Diagnostyka różnicowa w przypadkach podejrzenia stwardnienia rozsianego: konsensus

Transkrypt

1 Copyright wydania polskiego 2011 by Wydawnictwo Czelej Sp. z o.o. Diagnostyka różnicowa w przypadkach podejrzenia stwardnienia rozsianego: konsensus Tłumaczenie artykułu: Differential diagnosis of suspected multiple sclerosis: a consensus approach D.H. Miller 1, B.G. Weinshenker 2, M. Filippi 3, B.L. Banwell 4, J.A. Cohen 5, M.S. Freedman 6, S.L. Galetta 7, M. Hutchinson 8, R.T. Johnson 9, L. Kappos 10, J. Kira 11, F.D. Lublin 12, H.F. McFarland 13, X. Montalban 14, H. Panitch 15, J.R. Richert 16, S.C. Reingold 16, 17 i C.H. Polman 18 1 Department of Infl ammation, Institute of Neurology, NMR Research Unit, University College London, Wielka Brytania 2 Department of Neurology, Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, Minnesota, USA 3 Neuroimaging Research Unit, Department of Neurology, Ospedale San Rafaele, Mediolan, Włochy 4 The Hospital for Sick Children, Department of Paediatrics, Division of Neurology, Toronto, California, USA 5 The Mellen Center, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio, USA 6 MS Research Unit, Department of Medicine (Neurology), University of Ottawa, The Ottawa Hospital General Campus, Ottawa, Kalifornia, USA 7 Department of Neurology, University of Pennsylvania Hospital, Philadelphia, Pennsylvania, USA 8 St Vincent s University Hospital, Department of Neurology, Dublin, Irlandia 9 The Johns Hopkins Hospital, Department of Neurology, Baltimore, Maryland, USA 10 Department of Neurology, University Hospitals, Basel, Szwajcaria 11 Department of Neurology, Kyushu University, Kyushu, Japonia 12 Corrine Goldsmith Dickinson Center for Multiple Sclerosis, Mt. Sinai School of Medicine, New York City, New York, USA 13 Neuroimmunology Branch, NINDS, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, USA 14 Unitat de Neuroimmunologia Clinica, Hospital Universitari Vall d Hebron, Barcelona, Hiszpania 15 Neurology Service, University of Vermont College of Medicine, Burlington, Vermont, USA 16 Research and Clinical Programs Department, National Multiple Sclerosis Society, New York City, New York, USA 17 Scientific and Clinical Review Associates, LLC, New York City, New York, USA 18 Department of Neuroinfl ammation, Institute of Neurology, University College London, Wielka Brytania Reprinted from Multiple Sclerosis 2008; 14: , DH Miller, BG Weinshenker, M Filippi, BL Banwell, JA Cohen, MS Freedman, SL Galetta, M Hutchinson, RT Johnson, L Kappos, J Kira FD Lublin, HF McFarland, X Montalban, H Panitch, JR Richert, SC Reingold, CH Polman, Differential diagnosis of suspected multiple sclerosis: a consensus approach, SAGE Publications 2008, with permission from Elsevier Licencjodawca nie odpowiada za kompletność i dokładność tłumaczenia Streszczenie Założenia i cele. Rozpoznanie stwardnienia rozsianego (multiple sclerosis MS) wymaga wykluczenia chorób, które mogą stanowić lepsze wyjaśnienie objawów klinicznych i paraklinicznych. Dotychczas nie opisano uporządkowanego procesu wykluczania alternatywnych rozpoznań. Międzynarodowy Panel Ekspertów zajmujący się Stwardnieniem Rozsianym (International Panel of MS experts) opracował ujednolicony algorytm diagnostyki różnicowej MS. Metodyka. W oparciu o dostępne piśmiennictwo opracowano ujednolicone wytyczne diagnostyki różnicowej MS. Zwrócono szczególną uwagę na wykluczenie stanów mogących potencjalnie przypominać MS, rozpoznanie najczęstszych izolowanych zespołów klinicznych stanowiących manifestację MS oraz na różnicowanie MS i innych idiopatycznych zapalnych chorób demielinizacyjnych. Wyniki. Prezentujemy zalecenia odnoszące się do: 1) klinicznych i paraklinicznych czerwonych flag sugerujących schorzenie inne niż MS; 2) bardziej precyzyjnej definicji izolowanych zespołów klinicznych (clinically isolated syndrome CIS), będących często pierwszą prezentacją MS lub innych schorzeń alternatywnych; 3) algorytmów diagnostycznych trzech częstych izolowanych zespołów klinicznych związanych z MS, obejmujących objawy z nerwów wzrokowych, pnia mózgu i rdzenia kręgowego; 4) schematu klasyfikacji i kryteriów diagnostycznych idiopatycznych demielinizacyjnych chorób zapalnych ośrodkowego układu nerwowego. Wnioski. Diagnostyka różnicowa prowadząca do rozpoznania MS lub innych schorzeń alternatywnych jest złożona, a ponadto brakuje w tym aspekcie silnych danych opartych na faktach. Ujednolicone wytyczne stanowią praktyczną ścieżkę diagnostyczną i będą użyteczne dla neurologów niebędących specjalistami w dziedzinie MS. Zaleca się, aby wytyczne poddano walidacji i ocenie w perspektywie przyszłych badań. Wytyczne dotyczące procesu diagnostycznego w przypadkach podejrzenia MS zwiększą dokładność i precyzję rozpoznania. Słowa kluczowe: rozpoznanie, diagnostyka różnicowa, stwardnienie rozsiane. WSTĘP Kryteria diagnostyczne stwardnienia rozsianego (multiple sclerosis MS) ewoluowały w ciągu ostatnich 50 lat. Chociaż kolejne ich wersje kładły nacisk na różne aspekty choroby, wszystkie wymagały udokumentowanego kryteriami klinicznymi, paraklinicznymi lub laboratoryjnymi potwierdzenia rozproszenia objawów w przestrzeni i czasie. Ponadto kryteria diagnostyczne MS kładły nacisk na konieczność rozważenia i wykluczenia innych alternatywnych schorzeń mogących wyjaśnić objawy kliniczne [1-4]. 15

2 Objawy odpowiadające zapalnej chorobie demielinizacyjnej (zespoły jednoogniskowe lub wieloogniskowe) Wykluczenie niedemielinizacyjnego zespołu objawów klinicznych (w oparciu o dane demograficzne, specyficzne dolegliwości i objawy kliniczne, przebieg kliniczny, wyniki badań radiologicznych i testów laboratoryjnych) Zaklasyfikowanie idiopatycznej zapalnej choroby demielinizacyjnej (w oparciu o dane demograficzne, przebieg kliniczny, specyficzne dolegliwości i objawy kliniczne, wyniki badań radiologicznych i testów laboratoryjnych) Nie MS (MNO, ADEM, niesklasyfikowana) Objawy zgodne z prototypowym MS (włączając CIS) Określenie rozpoznania niezapalnej choroby demielinizacyjnej (rozpoznanie czerwonych flag sugerujących specyficzne rozpoznanie lub wyczerpująca ocean kliniczna, jeśli rozpoznanie nie jest oczywiste) Nowa ścieżka diagnostyczna dokładniejsza ocena warunku braku lepszego wytłumaczenia w istniejących kryteriach diagnostycznych Ustalenie rozpoznania MS Rozproszenie w czasie i przestrzeni (kryteria McDonalda) Rozpoznanie MS nie jest jeszcze ustalone Historyczna ścieżka diagnostyki MS Ryc. 1. Etapy diagnostyki różnicowej MS. Najnowsze Kryteria McDonalda formalnie włączają dane z rezonansu magnetycznego (magnetic resonance imaging MRI) i koncentrują się na wczesnym rozpoznaniu w przypadkach wystąpienia izolowanych zespołów klinicznych (clinically isolated syndrome CIS) sugerujących MS (np. jednostronne zapalenie nerwu wzrokowego, porażenie międzyjądrowe, częściowa mielopatia) [3, 4]. Ponieważ u większości spośród tych pacjentów drugi epizod objawów klinicznych pojawi się w ciągu miesięcy lub lat, kryteria diagnostyczne postrzegane są bardziej jako prognostyczne w odniesieniu do przyszłej aktywności klinicznej (czy kolejny rzut wystąpi?) niż diagnostyczne (instrument różnicujący MS od innych chorób). U pacjentów, u których podejrzewa się MS, w pierwszym badaniu fizykalnym można stwierdzić obecność zespołów neurologicznych jednoogniskowych klinicznie (brak rozsiania w przestrzeni, dla którego wytłumaczeniem jest pojedyncze uszkodzenie OUN), wieloogniskowych klinicznie (rozsianie w przestrzeni, dla którego wytłumaczeniem jest obecność przynajmniej dwóch zmian ogniskowych w różnych częściach OUN), które mają charakter jednofazowy (pojedynczy epizod), wielofazowy (nawracający) lub postępujący. Podobne objawy kliniczne mogą wystąpić u pacjentów z chorobami infekcyjnymi, nowotworowymi, wrodzonymi, metabolicznymi, naczyniowymi lub innymi niż MS idiopatycznymi demielinizacyjnymi chorobami zapalnymi 16

3 (idiopathic inflammatory demyelinating disease IIDD). Inne IIDD mogą mieć objawy przypominające MS [np. neuromyelitis optica (NMO), wzrokowo-rdzeniowa postać MS w populacji azjatyckiej (opticospinal MS OSMS), ostre rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia kręgowego (acute disseminated encephalomyelitis ADEM)], jednak różnią się przebiegiem klinicznym, patofizjologią, leczeniem i rokowaniem (patrz ryc. 1). Możliwość właściwego rozpoznania w jak najwcześniejszym momencie ma istotne znaczenie w kontekście postępowania, doradztwa i optymalizacji terapii. Nie istnieje pojęciowa struktura diagnostyki różnicowej MS. Europejska grupa MAGNIMS zdefiniowała czerwone flagi MRI w kontekście podejrzenia MS, sugerujące możliwość alternatywnego rozpoznania [5], nieznajdujące jednak zastosowania w kontekście innych zgodnych objawów klinicznych czy badań laboratoryjnych. Poniższy artykuł opisuje międzynarodową ujednoliconą próbę pokierowania klinicznej, laboratoryjnej i obrazowej oceny pacjentów, u których możliwe jest rozpoznanie MS, co ma na celu spełnienie wymagania braku lepszego wytłumaczenia, stanowiącego integralny element wszystkich kryteriów diagnostycznych MS. METODYKA Skład i misja Międzynarodowej Grupy Roboczej W 2006 roku Międzynarodowa Komisja Doradcza dla Prób Klinicznych w MS wchodząca w skład Narodowego Stowarzyszenia MS w Stanach Zjednoczonych zleciła Grupie Roboczej Diagnostyki Różnicowej MS opracowanie zagadnienia praktycznego podejścia klinicznego do zasady braku lepszego wytłumaczenia w przypadkach podejrzenia MS. Grupa Robocza składała się z 18 międzynarodowych (USA, Kanada, Europa, Japonia) ekspertów w dziedzinie chorób demielinizacyjnych, z różnym doświadczeniem klinicznym i badawczym (neurologia, okulistyka, choroby infekcyjne, MRI). Początkowo misją grupy było: opracowanie ujednoliconego i wypływającego z dostępnych danych postępowania diagnostycznego u pacjentów, u których stwierdza się objawy i obiektywne dowody kliniczne sugerujące chorobę istoty białej OUN; włączenie do wytycznych właściwego zestawu badań klinicznych, radiologicznych i/lub laboratoryjnych, które należy wykonać w celu wykluczenia alternatywnych rozpoznań, szczególnie tych poddających się właściwemu leczeniu; opracowanie praktycznych narzędzi ułatwiających neurologom stawianie trafnych rozpoznań i kierowanie procesem diagnostycznym, stanowiących uzupełnienie Kryteriów Diagnostycznych McDonalda. Intencją nie było zaprezentowanie obszernego piśmiennictwa lub przeglądu koncepcji, gdyż spektrum możliwości diagnostycznych jest olbrzymie. Skoncentrowano się na pacjentach z obiektywnymi objawami sugerującymi chorobę istoty białej OUN, a ponadto uwzględniono osoby pozornie bezobjawowe lub pacjentów z innymi powszechnymi odmiennymi klinicznie jednostkami chorobowymi (np. migreną), u których w MRI stwierdza się zmiany sugerujące chorobę istoty białej. Plan pracy Grupy Roboczej W celu odniesienia się do wszystkich problemów Grupa Robocza podzieliła się na podgrupy koncentrujące się na: wykluczeniu potencjalnych rozpoznań alternatywnych dla MS, diagnostyce częstych izolowanych zespołów klinicznych w kontekście MS, a także różnicowaniu MS od innych niż MS IIDD. W przebiegu serii spotkań konferencyjnych i spotkań podgrup roboczych na przestrzeni roku oraz spotkania całej Grupy Roboczej w lutym 2007 roku osiągnięto konsensus i opracowano wytyczne. Opracowanie nie obejmowało formalnego przeglądu piśmiennictwa, chociaż publikowane dane wpływały na prace członków Grupy Roboczej. Konsensus oparty na poglądach powołanych ekspertów dotyczył postępowania diagnostycznego i klasyfikacji, dla których brakowało dowodów naukowych. Wykluczenie rozpoznań alternatywnych Jedna z podgrup koncentrowała się na wykluczeniu rozpoznań alternatywnych w stosunku do MS. Opracowano liczne kliniczne i parakliniczne czerwone flagi, które powinny spowodować odejście od rozpoznania MS. W czasie pracy grupy przeglądowi poddano wybrane piśmiennictwo odnoszące się do cech demograficznych, objawów ogólnych i neurologicznych, danych paraklinicznych i laboratoryjnych (obejmujących różnorodne techniki obrazowe i testy laboratoryjne, takie jak analiza osocza i płynu mózgowordzeniowego oraz wzrokowe potencjały wywołane) dotyczących całej gamy chorób uwzględnianych w diagnostyce różnicowej MS. Po uzmysłowieniu sobie, że pierwszym krokiem w ocenie pacjenta z podejrzeniem choroby istoty białej OUN jest wykonanie badania klinicznego i zaplanowanie badań obrazowych oraz innych testów laboratoryjnych, opracowano tabelę zawierającą 79 cech demograficznych, klinicznych, laboratoryjnych i obrazowych. Tabela oce- 17

4 niana była niezależnie przez 6 członków podgrup roboczych z zastosowaniem skali 1-5, klasyfikującej te cechy jako główne czerwone flagi (4 lub 5 punktów) definitywnie wskazujące na inne niż MS specyficzne rozpoznanie alternatywne lub jako drugorzędowe czerwone flagi, wskazujące na konieczność rozważenia rozpoznania innego niż MS. Pośredni wynik (3 punkty) wskazywał na brak pewności. Wyniki dla każdej cechy, uzyskane od poszczególnych badaczy zsumowano i na tej podstawie obliczono odchylenie standardowe (SD) (wysokie SD odzwierciedla niski stopień zgodności pomiędzy badaczami). Zbiór 79 czerwonych flag podzielono następnie na trzy grupy zgodnie z poniższymi kryteriami: Główne czerwone flagi : całkowity wynik 24 punkty lub 23 i nie więcej niż jedna 3-punktowa ocena indywidualna (SD 0,41). Pośrednie czerwone flagi, wskazujące na brak zgodności pomiędzy badaczami co do ich znaczenia: całkowity wynik 13 i 23 punkty, przy więcej niż jednej 3-punktowej ocenie indywidualnej (SD 4,1). Drugorzędowe czerwone flagi : całkowity wynik 12 lub 13 punktów przy nie więcej niż jednej 3-punktowej ocenie indywidualnej (SD 0,41). Algorytmy diagnostyczne częstych izolowanych zespołów klinicznych sugerujących MS Druga podgrupa skoncentrowała się na CIS stanowiących często pierwszą manifestację choroby, diagnozowanej ostatecznie jako MS. Podsumowano, że termin CIS jest mylący w kontekście diagnostycznym, ponieważ nie jest jasne, czy odnosi się do zespołu izolowanego w czasie, przestrzeni lub obu. Ponadto terminowi brakuje specyficzności patologicznej [6-9]. Opracowano dokładniejszą definicję CIS. Ponadto podgrupa opracowała algorytmy diagnostyczne trzech najbardziej typowych CIS (neuropatii nerwu wzrokowego, zespołów pnia mózgu i rdzenia kręgowego) i wprowadziła rozróżnienie pomiędzy CIS poprzedzającymi zwykle MS a rzadszymi i atypowymi objawami wymagającymi rozważenia alternatywnych rozpoznań i rozszerzenia diagnostyki. Różnicowanie MS i innych IIDD Trzecia podgrupa oceniała czynniki kliniczne, demograficzne i parakliniczne różnicujące prototypowy MS od wariantów takich jak NMO i ADEM. W kontekście najnowszych danych dotyczących zmian obrazowych i biomarkerów zaproponowano ujednolicone kryteria ich rozpoznania. Opracowano również roboczą klasyfikację IIDD, jednocześnie uznając niedostateczność danych, na których taka klasyfikacja powinna się opierać. Perspektywy konsensusu W ramach Panelu zgodzono się, że diagnostyka różnicowa pacjentów z objawami sugerującymi MS powinna być prowadzona zgodnie z ustaloną strategią: Pierwszy krok pozwala wykluczyć choroby, które nie sugerują MS czy innych niż MS IIDD (na przykład infekcyjne, nowotworowe, wrodzone, metaboliczne, naczyniowe i inne) oraz dostarcza specyficznych wskazówek odnoszących się do diagnostyki różnicowej częstych objawów początkowych, w kontekście patologii nerwu wzrokowego, pnia mózgu i rdzenia kręgowego. Drugi krok pozwala zróżnicować prototypowy MS od innych niż MS IIDD, a ponadto sugeruje schemat klasyfikacji i kryteria diagnostyczne IIDD innych niż MS. Eliminacja możliwych rozpoznań alternatywnych dla MS W schemacie diagnostyki różnicowej poświęca się niewiele uwagi pacjentom z klinicznymi objawami chorób OUN podobnymi do MS, u których jednak nie rozwinie się MS. W tej grupie pacjentów mogą być chorzy, u których ostatecznie ustalone zostanie rozpoznanie na przykład schorzeń naczyniowych lub infekcyjnych. Strategie oceny diagnostycznej znajdują zastosowanie w stosunku do osób z: Klinicznymi, laboratoryjnymi i obrazowymi cechami typowymi dla MS, podczas gdy żadne dane nie sugerują rozpoznania alternatywnego. MS jest schorzeniem prawdopodobnym. Najprawdopodobniej nie są potrzebne dodatkowe badania i testy wykraczające poza schemat diagnostyczny wyczerpujący kryteria McDonalda. Objawami zgodnymi z MS, jednak pojawiającymi się wraz z innymi cechami ( czerwone flagi ) sugerującymi możliwość rozpoznania alternatywnego. MS może być rozpoznane wyłącznie po wykonaniu badań wykluczających rozpoznania alternatywne. W sytuacjach niejednoznacznych, przed ustaleniem ostatecznego rozpoznania zaleca się obserwację pacjenta oraz powtarzanie badań obrazowych i laboratoryjnych. Klinicznymi i/lub paraklinicznymi czerwonymi flagami wskazującymi na rozpoznanie inne niż MS. Rozpoznanie MS nie jest praw- 18

5 Tabela I. Czerwone flagi Czerwona flaga Typ Wynik SD Czerwona Przykłady rozpoznań alternatywnych całkowity fl a g a Uszkodzenia kości Kliniczna 30 0,00 Główna Histiocytoza; choroba Erdheima Chestera Zajęcie płuc Kliniczna 30 0,00 Główna Sarkoidoza; ziarniniakowatość limfoidalna Neuropatie wielu nerwów czaszkowych lub poliradikuloneuropatia Kliniczna 30 0,00 Główna Przewlekłe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych obejmujące sarkoidozę i gruźlicę; borelioza Neuropatia obwodowa Kliniczna 30 0,00 Główna Niedobór witaminy B12; adrenoleukodystrofia; leukodystrofia metachromatyczna; borelioza Żółtaki ścięgien Kliniczna 30 0,00 Główna Ksantomatoza mózgowo-ścięgnista Zakrzepica zatok żylnych mózgowia MRI 30 0,00 Główna Choroba Behçeta; zapalenie naczyń; przewlekłe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych; zespoły antyfosfolipidowe lub antykardiolipinowe Choroba serca Kliniczna 29 0,41 Główna Mnogie zawały mózgowia; ropień mózgu w przypadku zapalenia wsierdzia lub przecieku prawo-lewo na poziomie serca Miopatia Kliniczna 29 0,41 Główna Encefalomiopatia mitochondrialna (np. MELAS); zespół Sjögrena Zajęcie nerek Kliniczna 29 0,41 Główna Zapalenie naczyń; choroba Fabry ego; toczeń rumieniowaty Zawały korowe MRI 29 0,41 Główna Choroba zatorowa; zakrzepowa plamica małopłytkowa; zapalenie naczyń Krwotoki/mikrokrwotoki MRI 29 0,41 Główna Angiopatia amyloidowa; choroba Moya-Moya; CADASIL; zapalenie naczyń Wzmocnienie kontrastowe opon mózgowo-rdzeniowych MRI 29 0,41 Główna Przewlekłe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych; sarkoidoza; chłoniakowatość; zapalenie naczyń OUN Objawy pozapiramidowe Kliniczna 28 0,52 Główna Choroba Whipple a; zanik wieloukładowy; choroba Wilsona Siność siatkowata (livedo reticularis) Kliniczna 28 0,52 Główna Zespół antyfosfolipidowy; układowy toczeń rumieniowaty; zespół Sneddona Retinopatia Kliniczna 28 0,52 Główna Encefalomiopatia mitochondrialna; zespół Susaca i inne zapalenia naczyń (zawał nerki); neuronalna lipofuscynoza ceroidowa (NCL) Zwapnienia w obrazach TK MRI 28 0,52 Główna Cysticerkoza; toksoplazmoza; choroby mitochondrialne Moczówka prosta Kliniczna 28 0,82 Główna Sarkoidoza; histiocytoza; neuromyelitis optica Zwiększone stężenie kwasu Kliniczna 27 0,55 Główna Choroba mitochondrialna mlekowego w surowicy Wybiórcze zajęcie przedniej części MRI 27 0,55 Główna CADASIL płata skroniowego i podstawy płata czołowego Objawy hematologiczne Kliniczna 27 0,84 Główna Zakrzepowa plamica małopłytkowa; niedobór witaminy B12; choroba Wilsona (anemia hemolityczna); niedobór miedzi Zawały lakunarne MRI 27 0,84 Główna Choroba nadciśnieniowa; CADASIL; zespół Susaca Trwałe wzmocnienie gadolinowe MRI 27 0,84 Główna Chłoniak; glejak; zapalenie naczyń; sarkoidoza i ciągłe powiększanie się zmian Owrzodzenia błon śluzowych Kliniczne 27 1,22 Główna Choroba Behçeta Miorytmia Kliniczna 27 1,22 Główna Choroba Whipple a Zaburzenia funkcji podwzgórza Kliniczna 26 0,52 Główna Sarkoidoza; neuromyelitis optica; histiocytoza Powtarzające się spontaniczne poronienia lub epizody zakrzepowe Jednoczesne wzmocnienie kontrastowe wszystkich zmian obrazowych Kliniczna 26 0,52 Główna Zespół antyfosfolipidowy; zakrzepowa plamica małopłytkowa; stan nadkrzepliwości w przebiegu nowotworu rozsianego MRI 26 0,52 Główna Zapalenie naczyń; chłoniak; sarkoidoza (ciąg dalszy na następnej stronie) 19

6 Tabela I. Czerwone flagi (ciąg dalszy) Czerwona flaga Typ Wynik SD Czerwona Przykłady rozpoznań alternatywnych całkowity fl a g a Wysypka Kliniczna 26 0,82 Główna Układowy toczeń rumieniowaty; chłoniak T-komórkowy; borelioza; choroba Fabry ego Hiperintensywność jąder zębatych MRI 26 0,82 Główna Ksantomatoza mózgowo-ścięgnista w sekwencjach T2-zależnych MRI Zapalenie stawów, bóle wielostawowe; Kliniczna 26 1,63 Główna Układowy toczeń rumieniowaty; borelioza; fibromialgia bóle mięśni Zaniki mięśni Kliniczna 25 0,75 Główna Stwardnienie zanikowe boczne; jamistość rdzenia; poliradikulopatia Ból głowy lub zespół oponowy Kliniczna 25 0,98 Główna Zakrzepica zatok żylnych mózgowia; przewlekłe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych; chłoniak lub glejak; zapalenie naczyń; układowy toczeń rumieniowaty Hiperintensywność poduszek wzgórza w sekwencjach MRI 25 0,98 Główna Choroba Fabry ego; encefalopatia wątrobowa; zatrucie manganem T1-zależnych MRI Stałe objawy jednoogniskowe Kliniczna 24 0,63 Główna Uszkodzenia strukturalne (np. malformacja Arnolda- -Chiariego); guz mózgu Duże naciekające zmiany w obrębie MRI 24 1,10 Główna Choroba Behçeta; glejak mostu pnia mózgu Dominująca lokalizacja zmian w okolicy korowo-podkorowej MRI 23 0,41 Główna Zawały zatorowe; zapalenie naczyń; postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) Wodogłowie MRI 23 0,98 Pośrednia Sarkoidoza lub inne przewlekłe zapalenia opon mózgowordzeniowych; chłoniak lub inne nowotwory OUN Punktowate wzmocnienie kontrastowe MRI 23 0,98 Pośrednia Sarkoidoza; zapalenie naczyń parenchymy mózgowej Zespół suchości Kliniczna 23 1,33 Pośrednia Zespół Sjögrena Hiperintensywność w sekwencjach MRI 22 1,37 Pośrednia CADASIL T2-zależnych włókien U na sklepistości, torebce zewnętrznej i w rejonie wyspy Objawy żołądkowo-jelitowe Kliniczna 22 1,51 Pośrednia Choroba Whipple a; celiakia i inne stany zaburzeń wchłaniania jelitowego, prowadzące do niedoboru witaminy B12 i miedzi Regionalna atrofia pnia mózgu MRI 21 0,55 Pośrednia Choroba Behçeta; choroba Aleksandra rozpoczynająca się w wieku dorosłym Rozlany wzrost stężenia mleczanów MRI 21 0,84 Pośrednia Choroba mitochondrialna w MRS mózgowia Wyraźny zanik hipokampów i ciał MRI 21 0,84 Pośrednia Hiperhomocysteinemia migdałowatych Utrata słuchu Kliniczna 21 0,38 Pośrednia Zespół Susaca; glejak; zawał w obszarze kręgowo- -podstawnym Przebieg piorunujący Kliniczna 20 0,82 Pośrednia Zakrzepowa plamica małopłytkowa; chłoniak wewnątrznaczyniowy; ostre rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia (ADEM) Symetryczna lokalizacja zmian MRI 20 0,82 Pośrednia Leukodystrofia Zmiany hiperintensywne w sekwencjach T2-zależnych w zwojach podstawy, wzgórzu i podwzgórzu Rozlane zmiany sygnału sznurów tylnych rdzenia kręgowego MRI 20 1,03 Pośrednia Choroba Behçeta; encefalomiopatie mitochondrialne; zespół Susaca; ostre zapalenie mózgu i rdzenia MRI 20 1,37 Pośrednia Niedobór witaminy B12; niedobór miedzi; schorzenie paranowotworowe Wzrost stężenia ACE w osoczu Kliniczna 20 1,86 Pośrednia Sarkoidoza; histiocytoza Wyraźny wywiad rodzinny Kliniczna 19 0,41 Pośrednia W zależności od wzorca dziedziczenia sugerowanego przez wywiad rodzinny: dziedziczna parapareza spastyczna; leukodystrofia; choroba Wilsona; choroba mitochondrialna; CADASIL 20

7 Tabela I. Czerwone flagi (ciąg dalszy) Czerwona flaga Typ Wynik SD Czerwona Przykłady rozpoznań alternatywnych całkowity fl a g a Objawy ogólnoustrojowe Kliniczna 19 1,17 Pośrednia Sarkoidoza; choroba Whipple a; zapalenie naczyń Zmiany zlokalizowane na granicach istoty szarej i białej MRI 19 1,17 Pośrednia Uszkodzenie hipoksyczno-ischemiczne; zapalenie naczyń; układowy toczeń rumieniowaty Hiperintensywne zmiany w sekwencjach MRI 19 1,17 Pośrednia CADASIL T2-zależnych zlokalizowane w biegunie płata skroniowego Pełne obrączkowate wzmocnienie MRI 18 0,63 Pośrednia Ropień mózgu; glioblastoma; przerzuty nowotworowe kontrastowe Izolowana postępująca ataksja Kliniczna 18 1,10 Pośrednia Zanik wieloukładowy; dziedziczna ataksja rdzeniowo- -móżdżkowa; paranowotworowy zespół móżdżkowy Zmiany zlokalizowane w centralnej części pnia mózgu MRI 17 0,75 Pośrednia Środkowa mielinoliza mostu; uszkodzenia hipoksyczno- -ischemiczne; zawał Zmiany zlokalizowane głównie MRI 17 0,75 Pośrednia Choroba Behçeta; glejak mostu w pniu mózgu i móżdżku Zespół zaburzeń neuropsychiatrycznych Kliniczna 17 1,33 Pośrednia Zespół Susaca; układowy toczeń rumieniowaty; choroba Wilsona; gangliozydoza GM2 Zmiany zlokalizowane w środkowej MRI 17 1,33 Pośrednia Zespół Susaca części ciała modzelowa- tego, z oszczędzeniem części obwodowej Napady padaczkowe Kliniczna 16 1,63 Pośrednia Choroba Whipple a; zapalenie naczyń; przerzuty do OUN Poszerzenie przestrzeni Virchova- MRI 15 0,55 Pośrednia Hiperhomocysteinemia; pierwotne zapalenie naczyń OUN Robina Zapalenie błony naczyniowej oka Kliniczna 15 0,84 Pośrednia Sarkoidoza; chłoniak; choroba Behçeta (uveitis) Zmiany korowo-podkorowe przekraczające granice MRI 14 1,21 Pośrednia Leukoencefalopatia niedokrwienna; CADASIL; zapalenie naczyń unaczynienia Izolowane zajęcie układu piramidowego Kliniczna 13 0,75 Pośrednia Pierwotne stwardnienie boczne jako wariant ALS; dziedziczna parapareza spastyczna Duże zmiany bez obecności lub MRI 13 0,98 Pośrednia Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia z rzadko występującym efektem masy i wzmocnieniem kontrastowym Stopniowo postępujący przebieg kliniczny od początku zachorowania Kliniczna 13 1,17 Pośrednia Mielopatia związana z infekcją wirusem HTLV-1; adrenomieloneuropatia; adrenoleukodystrofia; leukodystrofia metachromatyczna; niedobór witaminy B12 Brak ukrytych zmian w NAWM MRI 13 1,33 Pośrednia Borelioza; izolowane zapalenie rdzenia kręgowego; CADASIL Zespół pnia mózgu Kliniczna 7 0,41 Drugorzędowa Glejak mostu; naczyniak jamisty; niedokrwienie obszaru kręgowo-podstawnego Brak wzmocnienia kontrastowego MRI 8 0,52 Drugorzędowa Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia; zmiany niedokrwienne; leukodystrofia metachormatyczna Izolowana mielopatia Kliniczna 9 0,55 Drugorzędowa Malformacja Arnolda-Chiariego typu 1; ucisk rdzenia kręgowego obejmujący spondylozę szyjną; niedobór witaminy B12 lub miedzi; HTLV1 Brak zmian w obrębie nerwów wzrokowych MRI 9 0,55 Drugorzędowa Przerzuty nowotworowe; glejakowatość mózgowa; toksoplazmoza Zachorowanie przed 20. rokiem życia Kliniczna 10 0,52 Drugorzędowa Encefalomiopatia mitochondrialna; leukodystrofia; ataksja Friedricha Brak zmian w obrębie rdzenia kręgowego MRI 10 0,52 Drugorzędowa Mnogie zawały; zapalenie naczyń; postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia Nagły początek Kliniczna 11 1,17 Drugorzędowa Zawał mózgu; krwotok śródmózgowy; zakrzepica zatok żylnych mózgowia Duże zmiany MRI 11 0,75 Drugorzędowa Glioblastoma; chłoniak; postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (ciąg dalszy na następnej stronie) 21

8 Tabela I. Czerwone flagi (ciąg dalszy) Czerwona flaga Typ Wynik SD Czerwona Przykłady rozpoznań alternatywnych całkowity fl a g a Brak zmian hipointensywnych w sekwencjach T1-zależnych MRI 11 0,75 Drugorzędowa Niedokrwienna leukoencefalopatia zwyrodnieniowa; postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (black holes) Zachorowanie po 50. roku życia Kliniczna 12 0,89 Drugorzędowa Zawał mózgu; angiopatia amyloidowa; chłoniak Znaczna asymetria zmian w obrębie istoty białej MRI 12 0,89 Drugorzędowa Glioblastoma; chłoniak; zawał mózgu a Czerwone flagi uporządkowano od najbardziej głównych do najbardziej drugorzędowych zgodnie z klasyfikacją ustaloną w podgrupach, opisaną w tekście. Główne czerwone flagi wskazują definitywnie na rozpoznanie inne niż MS; drugorzędowe czerwone flagi mogą potwierdzać rozpoznanie MS lub rozpoznania alternatywne. W odniesieniu do pośrednich czerwonych flag brak było zgodności między osobami oceniającymi ich znaczenie, a ponadto nie było pewności co do ich wagi w diagnostyce różnicowej MS, szczególnie przy braku innych objawów, oznak i wyników badań. Drugorzędowe czerwone flagi sugerują, że należy wziąć pod uwagę i wyczerpująco zbadać choroby inne niż MS, jednak nie wyklucza to rozpoznania MS. dopodobne. Należy dołożyć starań, aby rozpoznać schorzenie alternatywne, szczególnie kiedy poddaje się ono leczeniu. Klinicznymi i/lub paraklinicznymi cechami sugerującymi obecność MS z innym nakładającym się schorzeniem. Potwierdzenie współistnienia dwóch chorób wymaga wykonania właściwych badań obrazowych i laboratoryjnych. W tabeli I zaprezentowano 79 klinicznych i paraklinicznych cech stanowiących czerwone flagi, dotyczące pacjentów z objawami choroby OUN, u których rozważa się rozpoznanie MS. Na drodze głosowania przeprowadzonego wśród członków podgrupy, jak opisano w sekcji Metodyka, zidentyfikowano 36 głównych czerwonych flag, wskazujących jednoznacznie na rozpoznanie inne niż MS. Większość z nich to objawy kliniczne. Zidentyfikowano 11 drugorzędowych czerwonych flag, sugerujących rozważenie innych schorzeń alternatywnych przy możliwości rozpoznania MS. Decyzja nie może zostać podjęta wyłącznie na podstawie samej oceny klinicznej. Dodatkowe 32 wskaźniki kliniczne, parakliniczne i laboratoryjne, spośród których wiele ma charakter obrazowy, okazały się mieć pośrednie znaczenie. Otrzymały one stosunkowo wysoki średni wynik w procesie oceny, jednak przy dużym SD. Wskazuje to na brak zgodności co do ich znaczenia. Wartość tych wskaźników w diagnostyce różnicowej zależy od ogólnego kontekstu, w jakim się pojawiają (tzn. dodatkowe dane kliniczne, laboratoryjne i parakliniczne). Diagnostyka różnicowa pierwszych izolowanych prezentacji klinicznych W chwili wystąpienia pierwszych objawów sugerujących MS można doszukać się w wywiadzie więcej niż jednego rzutu choroby lub objawów o przebiegu postępującym. Jednakże u większości pacjentów, u których ostatecznie rozpoznano MS, pierwszym objawem choroby jest ostry epizod kliniczny odzwierciedlający patologię istoty białej, określany ogólnym terminem CIS. Ze względu na dużą częstość tego typu objawów oraz brak danych potwierdzających rozproszenie objawów w czasie, co uniemożliwia natychmiastowe rozpoznanie MS, koncentrujemy się na diagnostyce różnicowej tego typu izolowanych zespołów klinicznych. Definicja i klasyfikacja CIS Objawy CIS najczęściej obejmują jeden nerw wzrokowy, rdzeń kręgowy lub pień mózgu, chociaż możliwe jest występowanie również innych izolowanych zespołów, na przykład dotyczących półkul mózgowych (np. niedowidzenie połowicze). Pomimo częstego stosowania w znaczeniu pierwszej manifestacji choroby demielinizacyjnej, termin CIS nie jest dokładny: używany był w różnych kontekstach do grupowania pacjentów z: 1) jednym epizodem klinicznym i objawami wskazującymi na pojedyncze ognisko uszkodzenia (zatem chorobą izolowaną w czasie i przestrzeni); 2) nawracającymi epizodami w pojedynczej lokalizacji (zatem chorobą izolowaną w przestrzeni, ale nie w czasie, np. nawracające zapalenie nerwu wzrokowego) [10]; 3) pojedynczym epizodem klinicznym, podczas gdy objawy i/lub badanie neurologiczne sugeruje obecność dwóch lub większej liczby ognisk uszkodzenia, w różnych lokalizacjach (zatem chorobą izolowaną w czasie, ale nie w przestrzeni). Celem większości badań klinicznych obejmujących pacjentów z CIS było określenie roli interferonu-β w opóźnianiu czasu do klinicznie definitywnego MS. Włączano pacjentów z jednofazowym epizodem klinicznym, ale z wieloma objawami klinicznymi, u których badania wykazywały mnogie objawy OUN (np. pacjent z ostrym zapaleniem nerwu wzrokowego i objawem Lhermitte a lub pacjent z zapaleniem nerwu wzrokowego i dodatnim objawem Babińskiego) 22

9 [7, 8]. W jednej z prób klinicznych dotyczących CIS u 48% pacjentów z CIS występowały dowody wskazujące na chorobę wieloogniskową [11]. Zaproponowano zatem strategię postępowania mającą na celu zredukowanie różnic w interpretacji wyników prób klinicznych, polegającą na rozróżnieniu wstępnej manifestacji jednoogniskowej od wieloogniskowej i na tej podstawie stratyfikację rekrutacji [8]. Ponadto termin CIS ignoruje początkowe manifestacje choroby, mogące nie mieć charakteru klinicznego, natomiast mogące mieć istotę objawów paraklinicznych i laboratoryjnych [12]; wśród pacjentów z pojedynczą prezentacją kliniczną nie różnicuje tych, którzy mają lub nie objawowe zmiany w MRI, co wiąże się z różnym rokowaniem [13-16]. Ze względu na powyższe niejasności interpretacji oraz znaczenie CIS w procesie diagnostyki różnicowej członkowie Panelu czuli obowiązek dokładniejszego zdefiniowania tego terminu. Uzgodniono, że CIS należy definiować jako manifestację jednofazową (monophasic presentation), u której podłoża leży zapalna choroba demielinizacyjna. Jednofazowa manifestacja sugeruje pojedynczy epizod kliniczny będący pierwszym objawem choroby, o względnie nagłym początku. Istnieje wiele możliwości jednoczesnych manifestacji klinicznych/paraklinicznych (odzwierciedlających rozproszenie objawów w przestrzeni), chociaż rozproszenie objawów w czasie nie musi być oczywiste. Zatem w zależności od jedno- lub wieloogniskowej charakterystyki jednofazowych objawów klinicznych lub obrazowych (MRI) można zdefiniować cztery klasy CIS (tab. II; typy CIS 1-4). Ostatecznie muszą istnieć rozsądne przesłanki, aby podejrzewać zapalną chorobę demielinizacyjną. MRI może mieć wpływ na decyzję, czy objawy kliniczne związane są z uszkodzeniem jedno- czy wieloogniskowym oraz na prawdopodobieństwo ostatecznego rozpoznania MS (tab. II). Pacjenci, u których stwierdza się przynajmniej jedną typowo demielinizacyjną, bezobjawową zmianę w MRI, z wysokim prawdopodobieństwem spełnią kryteria MS w późniejszym okresie (typ 1 i 2 CIS); rokowanie jest zróżnicowane i nie jest silnie skorelowane z liczbą i lokalizacją zmian [13, 14]. U pacjentów z jednoogniskowymi objawami klinicznymi przy braku bezobjawowych, typowo demielinizacyjnych zmian w MRI prawdopodobieństwo późniejszego spełnienia kryteriów MS jest względnie niskie (typ 3 CIS) [16]. Mało prawdopodobna jest manifestacja kliniczna z objawami wieloogniskowymi, bez wykrywanych w MRI bezobjawowych zmian demielinizacyjnych (typ 4 CIS), zatem tacy pacjenci wymagają dalszej obserwacji w celu rozpoznania MS lub innego schorzenia. Tabela II. Izolowane zespoły kliniczne (CIS) w diagnostyce różnicowej MS Typ 1 CIS: klinicznie jednoogniskowy, przynajmniej jedno bezobjawowe ognisko uszkodzenia w MRI Typ 2 CIS: klinicznie wieloogniskowy; przynajmniej jedno bezobjawowe ognisko uszkodzenia w MRI Typ 3 CIS: kliniczne jednoogniskowy, MRI może wyglądać prawidłowo; brak bezobjawowych ognisk uszkodzenia w MRI Typ 4 CIS: klinicznie wieloogniskowy, MRI może wyglądać prawidłowo; brak bezobjawowych ognisk uszkodzenia w MRI Typ 5 CIS: brak objawów klinicznych sugerujących chorobę demielinizacyjną, ale MRI sugeruje obecność tej choroby Uwaga: objawowe ogniska uszkodzenia muszą mieć typowy wygląd zmian demielinizacyjnych; mogą być zlokalizowane w mózgowiu lub rdzeniu kręgowym; chociaż częściej pojawiają się w mózgowiu; aktualne dane na temat wartości prognostycznej bezobjawowych ognisk uszkodzenia pochodzą głównie z badań obrazowych. Chociaż objawy i oznaki choroby jednofazowej stanowią niezbędny warunek do rozpoznania CIS, istnieje wyjątkowy scenariusz tłumaczący włączenie typu 5 CIS (tab. II): pacjenci bez objawów lub jedynie z objawami niespecyficznymi (np. ból głowy, zaburzenia równowagi), u których MRI wykazuje wieloogniskowe zmiany typowe dla choroby demielinizacyjnej. Tego rodzaju pacjenci są coraz częściej identyfikowani za pomocą MRI, zlecanego z innych powodów (np. bólu głowy), szczególnie przy silnym polu magnetycznym, wykazującym dużą czułość dla tego typu zmian [17]. Aktualne kryteria wykluczają rozpoznanie MS bez obiektywnych klinicznych dowodów uszkodzenia OUN, zatem możliwość ustalenia pewnego rozpoznania MS u tych osób i naturalny przebieg schorzenia powinny być tematem badań prospektywnych [18]. Diagnostyka różnicowa CIS zajmujących nerwy wzrokowe, pień mózgu i rdzeń kręgowy Definicja CIS obejmuje szeroki zakres izolowanych zespołów klinicznego uszkodzenia OUN, spotykanych w kontekście procesu diagnostycznego przy możliwości rozpoznania MS. Jak wspomniano, niektóre z nich silniej sugerują ostateczne rozpoznanie MS niż inne, w zależności od charakterystyki obrazowej. Jednakże ich kliniczne objawy w chwili zachorowania mogą również dostarczyć pewnych wskazówek co do prawdopodobieństwa późniejszego rozpoznania MS. W tabeli III objawy CIS u pacjentów, u których ostatecznie rozpoznano MS skategoryzowano jako: 1) typowe dla pacjentów z późniejszym rozpoznaniem MS; 2) rzadsze, niemniej jednak mogące być wstępną manifestacją choroby u pacjentów z późniejszym rozpoznaniem MS, lub też mogą wskazywać na inna chorobę; 3) nietypowe, sugerujące alternatywne rozpoznanie. 23

10 Tabela III. Charakterystyka kliniczna CIS i prawdopodobieństwo późniejszego rozpoznania MS Objawy CIS typowe dla MS Rzadsze objawy CIS mogące wystąpić w MS Nietypowe objawy CIS, niespotykane w MS Nerw wzrokowy Jednostronne zapalenie nerwu wzrokowego Ból przy ruchach gałki ocznej Częściowe i głównie centralne zatarcie pola widzenia Prawidłowy obraz tarczy nerwu wzrokowego lub łagodny jej obrzęk Obustronne jednoczesne zapalenie nerwu wzrokowego Brak bólu Brak poczucia światła Obrzęk tarczy nerwu wzrokowego o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, przy braku wybroczyn krwawych Zapalenie błony naczyniowej oka (łagodne, tylne) Postępująca neuropatia nerwu wzrokowego Ciężki, ciągły ból zlokalizowany w oczodole Trwała, pełna utrata widzenia Zapalenie nerwu wzrokowego i siatkówki neuroretinitis (obrzęk tarczy nerwu wzrokowego z gwiaździstymi wysiękami plamki) Zapalenie błony naczyniowej oka (ciężkie, przednie) Pień mózgu/móżdżek Obustronne porażenie międzyjądrowe Ataksja z oczopląsem wielokierunkowym Neuropatia nerwu odwodzącego Drętwienie twarzy Rdzeń kręgowy Częściowa mielopatia Objaw Lhermitte a Odnerwienie dłoni Niedoczulica Naglące parcie na mocz, nietrzymanie moczu, zaburzenia erekcji Postępująca parapareza spastyczna (asymetryczna) Półkule mózgowe Łagodne podkorowe upośledzenie funkcji poznawczych Niedowład połowiczy Jednostronne porażenie międzyjądrowe, neuropatia nerwu twarzowego, miokimie twarzy Głuchota Zespół jeden i pół Neuralgia trójdzielna Napadowe kurcze toniczne Pełne poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego Radikulopatia, arefleksja Segmentalna utrata czucia bólu i temperatury Częściowy zespół Browna-Sequarda (oszczędzający sznury tylne) Nietrzymanie stolca Postępująca parapareza spastyczna (symetryczna) Padaczka Niedowidzenie połowicze Całkowita oftalmoplegia zewnętrzna; porażenie skojarzonego spojrzenia w pionie Zespoły terytoriów naczyniowych, np. boczny opuszki Neuropatia nerwu okoruchowego Postępująca neuropatia czuciowa nerwu trójdzielnego Dystonia ogniskowa, kręcz karku Uszkodzenie w obszarze unaczynienia tętnicy rdzeniowej przedniej (oszczędzające jedynie sznury tylne) Zespół ogona końskiego Wyraźny poziom zaburzeń czucia dla wszystkich rodzajów czucia i zlokalizowany ból rdzeniowy Pełny zespół Browna-Sequarda Ostre zatrzymanie moczu Postępująca ataksja czuciowa (sznury tylne) Encefalopatia (spowolnienie, splątanie, senność) a Ślepota korowa a Chociaż objawy encefalopatii wymagane są do rozpoznania ADEM, mogą być również spotykane jako manifestacja MS i/lub w późniejszym przebiegu MS. Prawdopodobnie do trzech najczęstszych zespołów CIS spotykanych w procesie diagnostycznym MS należą zespoły zajmujące nerw wzrokowy, pień mózgu i rdzeń kręgowy. Schematy prezentujące diagnostykę różnicową tych zespołów przedstawiono na rycinach 2-4. Schematy te ilustrują niektóre główne elementy oceny klinicznej oraz laboratoryjnej i w zamierzeniu nie miały charakteru podsumowania. Kładą one jedynie nacisk na typowe oraz łatwo dostępne badania i ich wyniki. Diagnostyka różnicowa MS i IIDD; nozologia i klasyfikacja Chociaż MS jest najprawdopodobniej najczęstszym ostatecznym rozpoznaniem w przypadkach objawów IIDD, to utrzymujące się przez długi czas biomarkery kliniczne, radiologiczne i immunologiczne mogą być pomocne w różnicowaniu i definiowaniu innych IIDD od MS. Koncentrujemy się na dwóch najczęstszych rozpoznaniach różnicowych IIDD: NMO i ADEM. Panel ekspertów rozbudował niedawno zaproponowane kryteria rozpoznania NMO, cechujące się 90% czułością i swoistością w różnicowaniu NMO od MS [19, 20]. Jednakże kryteria rozpoznania ADEM nie były poddane dobrej walidacji i w efekcie u 30% pacjentów spełniających kryteria ADEM przy początkowej manifestacji klinicznej w późniejszym czasie rozpoznane będzie MS [21-24]. Wskaźnik konwersji z ADEM do MS będzie wyższy u dorosłych (u których ADEM występuje rzadziej) niż u dzieci. W przypadku dzieci u około 20% pacjentów z wstępnym rozpoznaniem ADEM ostatecznie rozpoznane będzie MS. Definicja i diagnostyka różnicowa NMO NMO jest prawdopodobnie najczęściej spotykanym IIDD, innym niż MS [25, 26]. W przeszłości odróżniano to schorzenie od MS ze względu na znacznie ograniczone objawy obejmujące zapalenie nerwu wzrokowego i zapalenie rdzenia kręgowego, a także z powodu przebiegu jednofazowego, nienawracającego. Jednakże bardziej współczesne badania sugerują, że NMO ma zwykle charakter nawracający, co utrudnia róż- 24

11 Zapalenie nerwu wzrokowego Typowe dla MS (jednostronna utrata widzenia, ból, uszkodzenie drogi dośrodkowej odruchu źrenic na światło, pozagałkowy lub niewielki obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, utrata widzenia nie postępuje w czasie dłuższym niż 2 tygodnie) Nietypowe dla MS (brak bólu, wysięki w siatkówce, krwotoki siatkówkowe, ciężki obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, brak poprawy widzenia po miesiącu lub obustronna utrata widzenia) Rozważyć inne rozpoznania Nieprawidłowe zmiany odpowiadające demielinizacji Prawidłowe MRI mózgowia Niedokrwienna ON Dziedziczna ON Naciekowa ON Zapalna (sarkoid, toczeń) Infekcje (kiła, borelioza, wirusowa, neuroretinitis) Toksyczna/żywieniowa Schorzenia siatkówki Niskie ryzyko MS (20%) Wysokie ryzyko MS (60-90%), ponowna ocena kryteriów McDonalda MRI, PMR, OCT oraz inne badania neurofizjologiczne, serologiczne w miarę potrzeby Ryc. 2. Diagnostyka różnicowa w przypadku wystąpienia demielinizacyjnego zapalenia nerwu wzrokowego. nicowanie NMO z MS [27-31]. Prawidłowy obraz mózgowia i długoodcinkowe zmiany w obrębie rdzenia kręgowego w kontekście ostrego zapalenia rdzenia kręgowego pomagają odróżnić NMO od MS. Niedawno odkryto wysoce swoisty i umiarkowanie czuły biomarker w surowicy krwi (przeciwciało NMO-IgG), przydatny w diagnostyce NMO [32, 33]. W różnicowaniu NMO od MS podgrupa uzgodniła, że: NMO powinno być różnicowane z MS, ponieważ ma inny przebieg kliniczny i rokowanie [28, 31], a ponadto ze względu na przypuszczalne różnice w odpowiedzi na leczenie immunomodulacyjne [34-36]. NMO ma najczęściej charakter nawracający i dlatego ta cecha nie jest przydatna w różnicowaniu NMO z MS. Kluczową cechą kliniczną różnicującą NMO od MS jest predyspozycja do ciężkich epizodów zapalenia rdzenia kręgowego w NMO, które często, ale nie zawsze manifestują się jako pełne poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego oraz do ciężkich zapaleń nerwu wzrokowego, które często, ale nie zawsze wiążą się z niecałkowitą poprawą. Zapaleniu rdzenia kręgowego w NMO, w przeciwieństwie do epizodów pojawiających się w przebiegu MS, towarzyszą zwykle w fazie ostrej zmiany hiperintensywne w sekwencjach T2-zależnych rozciągające się na trzy segmenty rdzeniowe lub więcej (longitudinally extensive transverse myelitis LETM), które mogą być hipointensywne w sekwencjach T1-zależnych MRI i ulegać różnego stopnia wzmocnieniu kontrastowemu po podaniu gadolinu Kliniczne objawy zajęcia mózgowia w NMO występują rzadko, a badanie MR mózgu jest często prawidłowe [27, 37], szczególnie we wczesnym stadium choroby [38, 39]. Zmia- 25

12 Izolowany zespół pnia mózgu Typowe dla MS Porażenie międzyjądrowe, neuropatia nerwu odwodzącego, objawy wieloogniskowe np.: niedoczulica twarzy i zawroty głowy lub utrata słuchu Nietypowe dla MS Nadostry początek zachorowania, objawy z obszarów unaczynienia np. zespół boczny opuszki, wiek powyżej 50 lat, izolowana neuralgia nerwu trójdzielnego, fluktuujący niedowład mięśni gałkoruchowych lub opuszkowych, objawy nieustępujące, gorączka, zespół oponowy Nieprawidłowe zmiany odpowiadające demielinizacji Prawidłowe MRI mózgowia Rozważyć inne rozpoznania Niedokrwienie/krwotok (naczyniak jamisty) Zapalenie (sarkoid, toczeń) Infekcje (kiła, listeria, borelioza, wirusowe) Toksyczne Żywieniowe Środkowa mielinoliza mostu Nerwowo-mięśniowe (miastenia rzekomoporaźna) Niskie ryzyko MS (20%) Wysokie ryzyko MS (60-90%), ponowna ocena kryteriów McDonalda MRI, PMR oraz inne badania neurofizjologiczne, serologiczne w miarę potrzeby Ryc. 3. Diagnostyka różnicowa w przypadku wystąpienia zespołu demielinizacji pnia mózgu. ny patologiczne mózgowia, jeśli występują, zwykle nie spełniają typowych kryteriów Barkhofa/Tintoré rozproszenia w przestrzeni [40, 41]. Zmiany patologiczne mózgowia w NMO mogą wykazywać predylekcję do obszarów z wysoką ekspresją akwaporyny 4, tzn. podwzgórza, rdzenia przedłużonego i innych obszarów pnia mózgu [41, 42]. Prążki oligoklonalne lub podwyższony indeks IgG w PMR stwierdza się u 10-20% pacjentów z NMO, w porównaniu z 70-90% pacjentów z MS (tab. IV) [28, 43]. U niektórych pacjentów z objawami IIDD występuje wyłącznie nawracające poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego, w przebiegu którego stwierdza się długoodcinkowe zmiany w rdzeniu kręgowym lub też wyłącznie nawracające zapalenie nerwu wzrokowego, przy obecności przeciwciał NMO-IgG. Populacja ta może reprezentować ograniczone lub wstępne zespoły NMO. Chociaż większość klinicystów uważa, że chorzy ci powinni być leczeni tak jakby mieli NMO [26, 44, 45], do czasu lepszego poznania zależności między izolowanym nawracającym poprzecznym zapaleniem rdzenia kręgowego lub izolowanym nawracającym zapaleniem nerwu wzrokowego i NMO, to członkowie Panelu doszli do wniosku, iż te przestrzennie ograniczone zespoły nie powinny być kwalifikowane jako NMO, nawet przy obecności dodatnich odczynów serologicznych NMO-IgG w surowicy. Wystąpienie objawów zapalenia nerwu wzrokowego u pacjenta z zapaleniem rdzenia kręgowego, i odwrotnie, może umożliwić późniejsze rozpoznanie NMO. Wyniki biopsji wskazujące na sarkoidozę lub zapalenie naczyń, które stanowią rzadką przyczynę zapalenia nerwu wzrokowego, wykluczają NMO. Nierzadko spotyka się pacjentów z zapaleniem nerwu wzrokowego, zapaleniem rdzenia kręgowego lub obiema patologiami rozwi- 26

13 Izolowany zespół rdzeniowy Typowy dla MS Ewolucja objawów w ciągu godzin-dni Częściowe zapalenie rdzenia kręgowego Czysto czuciowy Odnerwienie kończyny górnej Objaw Lhermitte a Częściowy zespół Browna-Sequarda Spontaniczna remisja MRI mózgu i rdzenia kręgowego Nieprawidłowe Zmiany odpowiadające demielinizacji Prawidłowe MRI jasno wskazuje na rozpoznanie inne niż MS, np. ucisk rdzenia kręgowego Nietypowy dla MS Nadostry początek zachorowania lub objawy podstępnie postępujące Pełne poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego Wyraźny poziom czucia Ból korzeniowy Arefleksja Brak poprawy Rozważyć inne rozpoznania Ucisk np. krążek międzykręgowy, guz Niedokrwienie/zawał Inne choroby zapalne, np. neuromyelitis optica, sarkoid, toczeń, zespół Sjögrena Infekcje, np. kiła, borelioza, wirusowe, gruźlica Toksyczne/żywieniowe/metaboliczne, np. niedobór witaminy B12, toksyczność tlenku azotu, niedobór miedzi Malformacje tętniczo-żylne Maski nierdzeniowe, np. zespół Guillaina-Barrégo, miastenia rzekomoporaźna Niskie ryzyko MS (20%) Wysokie ryzyko MS (60-90%), ponowna ocena kryteriów McDonalda MRI, PMR, OCT oraz inne badania neurofizjologiczne, serologiczne w miarę potrzeby Ryc. 4. Diagnostyka różnicowa w przypadku wystąpienia zespołu demielinizacji rdzenia kręgowego. jającymi się w kontekście lub poprzedzającymi objawy tocznia trzewnego lub zespołu Sjögrena, u których stwierdza się dodatnie przeciwciała NMO-IgG. Częstość występowania przeciwciał NMO-IgG jest podobna w porównaniu z niepowikłanym NMO. U tego typu pacjentów NMO może współistnieć ze specyficzną narządowo lub niespecyficzną chorobą autoimmunologiczną [46]. Członkowie Panelu doszli jednak do konserwatywnego wniosku, że do czasu rozstrzygnięcia przyszłych badań kliniczne dowody potwierdzające układowy toczeń rumieniowaty lub zespół Sjögrena powinny wykluczać rozpoznanie NMO. Obecność przeciwciał przeciwjądrowych (ANA) lub przeciwciał zespołu Sjögrena (SSA/SSB), wykrywanych często u pacjentów w diagnostyce NMO, nie wyklucza rozpoznania NMO, jeśli brak jest klinicznych dowodów potwierdzających diagnozę tocznia lub zespołu Sjögrena. Azjatycka postać wzrokowo-rdzeniowa MS (optico-spinal MS OSMS) może być mylona z NMO. Nie jest jasne, czy różnice pomiędzy OSMS i NMO w krajach Azji i Europy Zachodniej wynikają z odmienności biologicznych, czy z różnic w nomenklaturze. W Azji pacjenci z zapaleniem nerwu wzrokowego i zapaleniem rdzenia kręgowego klasyfikowani są jako OSMS bez względu na długość zmian w rdzeniu kręgowym. W Europie Zachodniej tacy pacjenci bez zmian typowych dla LETM w większości przypadków klasyfikowani są jako mający typowe MS. Ponadto w każdym przypadku zajęcia mózgowia potwierdzonego kliniczne lub radiologicznie (z wy- 27

14 Tabela IV. Kryteria diagnostyczne neuromyelitis optica (NMO) a Kryteria główne (wymagane jest spełnienie wszystkich kryteriów głównych, ale mogą być one oddzielone okresem objawów niespecyficznych Zapalenie nerwu wzrokowego jedno- lub obustronne Poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego, kliniczne całkowite lub częściowe, związane jednak z radiologicznymi dowodami uszkodzenia rdzenia kręgowego, rozciągającymi się na ponad trzy segmenty rdzeniowe w sekwencjach T2-zależnych MRI i hipointensywne w sekwencjach T1-zależnych wykonanych w ostrej fazie zapalenia rdzenia kręgowego Brak dowodów potwierdzających sarkoidozę, zapalenie naczyń, klinicznie jawnego układowego tocznia rumieniowatego lub zespołu Sjögrena czy innego wyjaśnienia etiologii zespołu Kryteria drugorzędowe (wymagane jest spełnienie przynajmniej jednego z nich) Wykonane ostatnio badanie MR głowy musi być prawidłowe lub może wykazywać nieprawidłowości niespełniające kryteriów Barkhofa stanowiące element kryteriów McDonalda, tzn b : Niespecyficzne zmiany w sekwencjach T2-zależnych nie spełniające kryteriów Barkhofa, podanych w kryteriach McDonalda Zmiany w grzbietowej części opuszki, zachowujące ciągłość lub niełączące się ze zmianami w rdzeniu kręgowym Zmiany w podwzgórzu i/lub pniu mózgu Linijne zmiany sygnału obszarów okołokomorowych/ciała modzelowatego, jednak niemające kształtu owalnego i nie rozciągające się do parenchymy półkul mózgowych w kształcie palców Dawsona Dodatnie testy w surowicy lub PMR w kierunku przeciwciała NMO-IgG/akwaporyna-4 a Kryteria te wykluczają ograniczone lub początkowe zespoły objawów mogące stanowić NMO, takie jak nawracające poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego z długoodcinkowymi zmianami w rdzeniu kręgowym lub nawracające zapalenie nerwu wzrokowego; niezbędne są dalsze badania w celu wyjaśnienia zależności tych zespołów z NMO, szczególnie w przypadku pozytywnego wyniku oznaczenia przeciwciał NMO-IgG/akwaporyna-4. b Okresowe wykonywanie badania MR głowy jest niezbędne w celu wykrycia nowych zmian mogących prowadzić do zmiany rozpoznania. Tabela V. Kryteria rozpoznania ostrego rozsianego zapalenia mózgu i rdzenia kręgowego (acute disseminated encephalomyelitis ADEM) Podostra encefalopatia (zaburzenia stanu przytomności, zachowania lub funkcji poznawczych) Ewolucja objawów w czasie od 1 tygodnia do 3 miesięcy; nowe objawy, obejmujące ogniskowe/wieloogniskowe zespoły demielinizacji, takie jak zapalenie nerwu wzrokowego, zapalenie rdzenia kręgowego, mogą rozwijać się w ciągu pierwszych 3 miesięcy od zachorowania, pod warunkiem że nie są rozdzielone przez okres całkowitej remisji wyjściowych objawów (kiedy to rozpoznaje się MS) Stan kliniczny poprawia się lub dochodzi do całkowitego wyzdrowienia, chociaż może utrzymywać się rezydualny deficyt neurologiczny MRI ujawnia przede wszystkim objawowe zmiany w obrębie istoty białej, które: są zmianami świeżymi (odległe czasowo zmiany, którym towarzyszy encefalomalacja podają w wątpliwość rozpoznanie, jeśli nie można ich wytłumaczyć inaczej niż istnieniem odległej czasowo choroby demielinizacyjnej) są zmianami mnogimi, rzadko pojawia się pojedyncza i duża zmiana ogniskowa są zlokalizowane nad-, podnamiotowo lub w obu obszarach zwykle obejmują przynajmniej jedną dużą zmianę (1-2 cm średnicy) a wykazują różnego stopnia wzmocnienie po podaniu gadolinu (wzmocnienie gadolinowe nie jest wymagane) mogą współistnieć ze zmianami zlokalizowanymi w obrębie zwojów podstawy, jednak nie jest to wymagane a Jednoczesne wzmocnienie kontrastowe zmian może wystąpić, ale nie jest konieczne; jeśli jest obecne, stanowi czynnik zwiększający prawdopodobieństwo ADEM, jednak powinno wzbudzić podejrzenie innych możliwych chorób (np. zapalenia naczyń, chłoniaka). jątkiem przypadków ograniczonych do pnia mózgu lub podwzgórza) w Azji rozpoznaje się MS [47, 48], podczas gdy w krajach zachodnich tacy chorzy spełniający inne kryteria NMO są zwykle klasyfikowani jako NMO. Niezbędne jest prowadzenie dalszych badań przebiegu naturalnego choroby w tej grupie pacjentów w celu określenia, czy założenia kliniczne odnoszące się do ich fenotypu i odpowiedzi na leczenie są właściwie przewidywane przez koncepcję diagnostyczną ustaloną zgodnie z algorytmem azjatyckim i zachodnim. Definicja i diagnostyka różnicowa ADEM Historycznie ADEM różnicowano z MS ze względu na jednofazowy przebieg i objawy encefalopatii lub śpiączki występujące w kombinacji z objawami wieloogniskowymi (np. objawami móżdżkowymi, mózgowymi objawami ruchowymi lub czuciowymi, zapaleniem nerwu wzrokowego lub zapaleniem rdzenia kręgowego) charakterystycznymi dla IIDD, rozwijającymi się często w następstwie choroby infekcyjnej. MRI mózgowia pokazuje zwykle symetryczne zmiany wieloogniskowe lub rozlane [49]. Nawet przy konserwatywnym podejściu wymagającym obecności encefalopatii wstępne rozpoznanie ADEM jest często zmieniane na prototypowy MS 28

15 Tabela VI. Klasyfikacja idiopatycznych zapalnych chorób demielinizacyjnych Przy pierwszych objawach CIS ADEM Jednofazowe NMO Niesklasyfikowana (do czasu dalszej ewolucji choroby) choroba jednofazowa, obejmująca manifestację piorunującą (wariant Marburg), stwardnienie koncentryczne Balo i prezentację rzekomoguzową Po kolejnym epizodzie klinicznym lub radiologicznym a MS Nawrotowe NMO Nawracające ADEM Niesklasyfikowana (do czasu dalszej ewolucji choroby); na przykład nawracające zapalenie nerwu wzrokowego lub poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego bez rozproszenia objawów w przestrzeni; lub klinicznie jednoogniskowe objawy bez bezobjawowych zmian w MRI (MRI może dawać wynik prawidłowy) plus wywiad sugerujący odrębny epizod objawów z OUN bez objawów obiektywnych a MS obejmuje jakiekolwiek IIDD spełniające ostatecznie kryteria McDonalda zakładające rozproszenie objawów w czasie i przestrzeni, włączając wstępne manifestacje CIS i ADEM, ewoluujące w kierunku MS; nie obejmuje NMO i nawrotowego ADEM; obejmuje również rzekomoguzową chorobę demielinizacyjną i wariant Marburg MS po spełnieniu kryteriów rozproszenia w czasie i przestrzeni. po wykazaniu ciągłej aktywności klinicznej odpowiadającej MS [50]. W ostatnim czasie pojawiły się opinie, że tradycyjne wymagania jednofazowego przebiegu ADEM mogą być zbyt rygorystyczne, a niektórzy pacjenci mogą doświadczać nawrotów ADEM z ponownym pojawieniem się w MRI zmian identycznych jak podczas pierwotnego zachorowania (nawracające ADEM) [21-24]. Chociaż kliniczna charakterystyka encefalopatii z objawami wieloogniskowymi typowymi dla IIDD czyni rozpoznanie ADEM bardziej prawdopodobnym niż MS, brak jest kryteriów klinicznych, paraklinicznych czy obrazowych wiarygodnie różnicujących początkowy epizod piorunującego MS i ADEM (tab. V) [51]. Najnowsze definicje dziecięcego MS i ADEM opracowano tak, aby uniknąć nakładania się tych dwóch schorzeń, wymagając obecności encefalopatii jako niezbędnego elementu definicji ADEM [52]. Chociaż te kryteria, osiągnięte na zasadzie konsensusu utworzono w oparciu o populacje dziecięce, rozsądne wydaje się ich stosowanie również w populacjach dorosłych, pod warunkiem prowadzenia dalszych obserwacji odmienności pomiędzy przypadkami ADEM u dzieci i dorosłych. Kryteria podkreślają względną swoistość encefalopatii dla ADEM, chociaż nie różnicują stopnia nasilenia encefalopatii, która może obejmować spektrum zaburzeń od podrażnienia do śpiączki; ciężka encefalopatia może być bardziej swoista dla ADEM w porównaniu z encefalopatią łagodniejszą. Panel ekspertów zaproponował, aby rozpoznanie ADEM stawiano u pacjentów z pierwszym epizodem odpowiadającym chorobie demielinizacyjnej rozpoczynającym się w sposób ostry lub podostry (w ciągu dni lub tygodni), o przebiegu stabilnym lub falującym, jednak wyłącznie przy obecności dodatkowych cech charakterystycznych. Obecna powinna być encefalopatia manifestująca się jako zaburzenie przytomności, zmiana zachowania lub zaburzenie funkcji poznawczych. Nowe objawy mogą pojawiać się w ciągu do 3 miesięcy od zachorowania, bez remisji (jednak nie po upływie 3 miesięcy). Niemniej, jeśli po ustąpieniu początkowych objawów nowe objawy rozwijają się w czasie do 1 miesiąca, MS jest bardziej prawdopodobne niż ADEM. Chociaż MRI nie jest badaniem swoistym dla ADEM, charakterystyczna jest obecność mnogich zmian zlokalizowanych nad- lub podnamiotowo, w kombinacji ze zmianami w obrębie jąder podkorowych i przynajmniej jedną zmianą o średnicy większej niż 1-2 cm. Zmiany w obrębie rdzenia kręgowego mogą być obecne lub nie, jednak jeśli są obecne mają charakter długoodcinkowy (tab. V). W bardzo rzadkich przypadkach w przebiegu ADEM pacjenci mogą doświadczać nawrotu pierwszych objawów po upływie 3 miesięcy, bez powstania nowych zmian obrazowych. Istniejące zmiany mogą się jednak powiększać lub ponownie wykazywać wzmocnienie po podaniu kontrastu gadolinowego [52, 53]. Innymi słowy przebieg ma charakter nawrotowy, w odróżnieniu od wielofazowego przebiegu obejmującego nowe objawy i nowe zmiany. Jeśli po właściwej ocenie klinicznej żadne inne rozpoznanie nie wydaje się właściwe, uzasadnione jest rozpoznanie nawrotowego ADEM. Pojawienie się nowych zmian wraz z innymi objawami klinicznymi po upływie 3 miesięcy od pierwszego zachorowania wskazuje na MS bez względu na specyficzny obraz kliniczny. Panel ekspertów nie aprobuje rozpoznania wielofazowego ADEM, jeśli nowe zmiany i inne objawy kliniczne rozwijają się wraz z upływem czasu [52, 53], ponieważ nie jest możliwe odróżnienie takiego obrazu klinicznego od MS, a postawienie powyższej diagnozy opóźni zastosowanie specyficznej dla MS immunoterapii. Członkowie Panelu podsumowali, że u większości pacjentów będzie się utrzymywała aktywna choroba zapalna, co jest charakterystyczne dla MS. Klasyfikacja idiopatycznych chorób zapalnych Skutkiem poznania różnic między MS, NMO, ADEM oraz ich wariantami było opracowanie klasyfikacji IIDD, która powinna być uwzględniona, kiedy rozważa się rozpoznanie IIDD (tab. VI). MS rozpoznaje się, jeśli spełnione zostaną kryte- 29

16 ria rozproszenia objawów w czasie i przestrzeni [3, 4]. W obrębie MS wyróżnia się typ: rzutowo-remitujący (relapsing-remitting), wtórnie postępujący (secondary progressive), pierwotnie postępujący (primary progressive) i postępująco-rzutowy (progressive-relapsing) [54]. Pacjenci z nietypowymi zespołami IIDD, takimi jak wariant Marburg MS [55, 56], stwardnienie koncentryczne Balo [57] i inne rzekomoguzowe formy choroby demielinizacyjnej [58, 59] traktowani są jako pacjenci z chorobą niesklasyfikowaną w znaczeniu możliwości rozpoznania MS przy pierwszej prezentacji klinicznej. Jednak po spełnieniu kryteriów rozproszenia w czasie i przestrzeni właściwe może być rozpoznanie MS pomimo nietypowej prezentacji wyjściowej lub późniejszej. Należy również poważnie rozważyć alternatywne diagnozy, jak na przykład chłoniak mózgu, glejakowatość mózgu lub zapalenie naczyń. Niektóre wieloczasowe nawracające manifestacje kliniczne, jak na przykład nawracające poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego, mogą być również niesklasyfikowane w znaczeniu potencjalnego rozpoznanie MS przy pierwszych objawach klinicznych, w sytuacji braku klinicznego lub obrazowego potwierdzenia rozproszenia w przestrzeni. NMO i ADEM stanowią odrębne schorzenia w kategorii IIDD, mogące przebiegać zarówno jednofazowo, jak i nawracająco. Niektóre z początkowych manifestacji CIS są prawdziwie jednofazowymi zaburzeniami o charakterze zapalno-demielinizacyjnym, jednak u wielu, jeśli nie u wszystkich pacjentów z zespołami CIS, rozwinie się MS. Dyskusja/wnioski Rozpoznanie MS wymaga wykluczenia szerokiego zakresu chorób. Chociaż wyłączenie bardziej prawdopodobnych schorzeń alternatywnych stanowi zasadniczy aspekt diagnostyki MS, niewiele uwagi poświęca się opracowaniu wytycznych dla lekarzy klinicystów. Panel ekspertów wyróżnił dwie obszerne kategorie chorób, które powinny być uwzględnione w procesie diagnostyki różnicowej chorób OUN sugerujących MS: nie-iidd z objawami naśladującymi IIDD (w tym MS) oraz IIDD inne niż MS, spośród których pewne schorzenia mogą przebiegać w sposób rzutowo-remitujący. Zasugerowaliśmy klasyfikację prezentacji klinicznych, rozróżniając objawy typowe, sugerujące MS, i nietypowe dla MS, opisując jednocześnie całą gamę czerwonych flag mogących wskazywać na bardziej prawdopodobną diagnozę alternatywną. Wnioski i zalecenia płynące z naszej pracy wynikają w dużej mierze z osiągniętego konsensusu, dlatego powinny być poddane ocenie w prospektywnych badaniach klinicznych, najlepiej w formie dużych badań wieloośrodkowych, obejmujących zarówno specjalistyczne ośrodki MS, jak i niewyspecjalizowane ośrodki kliniczne. Celem tych działań ma być sprawdzenie ich przydatności w każdym z tych środowisk. Badania te mogą doprowadzić do ustalenia algorytmów, pozwalających na dokładne rozpoznanie zespołów OUN sugerujących MS. Badania prospektywne powinny dotyczyć wszystkich zespołów CIS zgodnie z podanymi definicjami, obejmując zarówno pacjentów z prawidłowym wynikiem badania MRI, jak i tych z bezobjawowymi zmianami silnie sugerującymi MS, wykrywanymi przypadkowo. Pierwsze opisowe badanie retrospektywne, obejmujące pacjentów z przypadkowo wykrywanymi w MRI zmianami bezobjawowymi wykazało, że u części z tych chorych dochodzi do szybkiej, wczesnej konwersji do wczesnego klinicznie ewidentnego MS [18]. Ocena naturalnego przebiegu schorzenia w tej grupie pacjentów wymaga przeprowadzenia długoterminowej obserwacji. U około 30% pacjentów, ze skądinąd typowymi izolowanymi zespołami OUN sugerującymi demielinizację, badanie MR jest prawidłowe z wyjątkiem zmian objawowych [16, 40, 60]. Obserwacja prowadzona w okresie od 10 do 14 lat wykazała, że u około 20% spośród tych osób rozwinęło się klinicznie ewidentne MS [13, 15]. U niektórych pacjentów z CIS i negatywnym badaniem MRI w płynie mózgowo-rdzeniowym stwierdza się obecność prążków oligoklonalnych typowych dla MS, natomiast u innych one nie występują [61]. U pacjentów bez prążków oligoklonalnych zespół kliniczny jest rzeczywiście izolowany w czasie i przestrzeni, dlatego jedynym możliwym rozpoznaniem jest CIS [62]. Na diagnostykę różnicową i ocenę pacjentów wpływają czynniki zarówno kliniczne jak i parakliniczne. Zaprezentowaliśmy całą gamę czerwonych flag wybranych na zasadzie kompromisu, które zgodnie z opinią członków Panelu wskazują na duże prawdopodobieństwo schorzenia innego niż MS w chwili zachorowania. Czułość, swoistość i dokładność tych czerwonych flag nie były badane. Każda z czerwonych flag oceniana była przez członków Panelu oddzielnie, bez uwzględniania szerszego kontekstu klinicznego i/lub paraklinicznego; taka sytuacja rzadko ma miejsce w przypadku lekarza klinicysty stawiającego rozpoznanie. Diagnostyka różnicowa może być inna, jeśli czerwona flaga jest jedynym objawem lub współistnieje z innymi istotnymi objawami czy nieprawidłowościami paraklinicznymi i laboratoryjnymi. Wartość i znaczenie izolowanej czerwonej flagi można czę- 30

17 sto wyjaśnić w kontekście danych demograficznych, klinicznych i paraklinicznych. Przykładowo, zachorowanie poniżej 20. roku życia wymienione jest jako drugorzędowa czerwona flaga. Jednak wobec stwierdzenia rozlanych i symetrycznych zmian sygnału istoty białej sugerujących leukodystrofię, zachorowanie w młodym wieku stanowić będzie główną czerwoną flagę, wskazującą na rozpoznanie inne niż MS. Jednakże w przypadku niedoczulicy twarzy lub zapalenia nerwu wzrokowego nie jest to w ogóle czerwona flaga. Określenie zbioru objawów i czerwonych flag zwiększających pewność diagnostyczną przy rozpoznaniu MS w przeciwieństwie do innych schorzeń stanowi ważny cel badań naukowych. W diagnostyce różnicowej najtrudniej wyeliminować najczęstsze schorzenia alternatywne naśladujące MS. W procesie diagnostycznym należy brać pod uwagę względne rozpowszechnienie chorób w specyficznym obszarze geograficznym lub populacji. Jednakże, brak dokładnych danych na temat rozpowszechnienia wielu chorób alternatywnych w stosunku do MS (oraz związanych z nimi czerwonych flag ) utrudnia określenie ich znaczenia w oparciu o rozpowszechnienie. Pomimo faktu, iż nasza dyskusja obejmuje szczegółową ocenę MS w populacjach azjatyckich, a także charakterystykę azjatyckiego OSMS wobec NMO i MS, większość danych odnoszących się do diagnostyki różnicowej IIDD wywodzi się z badań przeprowadzonych w populacjach zachodnich. Zaproponowany schemat postępowania może mieć mniejsze zastosowanie w populacjach nie-zachodnich, co należałoby ocenić w badaniach prospektywnych. Regionalne, uwarunkowane etnicznie różnice definicji chorób dodatkowo utrudniają określenie podobieństw i różnic pomiędzy NMO i azjatycką OSMS, komplikując interpretację danych dotyczących seropozytywności dla NMO-IgG w NMO i azjatyckim OSMS [32, 33, 48]. Ogólnoświatowy konsensus dotyczący definicji ułatwiłby dalsze badania klinicznie i poszukiwania biomarkerów. Biomarkery chorób w ogromny sposób ułatwią diagnostykę różnicową. Precyzyjne i czułe markery chorobowe o charakterze obrazowym lub laboratoryjnym mogą w nieinwazyjny sposób wspomagać diagnostykę różnicową. Dobrym przykładem jest odkrycie przeciwciała NMO-IgG wspierającego różnicowanie NMO od MS. Znaczące postępy diagnostyki obrazowej mogą obejmować niekonwencjonalne techniki MR, pozwalające na ilościową ocenę zmian względnie specyficznych dla MS w obrębie prawidłowo wyglądającej istoty białej oraz MRI o wysokiej sile pola magnetycznego pozwalające lepiej zobrazować palce Dawsona [17] lub specyficzne dla MS zmiany korowe. Panel ekspertów zaadaptował kryteria diagnostyczne NMO zmodyfikowane w oparciu o kryteria zaprezentowane w przeszłości [19], które powinny być traktowane jako tymczasowe i podlegać dalszym międzynarodowym badaniom i walidacji. Inne grupy badawcze podawały czułość i swoistość porównywalną z wartościami oryginalnymi, co można traktować jako niezależną walidację [20]. Kryteria mogą wymagać rewizji w kontekście przyszłych badań zależności między objawami NMO i układowymi chorobami autoimmunologicznymi, takimi jak układowy toczeń rumieniowaty [46]. Nie jest jasne, czy ograniczona prezentacja NMO (np. nawroto we zapalenie nerwu wzrokowego, nawrotowe poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego z długoodcinkowymi zmianami morfologii rdzenia) u osób z przeciwciałami przeciw akwaporynie-4 należy do kręgu chorób NMO [44]. Chociaż NMO ma zwykle charakter nawracający, może mieć również przebieg jednofazowy; szczegóło wa i długotrwała obserwacja takich przypadków może pomóc w zrozumieniu różnic patologicznych między obiema jednostkami chorobowymi. Zalecane kryteria diagnostyczne dla ADEM (wymagające obecności encefalopatii i ograniczonej ramy czasowej dla nawrotu objawów ADEM) i MS [4] powinny ułatwić szybkie różnicowanie i w konsekwencji formułowanie różnych zaleceń odnoszących się do poradnictwa i terapii uwarunkowanej rokowaniem. Zaleca się prowadzenie prospektywnych badań obserwacyjnych w celu oceny efektywności tych kryteriów. Szczegółowe rozważanie problemów diagnostyki różnicowej przy pierwszej prezentacji sugerującej MS powinno ułatwić spełnienie kluczowego warunku stawianego przez kryteria diagnostyczne McDonalda konieczności wykluczenia innych bardziej prawdopodobnych niż MS wyjaśnień objawów klinicznych. Nasze rekomendacje opierają się w dużej mierze na kompromisie i brak jest obecnie danych wspierających te zalecenia. Potwierdzenie użyteczności lub udoskonalenie algorytmów i innych zaleceń odnoszących się do procedur diagnostycznych wymaga sprawdzenia w badaniach prospektywnych, w odpowiednim spektrum międzynarodowych ośrodków klinicznych. Podziękowania Autorzy są wdzięczni i składają podziękowania za konstruktywną krytykę podczas recenzji wcześniejszej wersji manuskryptu następującym osobom: dr. Stenowi Fredriksonowi (Kopenhaga), 31

18 dr. Andrew Goodmanowi (Rochester, NY), dr Catherine Lubetzki (Paryż), dr. Johnowi Newsom-Davisowi (Oksford; nieżyjący), dr. Paulowi O Connorowi (Toronto), dr. Richardowi Rudickowi (Cleveland) i dr. Jackowi Simonowi (Portland, OR). Prace Grupy Roboczej były wspierane przez National Multiple Sclerosis Society (US). Tłumaczenie: dr n. med. Jacek Jaworski Piśmiennictwo 1. Schumacher, FA, Beeve, GW, Kibler, FR, et al. Problems of experimental trials of therapy in multiple sclerosis. Ann NY Acad Sci 1965; 122: Poser, CM, Paty, DW, Scheinberg, LC, et al. New diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines for research protocols. Ann Neurol 1983; 13: McDonald, WI, Compston, A, Edan, G, et al. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann Neurol 2001; 50: Polman, CH, Reingold, SC, Edan, G, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the McDonald Criteria. Ann Neurol 2005; 58: Charil, A, Yousry, TA, Rovaris, M, et al. MRI and the diagnosis of multiple sclerosis: expanding the concept of no better explanation. Lancet Neurol 2006; 5: Jacobs, LD, Beck, RW, Simon, JH, et al. Intramuscular interferon beta-la therapy initiated during a first demyelinating event in multiple sclerosis. CHAMPS Study Group. N Engl J Med 2000; 343: Comi, G, Filippi, M, Barkhof, F, et al. Effect of early interferon treatment on conversion to definite multiple sclerosis: a randomized study. Lancet 2001; 357: Kappos, L, Polman, CH, Freedman, MS, et al. Treatment with interferon beta-1b delays conversion to clinically definite and McDonald MS in patients with clinically isolated syndromes. Neurology 2006; 10: Swanton, JK, Rovira, A, Tintore, M, et al. MRI criteria for multiple sclerosis in patients presenting with clinically isolated syndromes: a multicentre retrospective study. Lancet Neurol 2007; 6: Ormerod, IE, Miller, DH, McDonald, WI, et al. The role of NMR imaging in the assessment of multiple sclerosis and isolated neurological lesions. A quantitative study. Brain 1987; 110: Uitdehaag, BMJ, Kappos, L, Bauer, L, et al. Discrepancies in the interpretation of clinical symptoms and signs in the diagnosis of MS: a proposal for standardization. Mult Scler 2005; 11: Mastronardo, G, Rocca, MA, lannucci, G, Pereira, C, Filip pi, M. A longitudinal MR study of the presymptom-atic phase in a patient with clinically definite multiple sclerosis. Am J Neuroradiol 1999; 20: Brex, PA, Ciccarelli, 0, O Riordan, JI, Sailer, M, Thompson, AJ, Miller, DH. A longitudinal study of abnormalities on MRI and disability from multiple scle rosis. N Engl J Med 2002; 246: Minneboo, A, Barkhof, F, Polman, CH, Uitdehaag, BM, Knol, DL, Castelijns, JA. Infratentorial lesions predict longterm disability in patients with initial findings sug gestive of multiple sclerosis. Arch Neurol 2004; 61: Optic Neuritis Study Group. Long-term brain magnetic resonance imaging changes after optic neuritis in patients without clinically definite multiple sclerosis. Arch Neurol 2004; 61: Tintore, M, Rovira, A, Rio, J, et al. Baseline MRI predicts future attacks and disability in clinically isolated syn dromes. Neurology 2006; 67: Kangarlu, A, Bourekas, EC, Ray-Chaudhury, A, Rammohan, KW. Cerebral cortical lesions in multiple sclerosis detected by MR imaging at 8 Tesla. Am J Neuror adiol 2007; 28: Lebrun, C, Bensa, C, Debouverie, M, et al. Unexpected multiple sclerosis: follow-up of 30 patients with mag netic resonance imaging and clinical conversion profile. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008; 79: Wingerchuk, DM, Lennon, VA, Pittock, SJ, Lucchinetti, CF, Weinshenker, BG. Revised diagnostic criteria for neu romyelitis optica. Neurology 2006; 66: Saiz, A, Zuliani, L, Blanco, Y, et al. Revised diagnostic criteria for neuromyelitis optica: application in a series of suspected patients. J Neurol 2007; 254: Cohen, O, Steiner-Birmanns, B, Biran, I, Abramsky, O, Honigman, S, Steiner, I. Recurrence of acute dissemi nated encephalomyelitis at the previously affected brain site. Arch Neurol 2001; 58: Hartung, HP, Grossman, RI. ADEM: distinct disease or part of the MS spectrum. N e u r o l o g y 2001; 56: Anlar, B, Basaran, C, Kose, G, et al. Acute disseminated encephalomyelitis in children: outcome and prognosis. Neuropediatrics 2003; 24: Morimatsu, M. Recurrent ADEM or MS. Int Med 2004; 43: Jacob, A, Matiello, M, Wingerchuk, DM, Lucchinetti, CF, Pittock, SJ, Weinshenker, BG. Neuromyelitis optica: changing concepts. J Neuroimmunol 2007; 187: Wingerchuk, DM, Lennon, VA, Lucchinetti, CF, Pittock, SJ, Weinshenker, BG. The spectrum of neuromyelitis optica. Lancet Neurol 2007; 6: O Riordan, JI, Gallagher, HL, Thompson, AJ, et al. Clini cal, CSF and MRI findings in Devic s neuromyelitis optica. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996; 60: Wingerchuk, DM, Hogancamp, WF, O Brien, PC, Weinshenker, BG. The clinical course of neuromyelitis optica (Devic s syndrome). Neurology 1999; 53: de Seze, J. Neuromyelitis optica. Arch Neurol 2003; 60: de Seze, J, Lebrun, C, Stojkovic, T, Ferriby, D, Chatel, M, Vermersch, P. Is Devic s neuromyelitis optica a separate disease? A comparative study with multiple sclerosis. Muit Scler 2003; 9: Ghezzi, A, Bergamaschi, R, Martinelli, V, et al. Clinical characteristics, course and prognosis of relapsing Devic s Neuromyelitis Optica. J Neurol 2004; 251: Lennon, VA, Wingerchuk; DM, Kryzer, TJ, et al. A serum autoantibody marker of neuromyelitis optica: distinction from multiple sclerosis. Lancet 2004; 364: Jarius, S, Franciotta, D, Bergamaschi, R, et al. NMO-IgG in the diagnosis of neuromyelitis optica. Neurology 2007; 34. Keegan, M, Pincada, AA, McClelland, RL, Darby, CH, Rodriguez, M, Weinshenker, BG. Plasma exchange for severe attacks of CNS demyelination: predictors of response. Neurology 2003; 58: Papeix, C, Vidal, JS, de Seze, J, et al. Immunosuppressive therapy is more effective than interferon in neuromyeli tis optica. Muit Scler 2007; 13: Warabi, Y, Matsumoto, Y, Hayashi, H. Interferon beta-1b exacerbates multiple sclerosis with severe optic nerve and spinal cord demyelination. J Neurol Sci 2007; 252: Mandler, RN, Davis, LE, Jeffery, DR, Kornfeld, M. Devic s neuromyelitis optica: a clinicopathological study of 8 patients. Ann Neurol 1993; 34: Filippi, M, Rocca, MA, Moiola, L, et al. MRI and magnetization transfer imaging changes in the brain and cervical cord of patients with Devic s neuromyelitis optica. Neurology 1999; 53: Rocca, MA, Agosta, F, Mezzapesa, DM, et al. Magnetiza tion transfer and diffusion tensor MRI show gray matter damage in neuromyelitis optica. Neurology 2004; 10: Barkhof, F, Filippi, M, Miller, DH, et al. Comparison of MR imaging criteria at first presentation to predict con version to clinically definite multiple sclerosis. Brain 1997; 120: Pittock, SJ, Lennon, VA, Wingerchuk, DM, Lucchinetti, CF, Weinshenker, BG. Brain abnormalities in neuromye litis optica. Arch Neurol 2006; 63: Pittock, SJ, Weinshenker, GB, Lucchinetti, CF, Wingerchuk, DM, Corboy, JR, Lennon, VA. Neuromyeli tis optica brain le- 32

19 sions localized at sites of high aqua porin 4 expression. Arch Neurol 2006; 63: Bergamaschi, R, Tonietti, S, Franciotta, D, et al. Oligoclo nal bands in Devic s neuromyelitis optica and multiple sclerosis. Differences in repeated cerebrospinal fluid examinations. Mult Scler 2004; 10: 2-4. Weinshenker, BG, Wingerchuk, DM, Vukusic, S, et al. Neuromyelitis optica IgG predicts relapse after longitudi nal extensive transverse myelitis. Ann Neurol 2006; 59: Matiello, M, Lennon, VA, Jacopb, A, et al. NMO-IgG pre dicts the outcome of recurrent optic neuritis. Neurology 2008; 70: Pittock, SJ, Lennon, VA, de Seze, J, et al. Neuromyelitis optica and non-organ-specific autoimmunity. Arch Neurol 2008; 65: Kira, J. Multiple sclerosis in the Japanese population. Lancet Neurol 2003; 2: Matsuoka, T, Matsushita, T, Kawano, Y, et al. Heterogene ity of aquaporin-4 autoimmunity and spinal cord lesions in multiple sclerosis in Japanese. Brain 2007; 130: Kesselring, J, Miller, DH, Robb, SA, et al. Acute dissemi nated encephalomyelitis. MRI findings and the distinc tion from multiple sclerosis. Brain 1990; 113: de Seze, J, Deborrverie, M, Zephir, H, et al. Acute fulmi nant demyelinating disease: a descriptive study of 60 patients. Arch Neurol 2007; 64: Banwell, B, Shroff, M, Ness, JM, et al. MRI features of pedi atric multiple sclerosis. Neurology 2007; 68(Suppl. 2): S46-S53. Krupp, LB, Banwell, B, Tenembaum, S. for the Interna tional Pediatric MS Study Group. Consensus definitions proposed for pediatric multiple sclerosis and related disorders. Neurology 2007; 68(Suppl. 2): S7-S12. Brinar, VV, Poser, CM. The spectrum of disseminated encephalomyelitis. Clin Neurol Neurosurg 2006; 108: Lublin, FD, Reingold, SC. Defining the clinical course of multiple sclerosis: results of an international survey. National Multiple Sclerosis Society (USA) Advisory Committee on Clinical Trials of New Agents in Multiple Sclerosis. Neurology 1996; 40: Mendez, MF, Pogacar, S. Malignant monophasic multiple sclerosis or Marburg s disease. Neurology 1988; 38: Johnson, MD, Lavin, P, Whetsell, WO. Fuminant monophasic multiple sclerosis, Marburg s type. J Neurol Neuro surg Psychiatry 1990; 53: Moore, GR, Neumann, PE, Suzuki, K, Lijtmaer, HN, Traugott, U, Raine, CS. Balo s concentric sclerosis: new observations on lesion development. Ann Neurol 1985; 17: Hunter, SB, Ballinger, WE Jr., Rubin, JJ. Multiple sclerosis mimicking primary brain tumor. Arch Pathol Lab Med 1987; 111: Kepes, J. Large focal tumor-like demyelinating lesions of the brain: intermediate entity between multiple sclerosis and acute disseminated encephalomyelitis: a study of 31 patients. Ann Neurol 1993; 22: Morrissey, SP, Miller, DH, Kendall, BE, et al. The signifi cance of brain magnetic resonance imaging abnormali ties at presentation with clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis. A 5-year follow-up study. Brain 1993; 116: Söderström, M, Ya-Ping, J, Hillert, J, Link, H. Optic neuri tis. Prognosis for multiple sclerosis from MRI, CSF and HLA findings. Neurology 1998; 50: Weinshenker, BG, Gilbert, JJ, Ebers, GC. Some clinical and pathologic observations on chronic myelopathy: a variant of multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1990; 53: