Proces starzenia a zmiany wydzielania hormonów płciowych u mężczyzn Zespół niedoboru testosteronu

Transkrypt

1 Proces starzenia a zmiany wydzielania hormonów płciowych u mężczyzn Zespół niedoboru Michał Rabijewski Wstęp U mężczyzn wraz z wiekiem następują zmiany w wydzielaniu wielu hormonów, w tym androgenów. Jest to naturalny proces będący konsekwencją starzenia i zmian inwolucyjnych osi podwzgórzowo-przysadkowo-gonadowej. Definicja Zespół niedoboru (TDS testosterone deficiency syndrome) to występujący u mężczyzn zespół objawów klinicznych i zmian biochemicznych spowodowanych zmniejszeniem wytwarzania androgenów lub wrażliwości na nie, do których dochodzi w wyniku starzenia się. Zespół ten może znacznie pogarszać jakość życia i negatywnie wpływać na czynność wielu narządów i układów. Epidemiologia Częstość występowania obniżonego stężenia u mężczyzn zmienia się z wiekiem. Odsetek mężczyzn z całkowitym stężeniem <11 nmol/l (3,2 ng/ml) wynosi: w wieku lat 10-15% w wieku lat 20% w wieku lat 30% po 80 r.ż. 40%. Częstość występowania zespołu niedoboru różni się znacznie w zależności od przyjętych kryteriów diagnostycznych. Przyjmując za kryterium rozpoznania całkowite stężenie <2,5 ng/ml oraz obecność 3 z 8 objawów hipogonadyzmu męskiego (wymienionych w tabeli 1) wykazano, że zespół niedoboru występuje u 6-12% mężczyzn po 45 r.ż. Wyniki najnowszych obserwacji z badania European Male Aging Study wskazują jednak, że częstość występowania TDS jest mniejsza i wynosi około 2-3% mężczyzn w starszym wieku. Niedobór jest istotnym i niezależnym czynnikiem ryzyka zgonu z powodu choroby wieńcowej oraz chorób układu oddechowego. Patogeneza Zespół niedoboru jest hipogonadyzmem mieszanym, powstającym na tle zmian zachodzących w gonadach, podwzgórzu i przysadce. Zmiany w podwzgórzu i przysadce Wraz z wiekiem dochodzi do zaburzeń: pulsacyjnego wydzielania gonadoliberyny (GnRH) (tzw. dysregulacja podwzgórzowego generatora pulsów) wydzielania LH hormonu luteinizującego (pulsy mają mniejszą częstotliwość i amplitudę). Przyczyną tych zaburzeń są: naturalny proces starzenia, uwarunkowania genetyczne, zmiany wsteczne w komórkach gonadotropowych i zaburzenia w krążeniu podwzgórzowo-przysadkowym. Zmiany strukturalne w jądrach Wraz z wiekiem: zmniejsza się liczba komórek Leydiga i pogarsza się ich czynność dochodzi do zaburzeń mikrokrążenia w jądrach dochodzi do zmian wstecznych w podścielisku jąder. Zmiany te mogą być spowodowane czynnikami genetycznymi, trybem życia, nałogami, lekami i toksynami, jednak jedną z najważniejszych przyczyn wydaje się miażdżyca. Procesy te mimo że ich nasilenie jest zmienne osobniczo stopniowo upośledzają syntezę już od r.ż. Zmiany stężenia we krwi Z wiekiem spłaszcza się amplituda dobowego rytmu wydzielania. Stężenia poranne i wieczorne przestają się istotnie różnić. Tylko około 2% krąży we krwi w postaci wolnej, pozostała pula jest słabo związana z albuminami (40%) oraz silnie z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG sex hormone binding globulin), której stężenie wzrasta o 1-1,2% rocznie (co wiąże się ze stopniowym spadkiem ilości aktywnej biologicznie frakcji ). Średnie stężenie obniża się o ok. 0,8-1% rocznie, a łączne stężenie wolnego i związanego z albuminami ( biodostępnego) o 2%. Testosteron związany z SHBG nie jest biodostępny. Zjawiska te potęgują: otyłość, cukrzyca, choroby serca i nowotwory. Obraz kliniczny Objawy niedoboru Nie ma objawów patognomonicznych dla zespołu niedoboru. Najbardziej charakterystyczne są: Tabela 1. Objawy hipogonadyzmu charakterystyczne dla zespołu niedoboru Zaburzenia wzwodu lub zmniejszenie libido Pogorszenie jakości życia Zaburzenia snu Rozdrażnienie lub obniżenie nastroju Przewlekłe zmęczenie Otyłość brzuszna Zmniejszenie masy i siły mięśniowej Zmniejszenie gęstości mineralnej kości 2

2 Proces starzenia a zmiany wydzielania hormonów płciowych u mężczyzn zaburzenia wzwodu obniżenie libido zmniejszenie masy i siły mięśniowej. Objawy pojawiają się nie tylko przy stężeniach <8 nmol/l (2,3 ng/ml), ale także 8-12 nmol/l (2,3-3,5 ng/ml) w zależności od objawu oraz osobniczej wrażliwości na testosteron. W tabeli 2 przedstawiono przegląd objawów zespołu niedoboru wraz z chorobami często mu towarzyszącymi. Niedobór a inne choroby Otyłość i zespół metaboliczny mogą być zarówno przyczynami, jak i skutkami zespołu niedoboru. Następstwem TDS może też być osteoporoza. Choroby układu krążenia Niedobór koreluje z obecnością czynników ryzyka chorób układu krążenia, tj.: nadciśnieniem tętniczym podwyższonym całkowitym stężeniem cholesterolu oraz podwyższonym stężeniem cholesterolu frakcji LDL (lipoprotein o niskiej gęstości) prozakrzepowym profilem osocza podwyższonym stężeniem markerów zapalenia. Tabela 2. Objawy zespołu niedoboru i częste choroby współistniejące Objawy Zmniejszenie aktywności seksualnej i pożądania Brak porannych wzwodów Ginekomastia Uderzenia gorąca Zmniejszenie objętości jąder Zmniejszenie masy i siły mięśniowej Utrata napędu psychicznego, pewności siebie Obniżony nastrój, rozdrażnienie Pogorszenie pamięci i trudności w koncentracji uwagi Zaburzenia snu, np. bezsenność Obniżenie sprawności psychofizycznej Przewlekłe zmęczenie Niewielka niedokrwistość (normocytarna, normochromiczna) Zwiększenie masy tkanki tłuszczowej, wzrost BMI Złamania patologiczne, zmniejszona gęstość mineralna kości Choroby związane z zespołem niedoboru Cukrzyca typu 2 Zespół metaboliczny Choroby układu krążenia Osteoporoza Otyłość Przewlekła obturacyjna choroba płuc Zaburzenia płodności Ponadto: niedobór jest bardziej nasilony u pacjentów z cukrzycą typu 2, zespołem metabolicznym i chorobą wieńcową niż u mężczyzn w tym samym wieku, ale bez tych chorób hipogonadyzm może być wczesnym objawem chorób układu krążenia i wskazywać na potrzebę diagnostyki choroby wieńcowej u nieotyłych mężczyzn im niższe stężenie, tym większe nasilenie zmian miażdżycowych w naczyniach wieńcowych, a zatem ryzyko zawału mięśnia sercowego rokowanie pacjentów z pozawałową niewydolnością serca jest gorsze u mężczyzn z hipogonadyzmem niż u mężczyzn z prawidłową czynnością hormonalną jąder. Cukrzyca i zespół metaboliczny Zespół niedoboru 2-3-krotnie zwiększa ryzyko cukrzycy. Obniżenie całkowitego stężenia poniżej normy sprzyja też rozwojowi zespołu metabolicznego. Podstawowymi mechanizmami są: niekorzystny wpływ niedoboru na skład ciała (zwiększenie ilości tkanki tłuszczowej trzewnej) oraz wywoływanie i nasilanie hiperinsulinizmu i oporności na insulinę. Zaburzenia erekcji U 10-20% mężczyzn z zaburzeniami wzwodu obserwuje się niedobór, a leczenie inhibitorami fosfodiesterazy typu 5 w tej grupie jest nieskuteczne. Choroby układu kostnego Niedobór wiąże się z niską masą tkanki kostnej. Niskie stężenia stwierdza się u 70% mężczyzn po 65 r.ż. ze złamaniem szyjki kości udowej i u >30% mężczyzn po 65 r.ż. ze złamaniem w obrębie kręgosłupa. Niedobór upośledza funkcję osteoblastów oraz hydroksylację witaminy D w pozycji 1α w nerkach. Diagnostyka Po stwierdzeniu badaniem podmiotowym i przedmiotowym cech hipogonadyzmu lub chorób często współistniejących z niskim stężeniem należy: oznaczyć stężenie całkowitego (TT total testosterone), a jeśli mieści się ono w zakresie 8-12 nmol/l (2,3-3,5 ng/ml), to dodatkowo: oznaczyć stężenie hormonu luteinizującego (LH) obliczyć wskaźnik niedoboru (TT [ng/ml]/lh [j.m./l]). Jeśli stężenie całkowitego jest 8 nmol/l, rozpoznajemy zespół niedoboru. Jeśli wynosi 8-12 nmol/l lub wskaźnik niedoboru jest 1, mówimy o podejrzeniu zespołu niedoboru. Algorytm rozpoznawania zespołu niedoboru przedstawiono na rycinie 1. Uwagi praktyczne Należy wykonać co najmniej 3 oznaczenia stężenia. Należy podchodzić krytycznie do zgłaszanych przez pacjenta objawów. W diagnostyce powinno się uwzględnić czynniki wpływające na stężenia hormonów w surowicy, np.: otyłość 3

3 Michał Rabijewski zmniejsza stężenie o 10-15%; stężenie SHBG rośnie wraz z wiekiem, w nadczynności tarczycy, zapaleniu i marskości wątroby, u osób zakażonych HIV, przyjmujących leki przeciwdrgawkowe i estrogeny, a zmniejsza się podczas stosowania egzogennych androgenów, glikokokortykosteroidów oraz w niedoczynności tarczycy, cukrzycy i otyłości. Leczenie zespołu niedoboru Algorytm postępowania przedstawiono na rycinie 1. Przed podjęciem decyzji o leczeniu substytucyjnym należy: ustalić, czy istnieją zmiany metaboliczne mogące być następstwem niedoboru, czyli: oznaczyć lipidogram oznaczyć glikemię na czczo i ewentualnie przeprowadzić test doustnego obciążenia glukozą wykonać badanie densytometryczne kości wykluczyć przeciwwskazania do leczenia na podstawie: badania urologicznego (per rectum, stężenia swoistego antygenu gruczołu krokowego [PSA prostate-specific antigena], ewentualnie USG gruczołu krokowego) morfologii krwi obwodowej oceny funkcji wątroby (AlAT, AspAT). Wskazania do uzupełniającego leczenia Wskazaniami do substytucyjnego leczenia są: zespół niedoboru niektóre przypadki podejrzenia zespołu niedoboru. Kryteria wdrożenia leczenia przedstawia tabela 3. W przypadkach podejrzenia zespołu niedoboru należy rozważyć próbne leczenie. U mężczyzn z klinicznymi objawami niedoboru i jego stężeniem w granicach 8-12 nmol/l lub wskaźnikiem niedobru 1 można podjąć próbę leczenia przez 3-6 miesięcy. Próbne leczenie należy też rozważyć u pacjentów ze stężeniami między 8-12 nmol/l/l i chorobami współistniejącymi, w których etiologii istotną rolę odgrywa hipogonadyzm (cukrzyca typu 2, zespół metaboliczny i choroby układu krążenia, zwłaszcza niewydolność serca). W takich przypadkach decyzję o leczeniu należy podejmować ostrożnie, gdyż w badaniach interwencyjnych pozytywny wpływ leczenia na metabolizm nie został jednoznacznie potwierdzony Ocena skuteczności leczenia Po 3 miesiącach leczenia sprawdza się, czy nastąpiła istotna poprawa objawów klinicznych; jeśli tak leczenie kontynuuje się, jeśli nie należy przerwać terapię. Gdy wskazaniem Objawy hipogonadyzmu lub choroby często współistniejącej z niskim stężeniem (tab. 2) Co najmniej 3 oznaczenie stężenia oraz LH Testosteron <8 nmol/l (2,3 ng/ml) Testosteron 8-12 nmol/l (2,3-3,5 ng/ml) lub TT (ng/ml)/lh (j.m./l) 1 Rozpoznanie zespołu niedoboru Podejrzenie zespołu niedoboru Ocena urologiczna: PSA, palpacyjne badanie gruczołu krokowego, USG (w razie potrzeby biopsja) Ponadto: morfologia krwi obwodowej, ciśnienie tętnicze, aktywność aminotransferaz Prawidłowe Nieprawidłowe Prawidłowe Leczenie zastępcze Nie stosować Próbne leczenie zastępcze przez 3 miesiące Okresowa ocena: morfologii i hematokrytu, PSA, stanu gruczołu krokowego Rycina 1. Algorytm rozpoznawania i leczenia zespołu niedoboru 4

4 Proces starzenia a zmiany wydzielania hormonów płciowych u mężczyzn Tabela 3. Wskazania do terapii zastępczej Zaburzenia TT <8 nmol/l TT >12 nmol/l TT 8-12 nmol/l lub TT (ng/ml)/lh (j.m./l) 1 oraz objawy kliniczne zespołu niedoboru TT 8-12 nmol/l i brak objawów klinicznych zespołu niedoboru Zalecenia Leczenie konieczne Brak wskazań do leczenia Rozważyć leczenie Rozważyć leczenie w przypadku wspólistnienia cukrzycy typu 2 lub zespołu metabolicznego TT (total testosterone) całkowite stężenie w surowicy do leczenia były zaburzenia metaboliczne często współistniejące z niedoborem, kryterium przesądzającym o kontynuacji terapii jest poprawa kontroli tych zaburzeń. Cele i strategia leczenia uzupełniającego Celem leczenia jest uzyskanie w surowicy stężenia w zakresie wartości niskich i średnich dla młodych mężczyzn. Ponadto: należy unikać przekraczania górnej granicy normy zaleca się podawanie naturalnego preferowane są preparaty o krótkim i średnim czasie działania, nie zaleca się natomiast preparatów długo działających ze względu na trudność szybkiego przerwania działania leku w razie przeciwwskazań do kontynuacji leczenia. Preparaty Preparaty domięśniowe Preparaty do podawania domięśniowego są estrami w zawiesinie olejowej lub mieszaniną estrów o różnym profilu farmakokinetycznym. Stosuje się je zwykle w dawce mg co 2-3 tygodnie. Ich wadą są wahania stężeń w surowicy; pomiary dokonywane tydzień po iniekcji i tuż przed kolejną różnią się znacząco. Undekanian w dawce 1000 mg raz na 3 miesiące pozwala na wydłużenie odstępów pomiędzy iniekcjami oraz uzyskanie stabilnych stężeń w surowicy, ale nie daje możliwości szybkiego przerwania leczenia. Preparaty doustne Preparaty doustne to undekanian i mesterolon: undekanian jest transportowany z jelit układem limfatycznym (brak więc efektu pierwszego przejścia); dawka dobowa wynosi mg mesterolon jest pochodną dihydro, nie ulega aromatyzacji do estradiolu i nie wpływa na tkanki estrogenozależne u mężczyzn (ośrodkowy układ nerwowy, tkanka kostna); dawka dobowa wynosi mg. Preparaty przezskórne Przezskórne preparaty (żele) są wygodne w stosowaniu i umożliwiają codzienne podawanie niskich dawek leku, co zmniejsza ryzyko uzyskania ponadfizjologicznych stężeń w surowicy. Dostępny jest preparat o stężeniu 1%. Podaje się go raz na dobę na skórę barków, ramion lub brzucha. Wzrost stężenia następuje po 30 minutach, a po ok. 4 godzinach od pierwszego podania stężenie uzyskuje zakres fizjologicznej normy u 80% pacjentów. Dawka dobowa wynosi mg. U ok. 10% pacjentów stwierdza się podrażnienia skóry. Stężenie w surowicy powraca do wartości wyjściowych po 2-3 dniach od przerwania leczenia. Przeciwwskazania do leczenia Bezwzględnymi przeciwwskazaniami do leczenia są: rak gruczołu krokowego rak piersi nadkrwistość (hematokryt >54%) nasilone objawy ze strony dolnych dróg moczowych objawowa podpęcherzowa przeszkoda w odpływie moczu na tle gruczolaka stercza (do czasu jej zlikwidowania). Względnymi przeciwwskazaniami są: ciężkie choroby, takie jak: niewydolność serca, wątroby, nerek, choroba wieńcowa, nadciśnienie tętnicze, padaczka, migrena choroby predysponujące do nadkrwistości (np. przewlekła obturacyjna choroba płuc, zespół bezdechu sennego). Łagodny rozrost gruczołu krokowego bez utrudnienia odpływu moczu nie jest przeciwwskazaniem do leczenia. Działania niepożądane Leczenie jest bezpieczne. W czasie leczenia można się spodziewać: miernie nasilonej tkliwości gruczołów piersiowych wzrostu hematokrytu i liczby erytrocytów (skutek anabolicznego działania na szpik kostny) niewielkiego powiększenia się gruczołu krokowego. Inne, uznawane za klasyczne działania niepożądane (uszkodzenie wątroby, obrzęki, niewydolność serca u osób z chorobami serca) związane były ze stosowaniem metylo oraz zbyt wysokich dawek. Obecnie zdarzają się rzadko. Monitorowanie leczenia W czasie leczenia należy monitorować: efekty działania stężenie w surowicy stężenie swoistego antygenu gruczołu krokowego (PSA) co 3 miesiące w pierwszym roku leczenia, a następnie co 6 miesięcy hematokryt co 3 miesiące w pierwszym roku leczenia, a następnie co 6 miesięcy. Konsultacja urologiczna jest konieczna w razie: stężenia PSA >4 ng/ml wzrostu stężenia PSA o >1,4 ng/ml w ciągu dowolnego 12 miesięcznego okresu leczenia nieprawidłowości w badaniu palpacyjnym gruczołu krokowego. Efekty leczenia Wyrównywanie niedoboru u mężczyzn w starszym wieku poprawia jakość życia i nastrój. U ok % chorych obserwuje się wzrost libido, a u ok % poprawę erekcji. Testosteron zmniejsza potliwość i częstość uderzeń gorąca. Testosteron istotnie wpływa na metabolizm: zmniejsza masę tkanki tłuszczowej, a zwiększa beztłuszczową masę ciała zwiększa masę i siłę mięśniową 5

5 Michał Rabijewski zwiększa masę tkanki kostnej poprawia profil lipidowy zmniejsza insulinemię i insulinooporność. Leczenie może zmniejszać ryzyko wystąpienia chorób układu krążenia, zespołu metabolicznego i cukrzycy typu 2. Podsumowanie W diagnostyce zespołu niedoboru nie należy wyciągać wniosków z pojedynczego oznaczenia stężenia i trzeba podchodzić krytycznie do zgłaszanych przez pacjenta objawów. Powinno się uwzględnić czynniki wpływające na stężenia hormonów w surowicy (np. otyłość, stężenie SHBG). Po zakwalifikowaniu pacjenta do terapii po 3 miesiącach ocenia się efekty leczenia i kontynuuje je tylko w przypadku korzystnych efektów. Decyzję o leczeniu u pacjentów z zespołem metabolicznym i cukrzycą typu 2, u których nie obserwuje się objawów niedoboru należy podejmować ostrożnie. 6