Ilościowa analiza testów wzrokowo-okoruchowych u pacjentów z SM

Transkrypt

1 147 Ilościowa analiza testów wzrokowo-okoruchowych u pacjentów z SM Quantitative ocular-motor tests analysis in Multiple Sclerosis Magdalena Józefowicz-Korczyńska, Marcin Durko, Anna Pajor SUMMARY Abnormalities in the ocular-motor reflex recorded in electronystagmography may indicate central vestibular system impairment. Multiple sclerosis (MS) is the most common chronic, debilitating disease characterized by focal demyelinization that develops throughout the central nerves system at varying time. The aim of the study was to apply the quantitative analysis of ocular-motor tests to evaluation degree of the central system impairment in MS patients. Material and methods: The study was carried on 60 MS patients consulted in Balance Division, Otolaryngology Clinic, Medical University of Lodz, from 2002 to 2004, and 50 healthy persons as the control group. Clinical otoneurolaryngological examinations and electronystagmography tests (smooth pursuit, optokinetic, saccades) were performed in all patients. We apply the quantitative Z score analysis for gain in smooth pursuit test, slow phase velocity in optokinetic, maximal velocity of the saccades. Depending on Z score value the patients were qualified into one of three scale dysfunctions. Results: Statistical correlation were found between results of all ocular-motor tests outcome in MS patients and control group. In smooth pursuit test most often second degree (35.0%), in OKN test first degree (28.3%) and in saccades the third degree (31.6%) of dysfunction was observed. The higher the values of Z score, the more abnormal results of ocular-motor reflex were observed. Conclusion: Application of the quantitative Z score analysis of the ocularmotor tests results demonstrating the degree of central ocular-motor system dysfunction in MS patients. This method may assist in monitoring the central vestibular system impairment and in evaluation course of the disease and degree of neurological disability. Hasła indeksowe: testy wzrokowo-okoruchowe, stwardnienie rozsiane, elektronystagmografia Key words: ocular-motor tests, Multiple Sclerosis, ENG by Polskie Towarzystwo Otorynolaryngologów Chirurgów Głowy i Szyi Otrzymano/Received: Zaakceptowano do druku/accepted: I Katedra Otolaryngologii UM w Łodzi, Uniwersytecki Szpital Kliniczny nr 1 im. N. Barlickiego Kierownik Katedry: Prof. dr hab. med. T. Durko Wkład pracy autorów/authors contribution: Magdalena Józefowicz-Korczyńska główny badacz, Marcin Durko opracowanie publikacji, Anna Pajor analiza statystyczna i interpretacja. Konflikt interesu/conflicts of interest: Autorzy pracy nie zgłaszają konfliktu interesów. Adres do korespondencji/ Address for correspondence: imię i nazwisko: Magdalena Józefowicz-Korczyńska adres pocztowy: I Katedra Otolaryngologii UM w Łodzi ul. Kopcińskiego Łódź tel./fax magdakoras@wp.pl Praca finansowana z funduszy pracy własnej UM w Łodzi Otolaryngol Pol 2010; 64 (3): Ocena układu równowagi w zakresie odpowiedzi gałkoruchowych polega głównie na badaniach odruchów przedsionkowo-okoruchowego i wzrokowo-okoruchowego. W obu przypadkach analizie podlega czynność ruchowa gałek ocznych, w obiektywnych zapisach testów elektro- lub wideonystagmograficznych. Badanie uszkodzeń obwodowych poprzez ocenę sprawności odruchu przedsionkowo-okoruchowego, którego receptory są zlokalizowane w błędniku, doczekało się wielu opracowań, szczególnie dotyczących testu kalorycznego i kinetycznego. Zakłócenia odruchu wzrokowo-okoruchowego oceniane w teście śledzenia, oktokinetycznym i sakkadowym, świadczą o uszkodzeniu ośrodkowym układu przedsionkowego, a ich analiza jest znacznie trudniejsza i dlatego jest przedmiotem stałych badań. Interakcje wzrokowo-okoruchowe są wyzwaniem poznawczym, ze względu na złożony szlak od receptora, jakim jest siatkówka oka, poprzez ośrodkowy układ nerwowy (OUN), w którym sieci neuronalne koordynują i optymalizują ruchy gałek ocznych, do określonych zadań wzrokowych. Ośrodkowy układ nerwowy sprawuje nadzór nad każdym świadomie i nieświadomie wykonanym ruchem głowy, tułowia, kończyn, gałek ocznych [1-8]. Ocena odruchów wzrokowo-okoruchowych stanowi istotny element odzwierciedlający stan układów odpowiedzialnych za utrzymanie prawidłowej równowagi statycznej i dynamicznej. Dostarcza istotnych informacji co do umiejscowienia procesu chorobowego w diagnozowaniu pacjentów z zawrotami głowy, oczopląsem oraz szumami usznymi czy zaburzeniami równowagi [8-13]. Stwardnienie rozsiane (SM) jest przewlekłą chorobą demielinizacyjną, której istotną cechą jest występowanie wielogniskowych zaburzeń neurologicznych ze skłonnością do remisji i nawrotów. Charakteryzuje się obecnością rozsianych ognisk demielinizacyjnych w obrębie OUN. Początek choroby przypada najczęściej na przełom drugiej i trzeciej dekady życia. Polska należy do krajów o wysokiej częstości występowania SM. Wskaź-

2 148 PRACE ORYGINALNE / ORIGINALS nik zachorowalności wynosi od 43 do 105 przypadków na [14]. Istotę choroby stanowi zniszczenie osłonki mielinowej związane z naciekiem zapalnym, w skład którego wchodzą makrofagi, limfocyty i komórki plazmatyczne. Diagnostyką i leczeniem SM zajmują się neurolodzy, jednak lekarze innych specjalności zaangażowani są w określenie występowania wieloogniskowości zaburzeń [15-21]. Ze względu na zmienność i niestałość objawów, badanie neurootologiczne jest ważne również w monitorowaniu przebiegu choroby. W publikacjach oceniających badania elektronystagmograficzne (ENG) u chorych z SM omawiane są zazwyczaj częstości nieprawidłowych wyników w różnych stadiach choroby [22-25]. Udowodniono, że testy sakkadowy i śledzenia najlepiej oceniają dynamiczną sprawność systemu odpowiedzialnego za wyzwalanie i przebieg odruchu wzrokowo-okoruchowego [6-8, 13]. Odsetki stwierdzanych zaburzeń w SM przedstawiane przez różnych autorów wahały się od 20% do 85% [21-25]. Tak duży rozrzut wyników spowodowany jest głównie odmiennymi kryteriami rozpoznania choroby stosowanymi przed 2001 r. tj. SM pewne, prawdopodobne lub możliwe [26]. Z drugiej strony różnorodność odpowiedzi rejestrowanych w zapisach ENG jest typowa dla pacjentów z SM, ze względu na wieloogniskowość zmian. Analiza odruchów wzrokowo-okoruchowych z zastosowaniem odpowiedniego oprogramowania umożliwia precyzyjne pomiary oraz stosowanie metod oceny ilościowej [7, 13, 22, 27-29]. Celem pracy było zastosowanie własnej, ilościowej analizy testów wzrokowo-okoruchowych do oceny stopnia dysfunkcji ośrodkowej części układu przedsionkowego u pacjentów z SM. Zagadnienie to nie doczekało się do tej pory opracowania, co było powodem realizacji niniejszej pracy. Materiał i metody Badaniami objęto 110 osób, 71 kobiet i 39 mężczyzn (średnia wieku 39,9 ± 11,4 lat). Grupa chorych składała się z 60 pacjentów z rozpoznanym SM, konsultowanych w Zakładzie Układu Równowagi I Katedry Otolaryngologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi w latach , w tym 31 kobiet i 29 mężczyzn (średnia wieku 38,0 ± 10 lat). W wieku 40 lat było 28 chorych, natomiast w > 40 lat 32 pacjentów. Kryterium włączenia stanowił odpowiedni stan neurologiczny pacjentów umożliwiający samodzielny udział w testach. Grupę kontrolną stanowiło 50 osób zdrowych, 31 kobiet i 19 mężczyzn (średnia wieku 40,8 ± 12,4 lat), bez obecność chorób ogólnoustrojowych, zaburzeń neurologicznych, układu równowagi i chorób narządu wzroku w ocenie klinicznej. W wieku 40 lat było 20 osób, natomiast w > 40 lat 30 osób. Osoby uczestniczące w badaniu były poinformowane o jego celu i wyraziły na nie zgodę. Projekt uzyskał akceptację Komisji Bioetyki (uchwała Komisji Bioetyki UM w Łodzi nr RNN/203/03/KE). U wszystkich osób przeprowadzano kliniczne badanie otoneurologiczne. Badanie ENG wykonywano czterokanałowym aparatem firmy Toennies Nystagliner (wersja 2,4) i poddano analizie za pomocą programu komputerowego. Oceniano oczopląs samoistny przy oczach otwartych i zamkniętych oraz testy wzrokowo-okoruchowe tj. śledzenia i optokinetyczny z prędkością 38 /s oraz sakkadowy z amplitudą 15. Wyniki podlegały ocenie ilościowej w grupie kontrolnej i u chorych z SM. Na podstawie wykonanych pomiarów w oparciu o wcześniejsze badania własne [27-29] oraz dane z piśmiennictwa [7, 13, 22, 30] ustalono najbardziej stały i nie podlegający nieswoistym wpływom ilościowy parametr: dla testu śledzenia współczynnik opóźnienia, który wyrażony jest stosunkiem prędkości gałki ocznej do prędkości celu, testu optokinetycznego prędkość kątową wolnej fazy oczopląsu oraz dla testu sakkadowego średnią maksymalną prędkość sakkady. Analizę ilościową wyników testów wzrokowo-okoruchowych oparto na ocenie wyżej wymienionych parametrów. Wprowadzono nową, ilościową skalę oceny stopnia zaburzeń czynności odruchu wzrokowo-okoruchowego na podstawie analizy wyników testów ENG u pacjentów z SM tj. punktację Z. Jest to ocena pojedynczego wyniku wyrażona w postaci odchylenia wartości tej obserwacji od średniej z próby. Punktacja Z jest ilościową standaryzacją punktową, która wskazuje na stopień odległości wyników badanego testu od średniej wartości otrzymanej z populacji grupy kontrolnej, mierzonej w jednostkach odchylenia standardowego grupy kontrolnej. Punktację Z wyliczano dla parametrów testów wzrokowo-okoruchowych. Na przykład punktację Z współczynnika opóźnienia (wo) testu śledzenia dla pacjenta z SM wyliczano następująco Z wo = [WO SM średnia (WO k )]/[SD(WO k )], gdzie Z wo jest punktacją Z dla indywidualnego współczynnika opóźnienia pacjenta z SM, WO SM jest wartością współczynnika opóźnienia tego pacjenta, WO k jest średnią wartością współczynnika opóźnienia grupy kontrolnej a SD(WO k ) jest odchyleniem standardowym grupy kontrolnej. Za wynik nieprawidłowy (próg odcięcia) uznano wartości przekraczające dwa punkty Z tj. dwa odchylenia standardowe grupy kontrolnej (± 2SDk). W zależności od wyniku punktacji Z pacjenci kwalifikowani byli do grupy; od 2 do 4 punktów zaburzenia pierwszego stopnia, od 4 do 6 punktów zaburzenia drugiego stopnia, poniżej (-6) lub powyżej + 6 punktów zaburzenia trzeciego stopnia. Wyniki powyżej 2 punktów świadczyły o hiperrefleksji, poniżej (-2) o hiporefleksji. Porównania pomiędzy podgrupami SM i grupą kontrolną przeprowadzano testem Chi-kwadrat i testem dokładności Fishera (Statystyka wersja 6.0), wartość p mniejszą od 0,05 uznawano za istotną statystycznie.

3 149 punktacja Z [SDk] Prędkość 38 o /s Wyniki prawidowe chorzy z SM grupa kontrolna 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 współczynnik opóźnienia n=14 (23,3%) n=46 (76,7%) Stopień zaburzeń pierwszy n=10 (16,7%) drugi n=21 (35,0%) trzeci n=15 (25,0%) Ryc. 1. Punktacja Z indywidualnych wyników współczynnika opóźnienia w teście śledzenia u osób w grupie kontrolnej (N=50) i u pacjentów z SM (N=60) Fig. 1. Individual Z scores values for gain in smooth pursuit test in control group (N=50) and MS patients (N=60) Ryc. 2. Ilościowa ocena nasilenia zaburzeń w teście śledzenia u pacjentów z SM (N=60) Fig. 2. Quantitative evaluation of dysfunction degree in smooth pursuit test in MS patients (N=60) Wyniki Wyniki poszczególnych testów ENG osób zdrowych służyły jako odniesienie dla wyników uzyskanych przez osoby chore. Prowadzone wcześniej badania testów wzrokowo-okoruchowych u osób zdrowych w różnym wieku wykazały jedynie w teście śledzenia zmniejszenie wartości współczynnika opóźnienia u osób starszych [29]. Wyniki te są zgodne z uzyskanymi przez innych autorów [28-32]. W obecnie prowadzonych badaniach oceniono więc wyniki testu śledzenia w zależności od wieku. W teście śledzenia stwierdzono statystycznie istotne różnice pomiędzy średnimi wartościami współczynnika opóźnienia pacjentów z SM w porównaniu z wartościami uzyskanymi w grupie kontrolnej (0,44 ± 0,24 vs. 0,79 ± 0,1, odpowiednio, p<0,001). Za nieprawidłowy wynik współczynnika opóźnienia dla osób 40 lat uznano wartości w przedziałach poniżej 0,64 i powyżej 1,07, dla osób > 40 lat poniżej 0,60 i powyżej 0,95 (Ryc. 1). W grupie chorych punktacja Z wahała się od 1,6 do 6,5 punktów; średnia = 3,47 ± 2,3 punktów. U 46 pacjentów (76,7%) wartość punktacji Z przekraczała próg odcięcia (-2Z=-25D). Chorzy osiągali jedynie wartości współczynnika opóźnienia <1, nie stwierdzono w tej grupie wartości powyżej +2SD (hiporefleksji). Na podstawie wyliczeń punktacji Z, pacjenta kwalifikowano do jednego z trzech stopni zaburzeń. Nieprawidłowe wyniki testu śledzenia (Z< -2SD) stwierdzono u 76,7% pacjentów. Najczęściej w teście śledzenia stwierdzano zaburzenia drugiego stopnia w 35,0% i trzeciego stopnia w 25,0%, najrzadziej pierwszego stopnia, co dotyczyło 16,7% chorych (Ryc. 2). Analiza wyników testu optokinetycznego wykazała statystycznie istotne różnice pomiędzy średnimi wartościami prędkości wolnej fazy oczopląsu u chorych z SM i osób z grupy kontrolnej (20,27 /s ±14,49 vs. 32,47 /s ±4,50 odpowiednio, p<0,01). W teście tym u chorych n=19 (31,7%) n=41 (68,3%) hiperrefleksja n=3 (5,0% ) hiporefleksja 1 stopień n=17 (28,3%) 2 stopień n=14 (23,3%) 3 stopień n= 7 (11,6%) Ryc. 3. Ilościowa ocena nasilenia zaburzeń w teście optokinetycznym u pacjentów z SM (N=60) Fig. 3. Quantitative evaluation of dysfunction degree in optokinetic test in MS patients (N=60) n=13 (21,7%) n=47 (78,3%) hiperrefleksja n=4 (6,7%) hiporefleksja 1 stopień n=11 (18,3%) 2 stopień n=13 (21,7%) 3 stopień n=19 (31,6%) Ryc. 4. Ilościowa ocena nasilenia zaburzeń w teście sakkadowym u pacjentów z SM (N=60) Fig. 4. Quantitative evaluation of dysfunction degree in saccades test in MS patients (N=60)

4 150 PRACE ORYGINALNE / ORIGINALS z SM średnia wartość Z wynosiła (-3,9) ± 4,1 punktów. Końcową ilościową ocenę testu OKN oparto na wyliczeniach średniej punktacji z 2 prób (OKN w lewo i prawo), co pozwoliło na włączenie każdego pacjenta do jednej z grup w zależności od nasilenia zaburzeń. Nieprawidłowe wyniki testu OKN stwierdzono u 68,3% pacjentów, u większości 63,3% zaburzenia miały charakter hiporefleksji, częściej w stopniu pierwszym 28,3% i drugim 23,3%. U 5,0% chorych stwierdzono hiperrefleksję (Ryc. 3). W teście sakkadowym stwierdzono statystycznie istotne różnice miedzy wartościami średniej prędkości maksymalnej sakkad przywodzących (oko prawe w lewo i oko lewe w prawo) 215,66 /s ± 94,08 i odwodzących (oko prawe w prawo i oko lewe w lewo) 193,72 /s ± 65,67 chorych z SM a osobami z grupy kontrolnej (sakkady przywodzące 327,46 /s ± 24,36, sakkady odwodzące 267,53 /s ± 19,69) na poziomie istotności p<0,001. Punktację Z wyliczono z wartości indywidualnych dla średniej maksymalnej wartości sakkad odwodzących i przywodzących. Dominującym zaburzeniem testu sakkadowego była hiporefleksja u 71,7% pacjentów. Ilościową ocenę hiporefleksji testu sakkadowego oparto na wyliczeniach z bezwzględnych wartości średniej punktacji Z dla dwóch prędkości testu sakkadowego, po wyłączeniu wartości świadczących o hiperrefleksji. Każdego pacjenta kwalifikowano do grup w zależności od nasilenia zaburzeń stwierdzonych w teście sakkadowym. Nieprawidłowe wyniki testu sakkadowego zarejestrowano u 78,3% pacjentów, u większości tj. 71,7% występowały w formie hiporefleksji, częściej w stopniu trzecim 31,6% i drugim 21,7%. U 6,7% pacjentów stwierdzono hiperrefleksję (Ryc. 4). W testach wzrokowo-okoruchowych trzeci stopień zaburzeń co najmniej w dwóch testach rozpoznano u 29 osób (48,3%). Omówienie U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym stwierdzono zróżnicowanie ilościowe wyników testów wzrokowo-okoruchowego w trzystopniowej skali zaburzeń. W teście śledzenia najczęściej występowały zaburzenia o nasileniu drugiego stopnia (35,0%), w teście OKN pierwszego (28,3%), w teście sakkadowym trzeciego stopnia (31,6%). Trzeci stopień zaburzeń co najmniej w dwóch testach wzrokowo-okoruchowych rozpoznano u niemal połowy chorych, co świadczy o znacznym stopniu zaawansowania zaburzeń funkcji ośrodkowego układu równowagi w przebiegu tej choroby. W rozpoznaniu pewnym 8M zarówno Reulen i wsp. [25] jak i Meienberg i wsp. [24] najczęściej rejestrowali nieprawidłowe wyniki testu sakkadowego (80%), a następnie śledzenia (odpowiednio 65% i 80%). Jedynie Mastaglia i wsp. [23] stwierdzili mniejsze częstości zaburzeń ocenianych na podstawie testu sakkadowego (46%) i śledzenia (61%). Wielu autorów zajmujących się oceną testów ENG w SM nie wykonywało badania optokinezy (OKN) lub oceniało jedynie symetrię odpowiedzi, ze względu na to, że jego wyniki (aktywny OKN) są odpowiedzią dwóch współpracujących ze sobą układów optokinetycznego i śledzenia [23-25, 30]. Zwolnienie prędkości ruchu sakkadowego rejestrowali Reulen i wsp. [25] oraz Meienberg i wsp. [24] u 80% pacjentów z pewnym SM oraz Mastaglia i wsp. [23] u 75% pacjentów z możliwym SM. W prezentowanej pracy przeprowadzono ilościową ocenę wyników testów wzrokowo-okoruchowych w badaniu ENG. Wprowadzona trójstopniowa punktacja Z wskazuje na odległość wyników badanego testu od średnich wartości parametru uzyskanego w grupie kontrolnej. Zmiany drugiego i trzeciego stopnia wskazujące na znaczne zaburzenie czynności odruchu wzrokowo-okoruchowego stwierdzono w teście sakkadowym odpowiednio u 32% i 22% pacjentów, a w teście śledzenia u 35% i 25%. Oznacza to, że wyniki testu sakkadowego i śledzenia były oddalone od prawidłowych wartości o 4, a nawet 6 punktów Z (4-6 SD grupy kontrolnej). Zastosowana własna metoda ma przewagę nad podawaniem wyników w wartościach bezwzględnych, które wymagają interpretacji i odniesienia do prawidłowych odpowiedzi (opracowanych na podstawie grupy kontrolnej). Przegląd piśmiennictwa wskazuje, że trudne jest porównanie wyników uzyskanych w różnych pracowniach ze względu na odmienne techniki badań i aparaturę. Punktowa ocena Z eliminuje te niedogodności, ponieważ kwalifikuje wynik na poziomie zależnym od stopnia zaburzeń. Dodatkową zaletą tej analizy jest możliwość porównywania wyników testów w różnych jednostkach pomiarowych np. prędkość w /s z dokładnością w % lub wartości bezwzględne, ponieważ to odchylenie standardowe staje się jednostką pomiarową. Metoda wskazuje ponadto hiporefleksję odpowiedzi, gdy wartość punktacji Z jest ujemna lub hiperrefleksję, gdy wartość punktacji jest dodatnia. SM należy do chorób o trudnym do oceny, nieprzewidywalnym przebiegu ze względu na występowanie rozsianych ognisk demielinizacyjnych w obrębie OUN. Różnorodność objawów i zaburzeń układu przedsionkowego w tej chorobie stanowi istotny problem diagnostyczny i poznawczy. Częstość, intensywność i rodzaj zaburzeń wiążą się przede wszystkim z wieloogniskowością objawów neurologicznych, wywołanych rozsianymi zmianami demielinizacyjnymi w OUN. Sposób leczenia i rokowanie od wielu lat pozostają przedmiotem badań naukowych [14, 20-21]. Różnorodność objawów stanowi istotny problem kliniczny i naukowy oraz wymaga jednoczasowego wykonywania badań wielospecjalistycznych. Kompleksowa ocena elektronystagmograficznych testów wzrokowo-okoruchowych w SM pozwala na ocenę stanu ośrodkowej części układu równowagi. Analiza statystyczna i porównanie z grupą kontrolną

5 151 punktacja Z umożliwia ilościową ocenę zaburzeń. Im wyższa jest bezwzględna punktacja Z, tym bardziej nieprawidłowy jest wynik testu i bardziej niesprawny odruch wzrokowo-okoruchowy. Skala ta przedstawia w sposób ilościowy stopień niesprawności, z jaką pacjent wykonywał test. Wnioski Wprowadzona własna metoda ilościowa analizy badania ENG (punktacja Z) pozwala ocenić stopień dysfunkcji odruchów wzrokowo-okoruchowych u chorych z SM. Przedstawiona metoda może służyć do monitorowania zaburzeń ośrodkowej części układu przedsionkowego w ocenie przebiegu i postępów leczenia. PIŚMIENNICTWO 1. Arnold DB, Robinson DA. The oculomotor integrator: testing of a neural network model. Exp Brain Res 1997; 113: Büttner-Ennever JA, Horn AKE. Anatomical substrats of oculomotor control. Curr Opin Neurobiol 1997; 7: Müri RM. MRI and fmri analysis of oculomotor function. Prog Brain Res 2005; 151: Pierrot-Deseilligny C, Milea D, Müri RM. Eye movement control by the cerebral cortex. Curr Opin Neurol 2004; 17: Büttner U, Helmchen C, Büttner-Ennever JA. The localizing value of nystagmus in brainstem disorders. Neuroophthalmology 1995; 15: Sparks DL. The brainstem control of saccadic eye movements. Nat Rev Neurosci 2002; 3: Leigh RJ, Kennard Ch. Using saccades as a research tool in the clinical neuroscience. Brain 2004; 127: Józefowicz-Korczyńska M, Łukomski M. Teorie generowania i sterowania ruchami gałek ocznych odruchy wzrokowo-okoruchowe. Biblioteczka Prospera Meniere a. 2004; 8: Józefowicz-Korczyńska M, Ciechomska EA, Pajor AM. Electronystagmography outcome and neuropsychological findings in tinnitus patients. Int Tinnitus J 2005; 11: Józefowicz-Korczyńska M, Łukomski M. Badania neurootologiczne w stwardnieniu rozsianym. Pol Merkur Lekarski 2005; 19: Leigh RJ, Wolinsky JS. Keeping an eye on MS. Neurology 2001; 57: Lopez LI, Bronstein AM, Gresty MA, Boulay EPG, Rudgy P. Clinical and MRI correlations in 27 patients with acquired pendular nystagmus. Brain 1996; 119: Leigh RJ, Zee DS. The neurology of eye movement. Oxford University Press Inc. (III wyd) New York, Oxford, 1999, 14. Selmaj K. Stwardnienie rozsiane. Termedia, Poznań Aantaa E, Riekkinen PJ, Frey HJ. Electronystagmographic findings in multiple sclerosis. Acta Otolaryngol (Stockh) 1973; 75: Alpini D, Caputo D, Pugnetti L, Giuliano DA, Cesarani A. Vertigo and multiple sclerosis: aspects of differential diagnosis. Neurol Sci 2001; 22: Frohman EM, Frohman TC, Zee DS, Mc Coll R, Galetta S. The Neuro-ophthalmology of multiple sclerosis. Lancet Neurol 2005; 4: Józefowicz-Korczyńska M, Pajor A, Łukomski M. Identification of Internuclear Ophtalmoplegia signs in Multiple Sclerosis patients saccadic test analysis. J Neurol 2008, 255, Selmaj K. Stwardnienie rozsiane kryteria diagnostyczne i naturalny przebieg choroby. Pol Prz Neurol 2005; 3: Selmaj K. Leczenie przyczynowe stwardnienia rozsianego. Pol Prz Neurol 2005; 3: Williams NP, Roland PS, Yellin W. Vestibular evaluation in patients with early multiple sclerosis. Am J Otol 1997; 18: Flipse JP, Straathof CS, Van der Steen J, Van Leeuwen AF, Van Doorn PA, Van der Meche i wsp. Binocular saccadic eye movements in multiple sclerosis. J Neurol Sci 1997; 148: Mastaglia FL, Black JL, Collins DW. Quantitative studies of saccadic and pursuit eye movements in multiple sclerosis. Brain 1979; 102: Meienberg O, Müri RM, Rabineau PA. Clinical and oculographic examinations of saccadic eye movements in the diagnosis of multiple sclerosis. Arch Neurol 1986; 43: Reulen JPH, Sanders EACM, Jogenhuis LAH. Eye movement disorders in multiple sclerosis and optic neuritis. Brain 1983; 106: McDonald WI, Compston A, Edan G, Goodkin D, Hartung HP, Lublin F i wsp. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann Neurol 2001; 50: Józefowicz-Korczyńska M. Elektronystagmografia oraz badanie postrzegania pionu w diagnostyce ośrodkowej części układu przedsionkowego w stwardnieniu rozsianym. Rozprawa habilitacyjna. Łódź Sharpe J., Morrow M. Smooth pursuit disorders: Physiological and anatomical consideration. In: Barber HO, Sharpe JA. eds. Vestibular disorder Chicago: Year Book Med Pub Inc 1988, Józefowicz-Korczyńska M, Łukomski M. Analiza zapisów ENG testów wzrokowo-okoruchowych u osób zdrowych w różnym wieku. Otolaryngol Pol 2006; 60: Shepard NT, Telian SA. Practical management of the balance disorder patient. Singular Publishing Group Inc, San Diego, London, Kanajama R, Nakamura T, Sano R, Ohki M, Okuyama T, Kimura Y i wsp. Effect of aging on smooth pursuit eye movement. Acta Otolaryngol (Stockh) 1994; Suppl 511: Kato I, Ishikawa M, Nakamura T, Watanabe J, Harada K, Kanajama R. i wsp.. Quantitative assessment of influence of ageing on optokinetic nystagmus. Acta Otolaryngol (Stockh) 1994; Suppl 520: