Hipogonadyzm u mężczyzn

Transkrypt

1 Michał Rabijewski Wstęp Hipogonadyzm definiuje się jako nieprawidłową funkcję gonad, prowadzącą do zaburzeń spermatogenezy lub wydzielania hormonów. Objawy hipogonadyzmu często są dyskretne, a mechanizmy, w których dochodzi do zaburzeń funkcji gonad, nie do końca poznane. Szacuje się, że hipogonadyzm może występować u nawet 10% dorosłych mężczyzn. Prawidłowa czynność jąder jest niezbędna do harmonijnego rozwoju i dojrzewania płciowego w wieku dziecięcym i młodzieńczym, natomiast w wieku dorosłym odpowiada m.in. za funkcje rozrodcze. Definicja Hipogonadyzm definiuje się jako zespół objawów klinicznych będących następstwem niedostatecznej syntezy testosteronu. Termin ten oznacza niedomogę jąder zarówno endokrynną (niedobór testosteronu), jak i egzokrynną (zaburzenia spermatogenezy). Epidemiologia Trudno oszacować częstość występowania hipogonadyzmu. Według niektórych autorów hipogonadyzm występuje u 5-10% chłopców i mężczyzn. Podział Hipogonadyzm dzieli się na: pierwotny (hipergonadotropowy) związany z upośledzeniem czynności jąder wtórny (hipogonadotropowy) związany z upośledzoną czynnością układu podwzgórzowo-przysadkowego obwodowy związany z zaburzeniami reaktywności tkanek na androgeny lub zaburzeniami ich metabolizmu. Podział ten ułatwia diagnostykę przyczyn hipogonadyzmu (tab. 1). Pewne kontrowersje budzi jednak zakwalifikowanie hipogonadyzmu obwodowego do hipogonadyzmu w ujęciu klasycznym (niewydolność jąder pierwotna lub wtórna) z powodu różnic w patofizjologii i odmienności obrazu klinicznego. Ponadto należy pamiętać, że istnieją postaci mieszane, gdy upośledzona jest zarówno czynność jąder, jak i ukladu podwzgórzowo-przysadkowego. Taki charakter ma hipogonadyzm u osób z mutacją genu NR0B1 (nuclear receptor subfamily 0, group B, member 1 inaczej DAX1, czyli DSS-AHC critical region on the chromosome 1), w przebiegu hemochromatozy, leczenia glikokortykosteroidami, a także związany ze starzeniem. Charakterystyczne objawy hipogonadyzmu przedstawiono w tabeli 2. Obraz kliniczny zależy od okresu, w którym doszło do powstania niedomogi endokrynnej jąder. Postacie kliniczne Hipogonadyzm przedpokwitaniowy i popokwitaniowy Jeśli hipogonadyzm rozwija się w okresie przedpokwitaniowym, dominującą cechą jest brak lub opóźnione dojrzewanie płciowe, charakteryzujące się: wysokim wzrostem (opóźnione kostnienie chrząstek nasadowych) nieproporcjonalnie długimi kończynami zbyt małą masą mięśniową zbyt dużą ilością tkanki tłuszczowej (szczególnie w okolicy bioder i brzucha) wysokim tembrem głosu brakiem cech łysienia androgenowego małymi jądrami i prąciem brakiem owłosienia typu męskiego ginekomastią. Jeśli hipogonadyzm pojawi się w okresie popokwitaniowym, zwykle obserwuje się mniejszą ekspresję cech związanych z niedoborem testosteronu. Objawia się to: przerzedzeniem owłosienia płciowego osłabieniem libido zaburzeniami wzwodu oligospermią azoospermią (rzadko) uderzeniami gorąca (w sytuacji nagłego wystąpienia hipogonadyzmu) pogorszeniem stanu psychicznego (np. zmniejszeniem napędu, skłonnością do depresji). zwiększeniem masy ciała zmniejszeniem masy i siły mięśniowej zmniejszeniem gęstości mineralnej kości tendencją do zaburzeń gospodarki węglowodanowej i lipidowej (co zwiększa ryzyko miażdżycy). Hipogonadyzm hipergonadotropowy (pierwotny) Hipogonadyzm hipergonadotropowy jest wywołany uszkodzeniem gonad pierwotnym lub w przebiegu chorób ogólnoustrojowych. W drugim przypadku dominują zwykle kliniczne objawy choroby podstawowej, zaś objawy hipogonadyzmu schodzą na drugi plan. Hipogonadyzm hipergonadotropowy charakteryzuje się: zwiększonym stężeniem hormonu luteinizującego (LH luteinizing hormone) i folikulotropowego (FSH follicle-stimulating hormone) stężenie FSH jest czulszym parametrem w rozpoznawaniu hipogonadyzmu hipergonadotropowego niż stężenie LH, ponieważ okres półtrwania FSH jest dłuższy, a wahania związane z pulsacyjnym rytmem wydzielania mniejsze niskim stężeniem testosteronu zaburzeniami spermatogenezy. W teście z gonadoliberyną (GnRH gonadotropin releasing hormone) obserwuje się prawidłową lub wygórowaną odpowiedź przysadki w zakresie wydzielania LH i FSH. 2

2 Tabela 1. Przyczyny hipogonadyzmu u mężczyzn Hipogonadyzm hipergonadotropowy (pierwotny) Liczbowe, strukturalne i czynnościowe zaburzenia chromosomów płciowych, np. zespół Klinefeltera dysgenezja gonad Anorchizm (zespół zanikających jąder) Wnętrostwo Aplazja komórek Leydiga Zespoł Del Castillo (zespół samych komórek Sertolego) Zespół Noonan Dystrofia miotoniczna Zaburzenia syntezy androgenów Nabyty zanik jąder (atrofia) w następstwie: hemochromatozy urazu zapalenia niedokrwienia nowotworu powikłań operacji: wnętrostwa, przepukliny pachwinowej lub mosznowej Kastracja chirurgiczna farmakologiczna Hipogonadyzm hipogonadotropowy (wtórny) Zespół Kallmanna (brak GnRH mutacja genu KAL1) Mutacje innych genów prowadzące do zaburzeń rozwoju i czynności podwzgórza (DAX1, LEP, LEPR, GNRH1, GPR54, KISS1) W teście z gonadotropiną kosmówkową (hcg) stwierdza się niedostateczny wzrost stężenia testosteronu lub brak wzrostu jego stężenia. Zespół Klinefeltera Epidemiologia Zespół Klinefeltera to najczęstsza przyczyna hipogonadyzmu hipergonadotropowego. Przyczyną jest dodatkowy chromosom X, spowodowany nierozdzieleniem się chromosomów w czasie mejozy u matki (ryzyko dodatnio koreluje z jej wiekiem). Zespół Klinefeltera jest najczęstszą genetycznie uwarunkowaną przyczyną hipogonadyzmu u mężczyzn. Stwierdza się go u 0,1-0,2% populacji ogólnej (1 na płodów męskich), ale już u 20% mężczyzn z azoospermią. W ok. 80% przypadków występuje kariotyp 47,XXY, a w 20% 47,XXXY, 47,XXXXY, 48,XXYY, 46,XY /47,XXY lub nieprawidłowe chromosomy X (ryc. 1). W ok. 10% przypadków zespół ten rozpoznaje się prenatalnie, w 25% w dzieciństwie i młodości, ale aż 65% przypadków pozostaje nierozpoznanych. Obraz kliniczny Objawy zespołu Klinefeltera są bardzo zróżnicowane. Zwykle nie ujawniają się przed okresem dojrzewania. Rzadko obserwuje się opóźnione o 1-2 lata dojrzewanie płciowe. Po okresie dojrzewania prącie i moszna pozostają małe (ale mogą być prawidłowe), jądra także Mutacje prowadzące do zaburzeń rozwoju i czynności przysadki (np. dotyczące genu PROP1, LHX3, HESX1, LHB lub FSHB) Zespoły przebiegające z upośledzeniem umysłowym (Pradera-Williego, Laurence'a-Moona-Biedla) Zaburzenia rozwojowe niedorozwój części gruczołowej lub szypuły przysadki przepukliny mózgowia (m.in. zespół pustego siodła) Nowotwory podwzgórza przysadki (gruczolaki, torbiele) okolicy skrzyżowania wzrokowego (oponiak, glejak) przerzutowe Zaburzenia naczyniowe udar przysadki tętniak tętnicy szyjnej wewnętrznej Urazy czaszki i uszkodzenia jatrogenne (zabieg neurochirurgiczny, radioterapia) Zmiany zapalne i naciekowe podwzgórza i przysadki ziarniniaki w przebiegu sarkoidozy, gruźlicy, kiły, histiocytozy, ziarniniakowatości Wegenera zapalenie limfocytarne (autoimmunologiczne) zapalenie mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych hemochromatoza Idiopatyczne Hipogonadyzm obwodowy Hipogonadyzm związany ze starzeniem są małe ( 4 ml) i twarde. U 80% chorych stwierdza się rzadkie owłosienie twarzy i tułowia, u 70% ginekomastię. Charakterystyczne są zaburzenia proporcji ciała, ale cechy eunuchoidalne (zbyt długie kończyny dolne w stosunku do tułowia, rozstaw kończyn górnych większy niż wzrost) rzadko są wyraźne. Zespół Klinefeltera, podobnie jak inne uwarunkowane genetycznie anomalie prowadzące do hipogonadyzmu pierwotnego o dyskretnych cechach klinicznych, często rozpoznaje się w trakcie diagnostyki zaburzeń płodności. Kierując pacjenta na badania genetyczne, należy mieć na uwadze, że mozaicyzm 46,XY/47,XXY może występować tylko w obrębie jąder (leukocyty bedą wtedy prawidłowe). W celu potwierdzenia rozpoznania w przypadkach wątpliwych trzeba więc pobrać materiał z jąder. Choroba przebiega z dysgenezją, zwłóknieniem i hialinizacją kanalików plemnikotwórczych, powodując ich zarośnięcie i w konsekwencji azoospermię (ryc. 2). Nieprawidłowa jest też budowa komórek Leydiga. Dochodzi do zmniejszenia syntezy testosteronu. Najczęściej występuje azoospermia, ale jeśli genotyp 47,XXY obecny jest tylko w jądrach, płodność może być zachowana. Orientacja psychoseksualna jest prawidłowa, z czasem zmniejsza się libido. U niektórych pacjentów obserwuje się problemy w nauce i zachowania aspołeczne. Mozaicyzm 46,XXX(X)Y charakteryzuje się upośledzeniem 3

3 Michał Rabijewski umysłowym. Identyfikacja psychoseksualna jest prawidłowa. Z powodu niedoboru testosteronu podwyższone jest stężenie LH i FSH, co zwiększa stężenie estradiolu i powoduje ginekomastię. Podwyższone stężenia estrogenów stymulują syntezę białka wiążącego hormony płciowe (SHBG sex hormone binding globulin), co dodatkowo zmniejsza stężenie wolnego testosteronu. U pacjentów z zespołem Klinefeltera ryzyko raka sutka wzrasta 20-krotnie w stosunku do zdrowych rówieśników. Często stwierdza się pozagonadalne guzy z komórek zarodkowych, zaburzenia gospodarki węglowodanowej oraz pierwotną niedoczynność tarczycy. Leczenie Stosuje się androgeny. Reakcja na te leki jest indywidualna. U niektórych pacjentów rozwija się oporność receptorowa na androgeny. Mimo leczenia u niektórych chorych gęstość mineralna kości pozostaje niska i zwiększone jest ryzyko złamań patologicznych. Stosuje się wówczas bisfosfoniany. Ginekomastię leczy się operacyjnie. Jeśli jądra nie znajdują się w worku mosznowym i nie udaje się ich sprowadzić chirurgicznie, należy je usunąć. Zespół 47,XYY Występuje u ok. 0,1% mężczyzn. Wbrew wczesnym doniesieniom zespół ten rzadko charakteryzuje się skłonnością do agresywnych zachowań. Również dane wskazujące na Tabela 2. Objawy hipogonadyzmu u mężczyzn Narząd/objaw Hipogonadyzm przedpokwitaniowy Hipogonadyzm popokwitaniowy Krtań Brak mutacji Brak zmian w obrębie krtani Włosy Horyzontalna linia owłosienia łonowego, skąpe owłosienie lub brak owłosienia innych okolic Przerzedzenie owłosienia łonowego i innych okolic Skóra Niedorozwój gruczołów łojowych (brak trądziku) Bladość Upośledzona czynność gruczołów łojowych Bladość Kości Niska masa kostna Osteoporoza Sylwetka Eunuchoidalna Otyłość Wysoki wzrost Otłuszczenie bioder i brzucha Hematopoeza Niedokrwistość Niedokrwistość Gruczoły piersiowe Ginekomastia Ginekomastia Mięśnie Nierozwinięte Sarkopenia Prącie Infantylne Bez zmian lub atroficzne Jądra Od urodzenia małe, twarde Zmniejszenie objętości, miękkie Gruczoł krokowy Niedorozwinięty Atroficzny Spermatogeneza Brak Zahamowana Nastrój Obniżony Obniżony Libido Erekcje Nierozwinięte Brak Obniżone Upośledzenie/zanik X Y X Y Rycina 1. Kariotyp pacjenta z zespołem Klinefeltera 47,XXY 4

4 częstsze występowanie w tym zespole azoospermii i hipogonadyzmu hipergonadotropowego nie znalazły potwierdzenia w najnowszych doniesieniach. Anorchizm (zespół zanikających jąder, zespół regresji jąder) Brak obu jąder stwierdza się u 1 na 20 tys. mężczyzn. Przyczyną może być zaburzenie rozwoju lub czynności naczyń krwionośnych jąder, uraz lub infekcja w życiu płodowym, jednak już po okresie różnicowania narządów płciowych (czyli po tygodniu ciąży), dzięki czemu dziecko nabyło fenotyp męski. Różnicując anorchizm z wnętrostwem, należy potwierdzić brak jąder w obrębie jamy brzusznej i kanałów pachwinowych. Rozpoznanie często stawia się dopiero w momencie opóźnienia dojrzewania. Stwierdza się skrajnie wysokie stężenie gonadotropin i niedobór testosteronu. W wątpliwych przypadkach pomocny jest test z GnRH (zwiększona rezerwa przysadkowa LH i FSH) lub hcg (brak wzrostu stężenia testosteronu). U dorosłych mężczyzn obserwuje się bardzo wysokie stężenie gonadotropin i skrajnie niskie testosteronu, wymagające długotrwałej i bardzo zindywidualizowanej terapii androgenami. Wnętrostwo Epidemiologia Wnętrostwo to patologiczne zatrzymanie jądra (lub obu jąder) w obrębie jamy brzusznej lub kanału pachwinowego albo położenie ektopowe jąder poza drogą naturalnego zstępowania. Jednostronne lub obustronne wnętrostwo obserwuje się u 3-4% noworodków, ale najczęściej w ciągu roku jądra zstępują i wnętrostwo stwierdza się już tylko u ok. 0,8% chłopców >1 r.ż. Stosunkowo często wnętrostwo obserwuje się w przebiegu zespołu Kallmanna. a Patofizjologia Do zstąpienia jąder konieczne są LH, FSH, dihydrotestosteron (DHT) oraz insulinopodobny czynnik typu 3 (INSL3 insulin-like 3 peptide). INSL3 jest substancją z grupy relaksyna-insulina i występuje w komórkach Leydiga. Wpływa na zstępowanie jąder wzdłuż jądrowodu w życiu płodowym. Zidentyfikowano dwa typy receptorów dla INSL3: LGR8 oraz GREAT (a właściwie RXFP2 relaxin/insulin-like family peptide receptor 2). Mutacje w genie kodujacym INSL3 lub genów jego receptorów zaburzają funkcję jądrowodu i powodują wnętrostwo. Diagnostyka Wnętrostwo należy różnicować z jądrami wędrującymi i anorchizmem (USG, laparoskopia). b c Rycina 2. Obraz mikroskopowy: a) prawidłowego jądra z kanalikami nasiennymi; b) w zespole Klinefeltera widoczna dysgenezją kanalików nasiennych i hialinizacja; c) w zespole samych komórek Sertolego widoczna aplazja komórek rozrodczych Leczenie Obowiązuje zasada, że jądra muszą znaleźć się w mosznie między 9 a 12 miesiącem życia. Inaczej może w przyszłości dojść do zaburzeń płodności oraz zwiększa się ryzyko nowotworu w niezstąpionych jądrach. Do 6 miesiąca należy przyjąć postawę wyczekującą, następnie podjąć leczenie hcg, skuteczne u około 20-24% pacjentów, spośród których u około 20% dochodzi do nawrotu wnętrostwa. Leczenia hcg przed ewentualną operacją sprowadzenia jądra nie należy prowadzić dłużej niż przez 4 tygodnie, ponieważ może ono prowadzić do włóknienia i zmian niedokrwiennych w jądrach. W razie nieskuteczności terapii hcg należy wykonać zabieg orchidopeksji, którego skuteczność wynosi około 95%. Leczenie operacyjne powinno być przeprowadzone między 6 a 12 miesiącem życia, a w wieku późniejszym niezwłocznie po rozpoznaniu choroby. Obecnie coraz częściej preferuje się pierwotne leczenie operacyjne. APLAZJA KOMÓREK LEYDIGA Zaburzenie rozwoju komórek Leydiga jest rzadką przyczyną hipogonadyzmu hipergonadotropowego. Powoduje niedobór testosteronu już na wczesnych etapach życia płodowego, prowadząc do zaburzeń różnicowania płci o różnym nasileniu. Przyczyną jest inaktywująca mutacja receptora LH. Opisywano również mutacje inaktywujące receptora FSH, prowadzące do różnego stopnia zaburzeń spermatogenezy. 5

5 Michał Rabijewski Zespół Del Castillo (zespół samych komórek Sertolego) Rozpoznawany jest najczęściej w czasie diagnostyki niepłodności. Androgenizacja, a zatem funkcja komórek Leydiga, jest prawidłowa. W bioptatach z jąder stwierdza się całkowity brak komórek spermatogenezy w obrębie kanalików plemnikotwórczych (ryc. 2). Przyczyną jest prawdopodobnie mutacja genu AZF (azoospermia factor) w locus Yq Rozpoznanie ustala się na podstawie biopsji jądra oraz oznaczeń hormonalnych (prawidłowe stężenia testosteronu i LH oraz prawidłowe lub podwyższone FSH). Zespół Noonan (męski zespół Turnera) Dziedziczy się autosomalnie dominująco, ale pojawia się też incydentalnie. Występuje kariotyp 46,XY, a fenotyp przypomina zespół Turnera. Podłożem zespołu Noonan są mutacje w genach kodujących elementy szlaku sygnałowego RAS ERK, prowadzące do nadmiernej aktywności tych białek (m.in. PTPN11 w typie 1, KRAS w typie i SOS1 w typie 4). Charakteryzuje się: niskim wzrostem hiperteloryzmem płetwistością szyi obniżeniem karkowej linii owłosienia wadami układu krążenia wadami układu kostnego (koślawość łokci, płaskostopie, płaska klatka piersiowa). Czasami stwierdza się też wnętrostwo i bezpłodność, ale z zachowaną spermatogenezą. Sprawność intelektualna jest miernie obniżona. W leczeniu stosuje się androgeny. W wielu przypadkach leczenie nie jest konieczne. DYSTROFIA MIOTONICZNA Dystrofie miotoniczne typu 1 i 2 są chorobami dziedziczonymi autosomalnie dominująco, w których zanikom mięśniowym towarzyszą inne zaburzenia, w tym hipogonadyzm hipergonadotropowy. W okresie przedpokwitaniowym nie stwierdza się patologii w obrębie jąder, dojrzewanie przebiega z reguły prawidłowo. U dorosłych dochodzi do atrofii kanalików nasiennych z hialinizacją i włóknieniem, co prowadzi do zaburzeń spermatogenezy i niepłodności. W stadiach zaawansowanych występują wtórne zaburzenia czynności komórek Leydiga i niedobór testosteronu. ZABURZENIA SYNTEZY ANDROGENÓW Do rzadkich przyczyn hipogonadyzmu hipergonadotropowego należą genetycznie uwarunkowane niedobory enzymów steroidogenezy: enzymu odszczepiającego boczny łańcuch cholesterolu, 3β-dehydrogenazy hydroksysteroidowej, 17α-hydroksylazy i 17β-dehydrogenazy hydroksysteroidowej. Prowadzą one do niedoboru testosteronu od wczesnych etapów życia płodowego, co skutkuje zaburzeniami wirylizacji. Hemochromatoza Prowadzi do uszkodzenia jąder i hipogonadyzmu pierwotnego, rzadziej do uszkodzenia osi podwzgórzowo-przysadkowej i hipogonadyzmu wtórnego. Rozpoznanie opiera się na zwiększonym stężeniu ferrytyny oraz na biopsji wątroby lub szpiku. Zapalenie przyusznic (świnka) Obarczona jest 25% ryzykiem zapalenia jąder. Aż u 50% mężczyzn, którzy przeszli to zapalenie, stwierdza się istotne problemy z płodnością lub niepłodność. U tych pacjentów stwierdza się wysokie stężenie FSH, oligospermię lub azoospermię. U niektórych pacjentów choroba zajmuje również komórki Leydiga wówczas stwierdza się obniżenie stężenia testosteronu i podwyższenie stężenia LH. Proces chorobowy zazwyczaj dotyczy jednego jądra, ale po latach atrofii ulega także drugie. Inne przyczyny hipogonadyzmu pierwotnego Do innych przyczyn zalicza się: urazy jąder niedokrwienie jąder (żylaki powrózka nasiennego) zapalenie jąder (wirus ospy wietrznej, mononukleoza) zespół Kartagenera (zespół nieruchomych rzęsek) niektóre ciężkie choroby ogólnoustrojowe: w marskości wątroby obserwuje się wyraźne zmniejszenie androgenizacji, ginekomastię, zmniejszenie objętości jąder, zaburzenia spermatogenezy i erekcji; wiąże się to ze względnym nadmiarem estrogenów w stosunku do androgenów i wzrostem stężenia SHBG w przewlekłej chorobie nerek również obserwuje się objawy somatyczne hipogonadyzmu; zmniejsza się stężenie testosteronu, a zwiększa LH, FSH, estradiolu i prolaktyny. Zmiany hormonalne i somatyczne zwykle ustępują po przeszczepieniu nerki bezpośrednie działanie toksyczne na jądra wywierają także min. alkohol i ołów stosunkowo często obserwuje się hipogonadyzm u mężczyzn poddanych chemioterapii lub radioterapii; zwykle leczenie to prowadzi do azoospermii i niedoboru testosteronu. Regułą powinno być pobieranie i krioprezerwacja nasienia przed planowym zabiegiem chemio- lub radioterapii stan po obustronnej orchidektomii z powodu nowotworu złośliwego jądra; u tych pacjentów z powodu nagłego rozwoju objawy hipogonadyzmu są szczególnie nasilone. Ponieważ dochodzi do tego najczęściej między 20 a 40 r.ż., metaboliczne konsekwencje hipogonadyzmu są szczególnie niekorzystne (dotyczy to zwłaszcza ryzyka osteoporozy i zaburzeń gospodarki węglowodanowej i lipidowej). Pacjentom tym zaleca się leczenie zastępcze testosteronem. Hipogonadyzm hipogonadotropowy (wtórny) Charakteryzuje się: zmniejszonym lub prawidłowym stężeniem LH i FSH zmniejszonym stężeniem testosteronu niepłodnością zaburzeniami spermatogenezy. Do hipogonadyzmu hipogonadotropowego (wtórnego, podwzgórzowo-przysadkowego) dochodzi na skutek uszkodzenia układu podwzgórzowo-przysadkowego lub zaburzenia jego funkcji. Upośledzenie czynności komórek gonadotropowych przysadki może mieć charakter izolowany lub może mu towarzyszyć wtórna niedoczynność nadnerczy, tarczycy, moczówka prosta, zaburzenia łaknienia i termoregulacji. W teście z GnRH stwierdza się brak lub niewielki wzrost stężenia LH i FSH, jednak w niektórych przypadkach zmian chorobowych okolicy okołoprzysadkowej (np. ucisk lejka przysadki przez nieczynny hormonalnie gruczolak) wzrost stężenia LH i FSH jest znaczący (nawet ponad 10-krotny). Po stymulacji hcg obserwuje się prawidłowy przyrost stężenia testosteronu. Zespół Kallmanna Epidemiologia Jest to najczęstsza postać genetycznie uwarunkowanego, izolowanego niedoboru GnRH, połączona z zaburzenia- 6

6 mi węchu. Występuje z częstością 1 na tys. urodzeń. Większość przypadków ma charakter sporadyczny, ale występują także postacie dziedziczne. Najlepiej poznano postać sprzężoną z płcią, spowodowaną przez defekt anosminy 1 kodowanej przez gen KAL1 w regionie Xp22.3, ale są też postacie dziedziczone autosomalnie dominująco i recesywnie. Zespół Kallmanna związany jest z upośledzeniem uwalniania LH i FSH w wyniku zaburzonej syntezy i wydzielania podwzgórzowego GnRH. U jego podłoża leżą zaburzenia migracji neuronów wydzielających gonadoliberynę z opuszki węchowej do mózgu i agenezja receptorów węchowych. Obraz kliniczny Klasycznym objawem są: anosmia lub hiposmia (niedorozwój opuszki węchowej) (ryc. 3) hipogonadyzm przedpokwitaniowy. Stwierdza się także: małe jądra (do 2 ml) wnętrostwo wysoki wzrost mikropenisa często inne wady, takie jak: daltonizm synkinezy neurosensoryczne zaburzenia słuchu nieprawidłowości budowy układu kostnego, w tym twarzoczaszki ginekomastia wady nerek. W odróżnieniu od zespołu Klinefeltera do okresu pokwitania wielkość jąder jest adekwatna do wieku. Stężenie testosteronu jest obniżone, a LH i FSH bardzo obniżone. W teście z GnRH odpowiedź LH i FSH zwykle nie występuje lub jest niewielka, ale długotrwała stymulacja GnRH może dać wynik pozytywny. Leczenie Podawanie GnRH za pomocą pompy lub leczenie gonadotropinami u części chorych uruchamia spermatogenezę. U ok. 10% pacjentów z zespołem Kallmanna czasowe odstawienie testosteronu wiąże się z syntezą endogennego testosteronu, dlatego zaleca się okresowe stosowanie testosteronu i odstawianie go. Izolowany niedobór LH (tzw. zespół płodnego eunucha) Charakteryzuje się różnego stopnia niedoborem LH i obniżeniem stężenia testosteronu. Patogeneza nie została w pełni poznana. Przyczyną mogą być mutacje genu GnRH powodujące jego częściową inaktywację albo izolowany niedobór LH spowodowany np. mutacją w genie podjednostki β LH. Obserwuje się umiarkowane cechy somatyczne hipogonadyzmu. Stężenie FSH jest prawidłowe, jądra są na ogół rozwinięte, zachowana jest spermatogeneza. Odpowiedź gonadotropin na GnRH jest prawidłowa lub słaba, a testosteronu na hcg prawidłowa. Reakcja na stymulację spermatogenezy gonadotropinami oraz GnRH jest dobra. Jeśli celem leczenia nie jest reprodukcja, konieczne jest długotrwałe stosowanie testosteronu. Zespół Pradera-Williego Charakteryzuje sie otyłością, zaburzeniami łaknienia, cukrzycą, hipogonadyzmem hipogonadotropowym, niskorosłością i tzw. migdałowatym ułożeniem powiek, a także upośledzeniem umysłowym. Przyczyną choroby jest utrata ekspresji genów z regionu 15q11-13, których aktywność jest regulowana przez tzw. wdrukowanie (imprinting), czyli całkowite wyciszenie kopii pochodzących od jednego z rodziców, w tym przypadku od matki. Do utraty ekspresji prowadzą dwie główne drogi. U 70% chorych jest to delecja regionu 15q11-13 chromosomu ojcowskiego. U 25% cały chromosom ojcowski zostaje zastąpiony przez jeden z matczynych oba chromosomy 15 pochodzą wtedy od matki (heterodisomia), za- a b Rycina 3. Badanie metodą rezonansu magnetycznego: a) u pacjenta z zespołem Kallmanna; b) u pacjenta z idiopatycznym hipogonadyzmem hipogonadotropowym. Widoczny brak opuszek węchowych (białe strzałki) oraz bruzd węchowych (czarne strzałki) w zespole Kallmanna 7

7 Michał Rabijewski chowując imprinting, a więc nie eksprymując niektórych genów. Zespół Laurence'a-Moona-Biedla Poza hipogonadyzmem hipogonadotropowym charakteryzuje się zwyrodnieniem barwnikowym siatkówki prowadzącym do ślepoty, polidaktylią, niskorosłością i otyłością oraz upośledzeniem umysłowym. Dziedziczony jest autosomalnie recesywnie. Nabyty hipogonadyzm hipogonadotropowy Choroby podwzgórza, przysadki i okolicy siodła tureckiego Nabyty hipogonadyzm hipogonadotropowy czasem jest objawem chorób podwzgórza i przysadki. W celu potwierdzenia nowotworu, zmian przerzutowych, zapalnych lub zaburzeń rozwojowych podwzgórza i przysadki konieczne są badania obrazowe. Guzy nieczynne hormonalnie. Komórki części gruczołowej przysadki, wydzielające LH i FSH czyli gonadotropy, są bardzo podatne na tzw. efekt masy. W przypadku nieczynnych hormonalnie guzów przysadki lub guzów okołoprzysadkowych (np. lejka przysadki) hipogonadyzm często stwierdza się, zanim dojdzie do wtórnej niedoczynności tarczycy i nadnerczy. Guzy czynne hormonalnie. W każdym przypadku hipogonadyzmu hipogonadotropowego należy oznaczyć stężenie prolaktyny (PRL). Wysokie stężenie, > ng/ml, przemawia za gruczolakiem przysadki wydzielającym PRL. Hiperprolaktynemia upośledza wydzielanie GnRH, a przez to gonadotropin. Hamuje także receptory gonadotropinowe w gonadach, co upośledza spermatogenezę i czynność dokrewną jąder.. U mężczyzn prolaktynoma zwykle rozpoznaje się późno, gdy ma już charakter makrogruczolaka. Stąd, poza częstym zmniejszeniem libido i dysfunkcją erekcyjną oraz ginekomastią, objawami są bóle głowy i ograniczone pole widzenia. Z reguły guz ten dobrze reaguje jednak na leczenie agonistami dopaminy. Nie należy rozpoczynać terapii testosteronem u chorych z prolaktynoma i hipogonadyzmem przed leczeniem agonistami dopaminy, ponieważ może to zwiększyć rozmiary guza. Hipogonadyzm u chorych na akromegalię występuje głównie w przypadku makrogruczolaków i jest związany z efektem masy. W diagnostyce hipogonadyzmu należy uwzględnić fakt, że hormon wzrostu (GH) obniża stężenie SHBG, dlatego u mężczyzn z akromegalią stężenie całkowitego testosteronu może być obniżone mimo prawidłowego poziomu wolnego testosteronu. Guzy wydzielające ACTH mają zazwyczaj charakter mikrogruczolaków. W chorobie Cushinga zaburzenia czynności gonad wynikają głównie z hamowania przez kortyzol opowiedzi komórek gonadotropowych na GnRH. Podobnie jak GH, glikokortykosteroidy i androgeny nadnerczowe obniżają stężenie SHBG. Do hipogonadyzmu hipogonadotropowego mogą też prowadzić guzy wydzielające podjednostkę α hormonów glikoproteinowych lub podjednostkę β LH lub FSH. Rozpoznanie gonadotropinoma ustala się na podstawie podwyższonego stężenia podjednostki α i podwyższonego stężenia FSH, niskiego stężenia LH oraz paradoksalnego przyrostu wydzielania podjednostki α i gonadotropin po podaniu tyreoliberyny (TRH thyrotropin-releasing hormone). Do objawów klinicznych należą: zaburzenia neurologiczne, bóle głowy z ograniczonym polem widzenia i niedoczynność przysadki, w tym hipogonadyzm z zaburzeniami potencji. Chorobę leczy się operacyjnie, wspomagająco podaje leki z grupy agonistów receptora dopaminowego. Hiperprolaktynemia. Przyczyną hiperprolaktynemii niewielkiego stopnia mogą być: brak hamowania komórek laktotropowych przysadki przez dopaminę podwzgórzową w następstwie upośledzenia syntezy lub transportu dopaminy z podwzgórza do przysadki w przebiegu guzów podwzgórza, chorób naciekowo-zapalnych i urazów czaszki leki wpływające na podwzgórzowo-przysadkowe wydzielania prolaktyny. Choroby naciekowe i zapalne. Hipogonadyzm jest też objawem chorób naciekowych podwzgórza i przysadki (sarkoidoza, gruźlica, histiocytoza i hemochromatoza), a także zapaleń limfocytarnych (autoimmunoagresja) i nieswoistych mózgu. Stres i trening fizyczny. Pod wpływem długotrwałego stresu i wysiłku fizycznego dochodzi do wydzielania dużych ilości kortykoliberyny (CRH corticotropin-releasing hormone). CRF zwiększa aktywność β-endorfin w podwzgórzu, co hamuje wydzielanie GnRH. Pobudza także sekrecję kortyzolu, który zmniejsza produkcję testosteronu i hamuje czynność gonadotropową przysadki. Niedostateczna i nadmierna masa ciała. Niedobór masy ciała w przebiegu jadłowstrętu psychicznego zmniejsza stężenie LH i testosteronu. Znaczna otyłość nasila aromatyzację testosteronu do estradiolu (E 2 ) w obwodowej tkance tłuszczowej i w konsekwencji hamuje syntezę gonadotropin, zmienia stosunek stężenia testosteronu do E 2 i powoduje względny hipogonadyzm. Choroby ogólnoustrojowe. Hipogonadyzm hipogonadotropowy może być objawem ciężkich zaburzeń ogólnoustrojowych (cukrzyca, niewydolność nerek i wątroby, AIDS), depresji i choroby alkoholowej. U większości chorych z AIDS niedobór testosteronu wiąże się z niskimi stężeniami gonadotropin (co wskazuje na upośledzenie funkcji przysadki), ale u części z nich stężenie LH i FSH jest podwyższone, co wskazuje na upośledzenie czynności jąder. U zakażonych wirusem HIV oraz chorych na AIDS z niskim stężeniem testosteronu i utratą masy ciała zaleca się leczenie zastępcze testosteronem ze względu na jego anaboliczny wpływ na erytropoezę oraz na masę mięśniową. Inne przyczyny hipogonadyzmu hipogonadotropowego Jeszcze do niedawna przypadki izolowanego hipogonadyzmu hipogonadotropowego u mężczyzn, u których nie rozpoznano zespołu Kallmanna, uważano za idiopatyczne. W ostatnich latach udało się jednak zidentyfikować wiele mutacji prowadzących do hipogonadyzmu hipogonadotropowego upośledzających wydzielanie GnRH, a także wydzielanie lub działanie gonadotropin. Są one dziedziczone w sposób sprzężony z płcią, autosomalnie dominująco lub recesywnie, bądź są wynikiem mutacji de novo. Do zaburzeń czynności podwzgórza mogą prowadzić defekty genów: LEP, LEPR, GNRH1, GNRHR, NR0B1/DAX1, PCSK1, GPR54, KISS1, a do nieprawidłowego rozwoju przysadki genów: PROP1, LHX3, HESX1, zaś do powstawania nieprawidłowych cząsteczek gonadotropin mutacje genów LHB i FSHB kodujących podjednostki β LH i FSH. W 80% przypadków izolowanego hipogonadyzmu hipogonadotropowego bez zaburzeń węchu podłoże nie jest jednak jasne. Częstość występowania idiopatycznego hipogonadyzmu hipogonadotropowego wynosi 1/10 tys. urodzeń. Klinicznie choroba ta objawia się hipogonadyzmem, azoospermią i często ginekomastią. Stwierdza się bardzo 8

8 niskie stężenie testosteronu (<1 ng/ml) oraz obniżone lub prawidłowe stężenie LH i FSH. Odpowiedź na stymulację GnRH jest nieprawidłowa. Obserwuje się natomiast prawidłowy przyrost testosteronu po stymulacji hcg. Hipogonadyzmowi mogą towarzyszyć (zależnie od tego, którego genu dotyczy mutacja) zaburzenia wzroku, słuchu i rozwoju móżdżka oraz wnętrostwo i spodziectwo. Hipogonadyzm hipogonadotropowy ujawnia się niekiedy po okresie dojrzewania (późno ujawniający się hipogonadyzm hipogonadotropowy). Podłoże tego zaburzenia nie jest do końca poznane, ale najprawdopodobniej rozwija się ono na tle reakcji autoimmunologicznej. Podobnie jak w zespole Kallmanna, u ok. 10% pacjentów z idiopatycznym hipogonadyzmem hipogonadotropowym czasowe odstawienie testosteronu wiąże się z syntezą endogennego testosteronu. Hipogonadyzm obwodowy Przyczyną hipogonadyzmu obwodowego jest brak lub nieprawidłowa wrażliwość tkanek obwodowych na działanie androgenów. Obwodowe zaburzenia wrażliwości na androgeny prowadzą do somatycznych zaburzeń różnicowania płci. Przykładem może być: zespół feminizujących jąder (zespół Morrisa), w którym występuje niewrażliwość lub brak receptorów dla androgenów niedobór 5α-reduktazy typu 2, objawiający się: wnętrostwem, niepłodnością, różnego stopnia niedorozwojem zewnętrznych narządów płciowych i spodziectwem, włącznie z fenotypem żeńskim, a niekiedy pseudohermafrodytyzmem; spowodowany jest brakiem przemiany testosteronu do dihydrotestosteronu (DHT) w tkankach docelowych grupa zespołów Reifensteina, charakteryzujących się kariotypem 46,XY z żeńskim fenotypem i wnętrostwem lub różnie nasilonymi klinicznymi cechami hipogonadyzmu na tle zmniejszonej wrażliwości receptorów androgenowych (czasem objawami są tylko zaburzenia spermatogenezy). Przyczyną są mutacje receptora androgenowego (tzw. gen długi >25 sekwencji CAG) mogące istotnie zmniejszać obwodowe działanie androgenów zespół Kennedy ego, charakteryzujący się brakiem aktywacji transkrypcji genów docelowych dla kompleksu testosteron-receptor androgenowy; przebiega podobnie do zespołu Reifensteina defekt receptorów estrogenowych ERα przebiega z prawidłowym stężeniem estradiolu, gonadotropin i testosteronu, natomiast objawia się wysokim wzrostem (niezarośnięcie nasad wzrostowych kości), cechami eunuchoidalnymi, opóźnionym wiekiem kostnym i osteoporozą znacznego stopnia zespół niedoboru aromatazy, o podobnym przebiegu jak defekt receptorów estrogenowych; dodatkowymi objawami są zaburzenia metaboliczne (hiperinsulinizm, cukrzyca, hiperlipidemia), zaburzenia spermatogenezy, stłuszczenie wątroby. W leczeniu stosuje się estradiol (1 mg/24 h doustnie). Hipogonadyzm u starszych mężczyzn Z wiekiem zmniejsza się synteza testosteronu o ok. 0,8-1% rocznie. Jest to wywołane zmianami wstecznymi w komórkach Leydiga, dysregulacją podwzgórzowego generatora pulsów GnRH i zwiększeniem stężenia SHBG. Dodatkowo nasila się obwodowa konwersja testosteronu do estradiolu. Wypadkową tych zmian jest zespół niedoboru testosteronu, będący konsekwencją starzenia, szczegółowo omówiony w osobnym rozdziale. Odrębne zagadnienie stanowi hipogonadyzm wtórny i pierwotny u mężczyzn w starszym wieku. Przyczyny tych zaburzeń mogą być takie same jak u osób młodych. Takie same są też wtedy zasady rozpoznawania i leczenia, szczególną uwagę należy jednak zwrócić na bezpieczeństwo terapii, zwłaszcza w aspekcie hematopoezy i wpływu na gruczoł krokowy. Hipogonadyzm w przebiegu leczenia analogami GnRH Częstą przyczyną hipogonadyzmu u starszych mężczyzn jest leczenie analogami GnRH z powodu raka gruczołu krokowego. U tych pacjentów hipogonadyzm rozwija się gwałtownie w ciągu kilku dni, a jego objawy, zwłaszcza naczynioruchowe (uderzenia gorąca i zlewne poty), są szczególnie uporczywe. Analogi GnRH mają również bardzo nasilone niepożądane działania metaboliczne: postępująca utrata masy kostnej, złamania patologiczne, zaburzenia gospodarki węglowodanowej (już po 6 tygodniach od rozpoczęcia leczenia glikemia na czczo wzrasta o ok %, a stężenie insuliny i insulinooporność o 30%; silnie zwiększa się ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2). Część klinicystów stoi na stanowisku, że u chorych z guzem ograniczonym do gruczołu krokowego można podjąć leczenie zastępcze testosteronem pod pewnymi warunkami: minimum dwuletni odstęp od radykalnej resekcji gruczołu krokowego nieoznaczalne stężenia swoistego antygenu sterczowego (PSA prostate-specific antigen) brak klinicznych cech wznowy nowotworu. Brak randomizowanych badań sprawia jednak, że zgodnie z wytycznymi Endocrine Society takie postępowanie nie jest zalecane. U chorych poddanych radioterapii leczenie testosteronem jest przeciwwskazane. Leczenie wymaga monitorowania zgodnie z zasadami opisanymi w rozdziale poświęconym zespołowi niedoboru testosteronu. W przypadku nasilonych objawów naczynioruchowych i przeciwwskazań do leczenia testosteronem stosuje się ośrodkowo działające leki pobudzające presynaptyczne receptory α 2 -adrenergiczne metylodopę, klonidynę oraz rezerpinę. Hipogonadyzm a opóźnione dojrzewanie Jeśli po ukończeniu 14 r.ż. nie wystąpią somatyczne i hormonalne cechy dojrzewania, rozpoznaje się opóźnione dojrzewanie płciowe. Najczęstszą jego przyczyną jest konstytucjonalne opóźnienie wzrastania i rozwoju (KOWR). Obraz kliniczny jest niezwykle indywidualny, nie ma żadnej cechy charakterystycznej. Duże znaczenie dla rozpoznania KOWR ma stwierdzenie predyspozycji rodzinnych. Zespół ten należy różnicować z hipogonadyzmem i uwzględnić czynniki środowiskowe, genetyczne i psychologiczne. Różnicowanie hipogonadyzmu i KOWR Prawidłowe dojrzewanie płciowe różni się osobniczo (nierzadko obserwuje się tzw. dojrzewanie asynchroniczne). Opóźnienie dojrzewania obserwuje się u 5% chłopców w 14 r.ż., ale tylko u 0,1% w 17 r.ż. Zespół KOWR jest stosunkowo częsty, natomiast hipogonadyzm hipogonadotropowy występuje u 0,025% chłopców. Najczęstszą przyczyną hipogonadyzmu hipogonadotropowego jest zespół Kallmanna. W obu chorobach objawy kliniczne są podobne, podobne są też wyniki podstawowych badań hormonalnych. W ich różnicowaniu przydatne są dodatkowe testy: 9

9 Michał Rabijewski badanie nocnego rytmu wydzielania LH ocena dobowego wydalania FSH z moczem pomiar stężenia PRL w teście z TRH pomiar stężenia LH w teście z GnRH pomiar stężenia testosteronu w teście z hcg. Niestety, czułość żadnego z tych testów nie wynosi 100%. W różnicowaniu KOWR i hipogonadyzmu hipogonadotropowego najskuteczniejsze jest jednoczesne wykonanie 2 testów stymulacyjnych: test z GnRH 2,5 μg/kg i ocena LH i FSH w 0., 20. i 60. min test z hcg 1500 j. przez 3 dni (krótki test) lub w 1., 8., 11., 15. oraz 18. dobie (długi test) z oznaczeniami testosteronu w warunkach podstawowych i 24 h po ostatniej dawce hcg (czyli odpowiednio w 4. lub 19. dobie). Objawy dojrzewania świadczą o tym, że u chłopca występował KOWR, a nie hipogonadyzm hipogonadotropowy. Objętość jąder >4 ml oznacza, że rozpoczął się proces dojrzewania płciowego. Leczenie W leczeniu stosuje się gonadotropiny, które stymulują rozwój gonad i inicjują spermatogenezę, lub androgeny. Należy uważać na ryzyko przedawkowania testosteronu, gdyż zbyt duże dawki mogą zahamować wzrastanie. Leczenie opóźnionego dojrzewania płciowego wymaga doświadczenia i rozwagi, a jego zaniechanie lub zbyt późne podjęcie może oznaczać utratę szans na podjęcie czynności hormonalnej przez jądra i posiadanie potomstwa.. Leczenie hipogonadyzmu Zawsze powinno się dążyć do leczenia przyczynowego. W zależności od typu hipogonadyzmu i wieku leczenie zmierza albo tylko do wyrównania niedoboru testosteronu, albo także do indukcji spermatogenezy. Algorytm rozpoznawania i leczenia hipogonadyzmu u mężczyzn przedstawiono na rycinie 4. Cele terapii Przywrócenie prawidłowych funkcji seksualnych i poprawa jakości życia: testosteron korzystnie wpływa na funkcje seksualne i libido (np. przywraca spontaniczne poranne erekcje). Zwalczanie obniżenia nastroju, depresji i złego samopoczucia. Leczenie zastępcze testosteronem korzystnie wpływa na te objawy. Uzyskanie i utrzymanie prawidłowej wirylizacji: dzięki leczeniu testosteronem uzyskuje się i podtrzymuje takie cechy płciowe, jak masa i siła mięśni, owłosienie na twarzy i innych częściach ciała oraz wielkość jąder i prącia. Uzyskanie prawidłowej masy tkanki kostnej i zapobieganie osteoporozie hipogonadyzm wiąże się z niską masą kości, jest przyczyną nawet 65% przypadków złamań bliższego końca kości udowej i 20% złamań kręgosłupa. Jest to szczególnie istotne u młodych mężczyzn z hipogonadyzmem przedpokwitaniowym. Leczenie testosteronem zwiększa masę tkanki kostnej, choć u pacjentów z hipogonadyzmem przedpokwitaniowym tylko w niewielkim stopniu zmniejsza ryzyko złamań. Objawy hipogonadyzmu Oznaczyć: LH, FSH, testosteron, PRL Gdy PRL, diagnostyka i leczenie hiperprolaktynemii LH, FSH, T n/ LH /n, FSH /n, T n/ Hipogonadyzm pierwotny Hipogonadyzm wtórny Ocena kariotypu Diagnostyka układu podwzgórzowo-przysadkowego w celu ustalenia przyczyny hipogonadyzmu Prawidłowy Diagnostyka i leczenie przyczyn uszkodzenia jąder Nieprawidłowy Wyjaśnienie/rozpoznanie chromosomalnej przyczyny hipogonadyzmu pierwotnego Wykluczenie wad układów: krążenia, kostnego i moczowego Leczenie przyczynowe hipogonadyzmu wtórnego Leczenie substytucyjne testosteronem Stymulacja spermatogenezy gonadotropinami Rycina 4. Algorytm postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w hipogonadyzmie u mężczyzn 10

10 Minimalizacja ryzyka chorób układu krążenia u mężczyzn z hipogonadyzmem ryzyko chorób układu krążenia jest istotnie wyższe niż u mężczyzn z prawidłową funkcją jąder. Niedobór testosteronu powoduje zaburzenia lipidowe, insulinooporność oraz nasila progresję miażdżycy. Zwiększa również stężenie inhibitora aktywatora plazminogenu (PAI plasminogen activator inhibitor) i lipoproteiny a - Lp(a) oraz zmniejsza stężenie tkankowego aktywatora plazminogenu (tpa tissue plasminogen activator). Zwiększa to aktywność prozakrzepową osocza i ryzyko powikłań takich jak zawał mięśnia sercowego czy udar mózgu. Leczenie testosteronem obniża stężenie cholesterolu, jego frakcji LDL i Lp(a); nie wpływa na stężenie frakcji HDL cholesterolu. Uzyskanie i utrzymanie płodności (u pacjentów z hipogonadyzmem hipogonadotropowym). Testosteron w leczeniu hipogonadyzmu pierwotnego (hipergonadotropowego) Za najlepszy androgen w leczeniu zastępczym u mężczyzn z hipogonadyzmem uważa się naturalny testosteron, ponieważ ulega on konwersji do dihydrotestosteronu (DHT) i estradiolu (E 2 ), dzięki czemu w czasie długotrwałej substytucji uzyskuje się pełne spektrum działań testosteronu. Chorym z hipogonadyzmem pierwotnym i pacjentom z hipogonadyzmem wtórnym, u których nie stymuluje się spermatogenezy, należy podawać preparaty testosteronu. Dawkowanie Leczenie powinno przywracać fizjologiczne stężenie testosteronu (12-28 nmol/l, tj. 3,5-8 ng/ml), dihydrotestosteronu (DHT) oraz estradiolu, co zapewnia optymalną wirylizację i funkcje seksualne. Ogólnie zaleca się mg testosteronu co 14 lub 21 dni. Dawki dobiera się na podstawie oznaczeń stężenia w surowicy, odpowiednio w 7. lub 10. dobie po wstrzyknięciu domięśniowym, przy czym: u osób młodych dąży się do odtworzenia prawidłowego stężenia testosteronu w surowicy u pacjentów w starszym wieku dąży się do uzyskania wartości średnich lub niskich w odniesieniu do normy wyznaczonej dla zdrowych, młodych mężczyzn. Wskazania U pacjentów z zespołem Klinefeltera i w innych genetycznie uwarunkowanych postaciach hipogonadyzmu hipergonadotropowego stężenie testosteronu często utrzymuje się samo w dolnej granicy normy. Leczenie nie zawsze jest konieczne. Uzyskanie pełnej wirylizacji zajmuje zwykle od 18 do 36 miesięcy, ale niekiedy nawet 4 lata. U nastolatków z opóźnionym dojrzewaniem płciowym zaleca się małą dawkę testosteronu przez krótki czas, a następnie ocenę postępu dojrzewania. W celu uchwycenia początku dojrzewania należy co 3 miesiące oceniać wielkość jąder. W hipogonadyzmie przedpokwitaniowym leczenie rozpoczyna się od 50 mg testosteronu co 3-4 tygodnie, stopniowo zwiększając dawkę do mg co 2-3 tygodnie. Pełne cechy dojrzewania powinny pojawić się po 2-3 latach terapii. Inną propozycją jest rozpoczynanie leczenia od 200 mg co 1-2 tygodnie, do uzyskania cech pełnej wirylizacji, a następnie zmniejszenie dawki. Preparaty testosteronu wykorzystuje się także w leczeniu hipogonadyzmu hipogonadotropowego u pacjentów nieplanujących potomstwa lub jeśli nie można uzyskać spermatogenezy. Preparaty testosteronu Dostępnych jest kilka preparatów testosteronu, których właściwości farmakokinetyczne przedstawiono schematycznie na rycinie 5. Estry domięśniowe Są tanie i bezpieczne, ale istotną wadą jest konieczność głębokich wstrzyknięć domięśniowych (co 2-3 tygodnie) i duże wahania stężeń testosteronu w surowicy. Do preparatów tych zalicza się heptanian, cypionian i propionian testosteronu oraz mieszaniny kilku estrów testosteronu. Estryfikacja testosteronu i rozpuszczenie w oleju spowalnia uwalnianie go do krążenia. Po absorpcji z formy depot estry testosteronu podlegają hydrolizie i uwalniają wolny testosteron. Podanie estrów testosteronu wymaga na ogół wizyty w gabinecie zabiegowym. Iniekcja może wywołać krwawienie lub wylew podskórny albo reakcję alergiczną na podłoże (olej sezamowy, rycynowy lub bawełniany). Testosteron (nmol/l) a Testosteron (nmol/l) Tygodnie b Godziny c Dni Testosteron (nmol/l) Rycina 5. Farmakokinetyka: a) heptanianu testosteronu w dawce 200 mg domięśniowo co 21 dni; b) undekanianu testosteronu doustnie w dawce 40 mg co 8 h; c) 1% testosteronu w żelu w dawce 50 mg/24 h. Fioletowym cieniem zaznaczono normę stężenia testosteronu 11

11 Michał Rabijewski Preparaty proste Propionian testosteronu. Propionian testosteronu stosuje się rzadko z powodu krótkiego okresu półtrwania, co nakazuje częste powtarzanie iniekcji. Heptanian testosteronu. Zwykle podaje się 200 mg heptanianu testosteronu co dni. Po iniekcji na h osiąga się suprafizjologiczne stężenie testosteronu w surowicy, natomiast przez h przed następną iniekcją stężenie testosteronu w surowicy znajduje się w dolnej granicy normy (ryc. 5). Okres półtrwania heptanianu testosteronu wynosi 4,5 dnia. Wydłużenie odstępów między iniekcjami do 3-4 tygodni sprawia, że stężenie testosteronu w surowicy spada poniżej dolnej granicy normy. Powoduje to wahania nastroju i samopoczucia (tzw. roller-coaster effect), negatywnie wpływające na jakość życia pacjentów i ich partnerek. Cypionian testosteronu. Cypionian testosteronu ma identyczną farmakokinetykę jak enantan i może być stosowany w dawce mg co dni. Undekanian testosteronu. Preparat do podawania domięśniowego zawiera 1000 mg substancji czynnej w 4 ml. Stosuje się go co 12 tygodni (2 pierwsze dawki w odstępie 6 tygodni). Stężenie testosteronu utrzymuje się w normie przez cały okres między iniekcjami. Okres półtrwania leku wynosi 33,5 dnia. Równolegle ze stężeniem testosteronu wzrasta stężenie DHT i E 2. Nie obserwuje się reakcji niepożądanych w miejscu iniekcji. Preparatu nie zaleca się w początkowym leczeniu u mężczyzn w starszym wieku, jednak jego włączenie można rozważyć po 12 miesiącach bezpiecznego stosowania preparatów o krótkim okresie działania. Preparaty złożone Dostępna jest mieszanina kilku estrów testosteronu (propionian, fenylopropionian, izokapronian i dekanian), z których każdy charakteryzuje się innymi właściwościami farmakokinetycznymi, m.in. różnym okresem półtrwania. Wydłuża to czas działania leku. Mieszaniny estrów pozwalają na uzyskanie bardziej stabilnych stężeń testosteronu w surowicy niż wymienione wcześniej preparaty. Działania niepożądane Suprafizjologiczne stężenia testosteronu odpowiadają za zależne od dawki działania niepożądane, takie jak: nadkrwistość, szczególnie istotna u starszych mężczyzn i ustępująca po czasowym przerwaniu leczenia i zmniejszeniu dawki tkliwość gruczołów piersiowych i ginekomastia (związane z konwersją testosteronu do estradiolu). Do innych działań niepożądanych preparatów domięśniowych należą: ból w miejscu injekcji epizody kaszlu bezpośrednio po injekcji (mechanizm niejasny, postuluje się możliwość zatorów olejowych). Preparaty doustne Doustnie stosuje się pochodne testosteronu uzyskiwane przez estryfikację testosteronu w pozycji 17β długim łańcuchem kwasu undecylowego. Skuteczność kliniczna leków doustnych jest stosunkowo niska. Chociaż są metabolizowane przez wątrobę wolniej niż naturalny testosteron, konieczne jest ich kilkakrotne podawanie w ciągu doby. Siła działania androgenowego tych leków jest niska lub zmienna, a brak możliwości oznaczania alkilowanych androgenów w surowicy sprawia, że niemożliwe jest monitorowanie ich stężenia w osoczu. Preparaty doustne są najskuteczniejsze u pacjentów z częściowo zachowaną endogenną produkcją testosteronu w jądrach, a więc u starszych mężczyzn z niskimi, ale nie bardzo niskimi stężeniami testosteronu. Ze względu na ryzyko żółtaczki cholestatycznej doustnych 17α-metylopochodnych testosteronu (np. metylotestosteronu) nie powinno się stosować w ramach terapii zastępczej. Undekanian testosteronu Substancja czynna jest rozpuszczona w oleju rycynowym i glikolu propylenowym. Estryfikacja testosteronu z undekanianem sprawia, że lek ma właściwości lipofilne i jest rozpuszczany w chylomikronach powstających w jelitach w czasie trawienia tłuszczy. Te chylomikrony są następnie transportowane przez chłonkę. Lek jest wchłaniany przez układ limfatyczny: z jelit testosteron pniem jelitowym dostaje się do przewodu piersiowego. Undekanian testosteronu prawidłowo wchłania się w przewodzie pokarmowym, jeśli przyjmuje się go z posiłkiem zawierającym przynajmniej 20 g tłuszczów (np. 2 plasterki żółtego sera). Przy braku tłuszczu w posiłku wchłanianie i stężenia testosteronu w surowicy są minimalne. Maksymalne stężenia w surowicy uzyskuje się po 2-6 h od przyjęcia leku. Stężenia testosteronu w surowicy są proporcjonalne do dawki. W związku z krótkim okresem półtrwania (1,6 h) konieczne jest przyjmowanie leku 2-3 razy na dobę. Dawkowanie: początkowo mg/24 h przez 3 tygodnie, następnie mg (dawka zależy od stanu klinicznego). U ponad 80% pacjentów z hipogonadyzmem prawidłowe stężenie testosteronu w surowicy (na h w ciągu doby) osiąga się, stosując dawkę mg/24 h (ryc. 5). Stabilne, utrzymujące się przy dolnej granicy normy stężenie testosteronu osiąga się po 3 dniach stosowania leku i z reguły takie dawkowanie jest wystarczające u pacjentów z hipogonadyzmem. Długotrwałe stosowanie tego leku jest stosunkowo bezpieczne. Podawany doustnie zwiększa stężenie DHT w surowicy, ponieważ nasila aktywność metaboliczną 5α-reduktazy oraz istotnie zmniejsza stężenie białek nośnikowych (SHBG). Nie opisano działań niepożądanych związanych z wysokimi stężeniami DHT. Mesterolon Mesterolon jest pochodną dihydrotestosteronu (DHT). Nie ulega aromatyzacji do estradiolu, nie działa zatem na tkanki estrogenozależne u mężczyzn (ośrodkowy układ nerwowy, tkanka kostna). Dawka leku wynosi mg/24 h. Preparaty przezskórne Przezskórne preparaty testosteronu są wygodne, skuteczne i dobrze tolerowane. Dzięki nim lek podaje się codziennie w małych dawkach, dlatego ryzyko uzyskania stężeń suprafizjologicznych albo subfizjologicznych jest niewielkie. Zminimalizowane jest także ryzyko działań niepożądanych. Farmakokinetyka Warstwa rogowa skóry odgrywa rolę rezerwuaru, z którego testosteron przenika do krwi. Wzrost stężenia testosteronu stwierdza się już po 30 min. Po ok. 4 h od pierwszej aplikacji u 80% pacjentów stężenie testosteronu jest w normie. Testosteron wchłania się do krwi przez całą 24-godzinną przerwę między kolejnymi dawkami. Stan bliski równowagi uzyskuje się już pod koniec pierwszych 24 h, natomiast stan pełnej równowagi w 2. lub 3. dniu stosowania leku (ryc. 5). Powrót do wartości wyjściowych uzyskuje się po 72 h od przerwania leczenia. Biodostępność wynosi 9-14% i zależy od ilości zaaplikowanego żelu, a nie od po- 12

12 wierzchni skóry, na którą podano żel. Stężenie testosteronu powraca do wartości wyjściowych po 2-3 dniach od zaprzestania leczenia. Farmakodynamika U osób leczonych testosteronem przezskórnie obserwuje się tendencję do wzrostu stężenia DHT, ale mimo to stosunek DHT do testosteronu nie zmienia się istotnie. Stężenia estradiolu zwiększają się, ale pozostają w normie. Stężenie SHBG nie zmienia się. Dawkowanie W Polsce dostępne są preparaty testosteronu w formie 1% żelu, co oznacza, że w 1 g żelu znajduje się 10 mg testosteronu. Żel aplikuje się raz dziennie na skórę klatki piersiowej, ramion, przedramion lub brzucha, unikając okolicy narządów płciowych. Zaleca się rozpoczynanie leczenia od dawki testosteronu 50 mg/24 h (5 g żelu/24 h). Taka dawka zwiększa całkowite stężenie testosteronu w surowicy o ok. 2,5 ng/ml. Po 14 dniach leczenia w 2 h od podania należy oznaczyć stężenie testosteronu i w miarę potrzeby zmienić dawkę. Dawki wynoszą na ogół 5-10 g żelu dziennie ( mg testosteronu). Działania niepożądane Preparaty przezskórne testosteronu są bezpieczne. Najczęstszym działaniem niepożądanym jest podrażnienie skóry występuje u ok. 4-5,5% pacjentów, ale zazwyczaj ustępuje po ok. 4 tygodniach leczenia. Mimo wzrostu hematokryt i PSA pozostają w normie, natomiast stężenia cholesterolu we frakcji HDL i LDL nie zmieniają się istotnie. Występuje ryzyko przeniesienia testosteronu na inną osobę w wyniku bezpośredniego kontaktu, ale jest ono zwykle mało istotne, ponieważ niezbędny do penetracji skóry alkohol wyparowuje już po ok. 10 min. Mimo to należy uważać: po nałożeniu żelu należy starannie umyć ręce wodą z mydłem i przykryć miejsce aplikacji ubraniem w razie kontaktu z żelem kobiet lub dzieci konieczna jest ich obserwacja pod kątem wirylizacji. Bezpieczeństwo leczenia testosteronem Przeciwwskazania Bezwzględnym przeciwwskazaniem do leczenia testosteronem są: rak gruczołu krokowego rak sutka guz przysadki wydzielający prolaktynę (do czasu wdrożenia leczenia agonistami dopaminy). Względnymi przeciwwskazaniami są: zespół obturacyjnego bezdechu podczas snu przewlekła obturacyjna choroba płuc Hematokryt >50% objawowy rozrost stercza (tzn. z istotnym zaleganiem moczu po mikcji) stężenie PSA > 4 ng/ml lub > 3 ng/mll u mężczyzn z wysokim ryzykiem raka gruczołu krokowego (rak stercza u krewnych I, mężczyźni rasy czarnej) niezdiagnozowane zmiany ogniskowe stercza niekontrolowana lub żle kontrolowana skurczowa niewydolność serca Działania niepożądane i postępowanie Leczenie testosteronem jest bezpieczne pod warunkiem, że stężenia utrzymują się w zakresie normy. Leczenie testosteronem może prowadzić do zahamowania spermatogenezy i zmniejszenia wielkości jąder w mechanizmie redukcji stężenia FSH. Jest to szczególnie istotne u pacjentów z częściowym hipogonadyzmem hipogonadotropowym i zachowaną spermatogenezą oraz u młodych mężczyzn z opóźnionym dojrzewaniem. U niektórych pacjentów obserwuje się proporcjonalny do dawki wzrost hematokrytu oraz stężenia swoistego antygenu sterczowego (PSA). Mężczyźni w starszym wieku są bardziej podatni na anaboliczny wpływ testosteronu na hematopoezę i łatwiej u nich wywołać nadkrwistość. Jeśli hematokryt przekroczy 54%, należy przerwać leczenie. Wskazaniami do konsultacji urologicznej są: wzrost stężenia PSA >1,4 ng/ml w ciągu 12 miesięcy leczenia lub w odniesieniu do stężenia PSA w 6. miesiącu terapii >0,4 ng/ml/rok, nasilone objawy rozrostu gruczołu krokowego (>19 pkt. w skali IPSS) i zmiany palpacyjne gruczołu krokowego. U pacjentów leczonych testosteronem i finasterydem z powodu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego stężenie PSA w górnej granicy normy powinno skłonić do pogłębionej diagnostyki urologicznej, ponieważ finasteryd zmniejsza stężenie PSA nawet o 50%. Nie wykazano, by preparaty testosteronu zwiększały ryzyko raka stercza lub nasilały objawy łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. Opisywano wiele działań niepożądanych egzogennych androgenów: żółtaczka cholestatyczna, retencja płynów, priapizm, wzrost ciśnienia tętniczego, pierwotny rak wątroby. Powikłania te występowały w następstwie stosowania metylotestosteronu (gdy ze względu na efekt pierwszego przejścia przez wątrobę konieczne było stosowanie go w bardzo dużych dawkach), gdy testosteron stosowano w dawkach suprafizjologicznych oraz u mężczyzn z prawidłową funkcją jąder. W razie nieprawidłowego dobrania dawki i suprafizjologicznych stężeń testosteronu w surowicy mogą wystąpić zaburzenia lipidowe i trądzik. Zasady monitorowania leczenia testosteronem W czasie leczenia obowiązuje systematyczna ocena stanu klinicznego gruczołu krokowego, polegająca na ocenie stężenia PSA oraz badaniu palpacyjnym. Należy te badania wykonywać w pierwszym roku terapii co 3-4 miesiące, a następnie co 6-12 miesięcy. Zasada ta obowiązuje u wszystkich pacjentów, bez względu na wiek. Należy również kontrolować morfologię krwi, czynność wątroby, układ krzepnięcia i lipidogram. Leczenie hipogonadyzmu hipogonadotropowego Leczenie hipogonadyzmu hipogonadotropowego (wtórnego) zależy od wieku, czasu trwania hipogonadyzmu i planów prokreacyjnych: jeśli rozpoznanie postawiono wcześnie i pacjent jest młody, priorytetem jest uzyskanie i podtrzymanie spermatogenezy analogami GnRH lub gonadotropinami oraz wirylizacja jeśli chory nie planuje ojcostwa, a uprzednio prowadzone leczenie GnRH lub gonadotropinami nie wpłynęło korzystnie na spermatogenezę lub od rozwoju choroby do jej rozpoznania upłynęło wiele lat, leczenie zwykle polega na podawaniu testosteronu. Ponieważ leczenie gonadotropinami i GnRH jest skuteczne tylko u chorych z hipogonadyzmem hipogonadotropowym, należy upewnić się co do prawidłowości rozpoznania. Wprawdzie taka terapia jest też wykorzystywana 13