Warszawa, Leksykon leków, PZWL, Warszawa,