Troponiny sercowe oznaczane testami o wysokiej czułości: aspekty analityczne i kliniczne

Transkrypt

1 diagnostyka laboratoryjna Journal of Laboratory Diagnostics Diagn Lab 2015; 51(4): Praca poglądowa Review Article Troponiny sercowe oznaczane testami o wysokiej czułości: aspekty analityczne i kliniczne High-sensitivity troponin assays: analytical and clinical aspects Magdalena Krintus Katedra i Zakład Diagnostyki Laboratoryjnej, Uniwersytet Mikołaja Kopernika, Collegium Medicum w Bydgoszczy Streszczenie Troponiny sercowe uznawane są jako jeden z najbardziej czułych i specyficznych biomarkerów w diagnostyce ostrych zespołów wieńcowych (OZW). Według Trzeciej Uniwersalnej Definicji Zawału Serca o jego rozpoznaniu decyduje stwierdzenie wzrostu i/lub spadku stężenia troponiny z przynajmniej jedną wartością przekraczającą wartość 99-tego percentyla górnej granicy normy (URL) przy współistnieniu klinicznych objawów niedokrwienia. Wprowadzenie wysokoczułych testów spowodowało obniżenie granic wykrywalności dla stężeń troponiny, dzięki czemu możliwe jest wczesne zdiagnozowanie pacjentów z OZW, a także wykrywanie mierzalnych stężeń tego markera u osób zdrowych. Zgodnie z aktualnymi wytycznymi, zastosowanie testów o wysokiej czułości umożliwia skrócenie czasu koniecznego do podjęcia decyzji klinicznych z 3-6 godzin do 1-2 godzin. Ponadto zastosowanie wysokoczułych testów do oznaczania troponin niesie potencjalne korzyści związane z ich wartością prognostyczną, ale także wyzwania, które dotyczą zmniejszonej swoistości dla zawału mięśnia sercowego, braku standaryzacji oznaczeń czy występowania zmienności biologicznej. Biorąc pod uwagę coraz szersze zastosowanie nowych, wysokoczułych testów do oznaczania troponin należy pamiętać by ich zwiększonej czułości i precyzji analitycznej towarzyszyła dokładna ocena kliniczna pacjenta, uwzględniająca inne, również pozasercowe przyczyny wzrostu ich stężenia. Summary Cardiac troponins are considered the most sensitive and specific biomarkers for the diagnosis of acute coronary syndromes (ACS). According to the Third Universal Definition of Acute Myocardial Infarction, the diagnosis requires a rise / or fall of troponin concentration with at least one value exceeding the 99th percentile upper reference limit (URL) in a reference population with the coexistence of clinical symptoms of ischemia. The introduction of highly sensitive assays has resulted in lower detection limits for the concentration of troponin, allowing for early diagnosis of, as well as the detection of quantifiable concentrations of this biomarker in healthy subjects. According to current guidelines, the use of high-sensitivity tests can shorten the time required to make clinical decisions from the current 3-6 hours to 1-2 hours. The use of highly sensitive troponin assays also carries other potential benefits associated with their predictive value, as well as challenges that include reduced specificity for myocardial infarction, lack of standardization or the presence of biological variability. Given the increasing availability of new, highly sensitive troponin assays we should be aware that their increased analytical sensitivity and precision is accompanied by accurate clinical assessment of the patient, and takes into account other non-cardiac causes of their increased concentrations. Słowa kluczowe: Key words: troponiny sercowe, testy o wysokiej czułości, precyzja, 99. percentyl, zawał mięśnia sercowego cardiac troponins, highly sensitive assays, precision, 99 th percentile, acute myocardial infarction Wstęp Troponiny sercowe (ctn) odgrywają główną rolę w diagnostyce i stratyfikacji ryzyka u pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi (OZW). Są białkami drobnocząsteczkowymi regulującymi skurcz kardiomiocytów. Ze względu na wysoką czułość i swoistość troponiny sercowe są najbardziej preferowanymi i rekomendowanymi biomarkerami do rozpoznania zawału mięśnia sercowego oraz różnicowania między zawałem mięśnia sercowego bez przetrwałego uniesienia odcinka ST (NSTEMI) a niestabilną dławicą piersiową (UA). Wzrost stężenia ctn jest zawsze związany z uszkodzeniem kardiomiocytów jednak nie wyjaśnia mechanizmów leżących u podłoża tego procesu [1, 2]. Wykorzystanie oznaczeń sercowej troponiny (ctn) do diagnozy ostrego zawału mięśnia sercowego po raz pierwszy opisano w 1987 r. Począwszy od I Uniwersalnej Definicji Zawału Mięśnia Sercowego ogłoszonej w 2000 roku przez wspólne stanowisko European Society of Cardiology (ESC) oraz American College of Cardiology (ACC) [3] troponiny sercowe sukcesywnie umacniają swoją kluczową rolę w rozpoznaniu zawału serca oraz 315

2 stratyfikacji ryzyka w OZW [4], czego dowodem jest trzecia już aktualizacja tej definicji z 2012 roku [1]. Zgodnie z aktualną definicją za rozpoznaniem ostrego zawału mięśnia sercowego przemawia wzrost i/lub spadek stężenia troponiny z co najmniej jedną wartością przekraczającą próg decyzyjny, przy współistnieniu objawów klinicznych niedokrwienia serca. Jako wartość decyzyjną dla rozpoznania zawału przyjmuje się stężenie troponiny przekraczające wartość 99-tego percentyla stężeń w zdrowej populacji referencyjnej z zachowaniem optymalnej precyzji pomiaru, określonej współczynnikiem zmienności (CV) <10% [1, 2]. Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Diagnostyki Laboratoryjnej bardzo dokładnie omawiają zagadnienia dotyczące roli markerów biochemicznych, ze szczególnym uwzględnieniem sercowej troponiny, w świetle uniwersalnej definicji zawału mięśnia sercowego [2]. Troponiny sercowe oznaczane metodami o wysokiej czułości (hs-ctn) Głównym ograniczeniem dotyczącym zastosowania klinicznego troponin oznaczanych standardowymi testami jest ich niska czułość w pierwszych godzinach od wystąpienia bólu dławicowego. Opóźniony wzrost ich stężenia we krwi obwodowej wymaga dodatkowego oznaczania po upływie 6-9 godzin od przyjęcia do szpitala i może mieć niekorzystne implikacje kliniczne i terapeutyczne. Obserwowany w ciągu ostatnich kilku lat postęp technologiczny w diagnostyce in vitro (IVD) przyczynił się do poprawy jakości metod służących do wykrywania ctn, co doprowadziło do pojawienia się wysokoczułych testów do oznaczania stężenia sercowej troponiny I (ctni) raz sercowej troponiny T (ctnt). Pierwszy wysokoczuły test do oznaczania troponiny T został wprowadzony do praktyki klinicznej w Europie w 2010 roku (hs-ctnt, Roche), nieco później w 2013 roku został wprowadzony test do oznaczania hs-ctni przez firmę Abbott. Aktualnie stosowane w praktyce klinicznej metody analityczne pozwalają na wykrycie nawet minimalnej martwicy kardiomiocytów (<1g). Aspekty analityczne dotyczące zastosowania testów o wysokiej czułości do oznaczania sercowej troponiny W 2013 roku Międzynarodowa Federacja Chemii Klinicznej i Medycyny Laboratoryjnej (IFCC-LM; International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine) opublikowało zalecenia charakteryzujące wysokoczułe testy do oznaczania stężenia troponiny [5]. Zgodnie z tymi rekomendacjami testy o wysokiej czułości powinny charakteryzować się m.in. wyższą czułością od standardowych testów, wysoką precyzją, dokładnie określonym limitem dla próby ślepej (LoB), limitem detekcji (LoD) oraz limitem oznaczalności (LoQ), wykrywalnością u osób zdrowych >50%, jak również dokładnie zweryfikowaną wartością 99-tego percentyla w zdrowej populacji referencyjnej oraz odpornością na interferencje. Ze względu na znaczne różnice w wartości 99-tego percentyla związane z płcią, sugeruje się ich wyznaczenie odrębnie dla obu płci. Wyniki należy przedstawiać w ng/l [5]. Precyzja analityczna Całkowita nieprecyzyjność testu o wysokiej czułości, określona współczynnikiem zmienności (CV) powinna mieścić się poniżej 10%. Precyzja wysokoczułego testu do oznaczania troponiny I (hs- -ctni) na analizatorach Abbott ARCHITECT i2000 SR /i1000 SR została dokładnie sprawdzona w europejskim badaniu [6]. Niewątpliwą zaletą tego badania był jego wieloośrodkowy charakter obejmujący laboratoria kliniczne z 9 europejskich ośrodków naukowych (Austrii, Belgii, Danii, Francji, Niemiec, Włoch, Norwegii, Polski i Hiszpanii). Całkowita nieprecyzyjność testu wahała się od 3,3% do 8,9% dla kontroli o niskim stężeniu, 2,0% do 3,5% dla kontroli o średnim stężeniu i 1,5% do 5,2% dla kontroli o wysokim stężeniu. Całkowity międzylaboratoryjny CV dla testu mieścił się poniżej 10% dla próbek o stężeniach hs-ctni w przedziale od 18,4 do ,3 ng/l, co świadczy o wysokiej precyzji testu w szerokim przedziale stężeń. Najniższe stężenie hs-ctni odpowiadające 10% CV wynosiło 5,6 ng/l. Przy 20%, 10% i 5% CV odpowiednio hs-ctni 2,2, 3,6 i 9 ng/l [6]. Z kolei w badaniu przeprowadzonym przez Collinsona i wsp., całkowita nieprecyzyjność testu do oznaczania hs-ctni wahała się od 4% do 12,1% z 10% CV przy stężeniu 7,3 ng/l [7 ]. Są to wartości wyższe niż podawane w ulotce producenta (10% CV przy stężeniu hs-ctni 4,7 ng/l) [8]. Natomiast test do oznaczania hs-ctnt charakteryzował się nieprecyzyjnością wyrażoną 10% CV przy stężeniu 13 ng/l [9]. Weryfikacja limitu dla próby ślepej (LoB), limitu detekcji (LoD) i limitu oznaczalności (LoQ) W wieloośrodkowym europejskim badaniu zweryfikowano LoB, LoD oraz LoQ dla hs-ctni otrzymując następujące wartości: LoB w zakresie 0,7-1,3 ng/l, LoD w zakresie 1,1-1,9 ng/l, LoQ 10 ng/l przy 10% CV [6]. W przypadku hs-ctnt LoB wynosiło 3 ng/l, a LoD został ustalony na 5 ng/l [9]. Ocena wykrywalności u zdrowych osób W badaniu przeprowadzonym przez Krintus i wsp. hs-ctni była wykrywalna (>LoD 1,1 ng/l) u 75% osób z populacji referencyjnej, natomiast przy LoD 1,9 ng/l była wykrywalna u 57% osób [6]. W innym wieloośrodkowym badaniu, hs-ctni była wykrywalna (> 1,9 ng/l) u 64% przypuszczalnie zdrowych osób stanowiących populacje referencyjną, natomiast po wprowadzeniu zdefiniowanych uprzednio warunków doboru zdrowej populacji referencyjnej, wykrywalność zmniejszyła się do 54% [10]. Z kolei w badaniu przeprowadzonym przez Collinsona, hs-ctni była wykrywalna u 99,5% osób stanowiących populację referencyjną [7]. Wpływ interferencji Hemoliza, hiperbilirubinemia, lipemia, przeciwciała heterofilne, autoprzeciwciała oraz przechowywanie próbek mogą potencjalnie wpływać na wynik stężenia hs-ctni powodując fałszywie dodatnie lub fałszywie ujemne wyniki. Weryfikacja interferencji w europejskim, wieloośrodkowym badaniu wykazała: brak interferencji przy stężeniu bilirubiny do 20 mg/dl (342 µmol/l) (zmiana w stężeniu hs-ctni <10%), brak wpływu hemolizy przy stężeniu hemoglobiny do 0,86 g/dl (średnia zmiana stężenia hs- -ctni <3%), brak wpływu lipemii przy stężeniu triglicerydów >500 mg/dl (>5,65 mmol/l) [6]. Powyższe obserwacje, potwierdzone także przez Koerbina i wsp. [11] pozwalają stwierdzić, że test ten jest odporny na interferencje nawet w zakresie niskich stężeń, 316

3 Diagn Lab 2015; 51(4): bliskich wartości decyzyjnej dla rozpoznania ostrego zawału mięśnia sercowego [6]. W przypadku hs-ctnt odnotowano istotny klinicznie wpływ hemolizy na stężenie troponiny w próbce (>20% spadek stężenia) w przedziale stężeń hs-ctnt bliskich wartościom 99-tego percentyla [12]. tego samego pacjenta. Obserwacje poczynione w europejskim badaniu wykazały niewielkie, ale statystycznie istotne różnice pomiędzy stężeniem hs-ctni w osoczu heparynizowanym a osoczem EDTA oraz pomiędzy osoczem heparynizowanym a surowicą. Różnice w stężeniu hs-ctni oznaczone w osoczu EDTA i w surowicy nie były istotne statystycznie [6]. Aspekt ten wymaga Wyznaczenie wartości 99-tego percentyla w zdrowej populacji referencyjnej Zgodnie z rekomendacjami IFCC do wyznaczenia wartości 99- tego percentyla wymagana jest populacja co najmniej 300 osób (w przypadku podziału na płeć, co najmniej 300 osób jednej płci). Drugim warunkiem jest wybór odpowiednich metod statystycznych (metody nieparametryczne) oraz eliminacja wyników odstających. Wyznaczenie 99-tego percentyla stężeń hs-ctni jest kluczowym elementem procesu walidacji metody i niewątpliwe najważniejszym z klinicznego punktu widzenia [5]. W wieloośrodkowym, europejskim badaniu w którym populację referencyjną stanowiło 1769 osób w wieku lat (mediana wieku wynosiła 49 lat, rozstęp międzykwartylowy lat) dokładnie określono wartości 99-tego percentyla (tab. 1). Zaobserwowano ponad dwukrotnie wyższą wartość 99-tego percentyla hs-ctni u mężczyzn w porównaniu z kobietami. Mężczyźni charakteryzowali się ponadto wyższą medianą stężeń hs-ctni (2,7 vs. 1,8 ng/l, p<0,0001). Wartości 99-tego percentyla w europejskiej populacji referencyjnej były niższe niż zaobserwowane w amerykańskiej populacji, jednak w obu populacjach zaobserwowano znaczne różnice dotyczące wartości 99-tego percentyla dalszych badań i walidacji, jednak zgodnie z aktualnymi zaleceniami zarówno surowica i osocze (najlepiej heparynizowane) są uważane za właściwy materiał do oznaczania hs-ctni. Biorąc pod uwagę powyższe wątpliwości należy jednak seryjne pomiary u danego pacjenta wykonywać z jednego rodzaju materiału w celu zminimalizowania zmienności wynikającej z zastosowania różnych macierzy [14]. Ponadto, nie wykazano efektu przeniesienia (carryover), który może być źródłem fałszywie dodatnich wyników hs-ctn i był wcześniej obserwowany w innych badaniach [15]. Dużym wyzwaniem analitycznym było porównanie testu o wysokiej czułości (hs-ctni) z dotychczas stosowanym standardowym testem (ctni), ze względu na ponad 10-krotnie niższy limit detekcji oraz wyraźnie ulepszoną precyzją przy wartości 99-tego percentyla stężeń hs-ctni. Co najważniejsze, otrzymano blisko 95% zgodność wyników oznaczeń uzyskanych obiema metodami [6]. Na podstawie tych spostrzeżeń wydaje się, że metody te nie powinny być stosowane zamiennie, jednak doskonała zgodność wyników sięgająca 95% umożliwia bezpieczne przejście z dotychczas stosowanej metody na metodę o wysokiej czułości, nie pociągając za sobą niekorzystnych implikacji klinicznych. u kobiet i mężczyzn [6]. W pracy Collinsona i wsp. wartości 99-tego percentyla wyniosły 14,8 ng/l dla całej populacji oraz 18,1 ng/l i 8,6 ng/l, dla mężczyzn i kobiet [7]. Z kolei dla hs-ctnt wyznaczono jedną, niezależną od płci wartość 99-tego percentyla, która wynosiła 13,5 ng/l [9]. Specyficzne dla obu płci wartości odcięcia są rekomendowane w III Uniwersalnej Definicji Zawału, jednak ta koncepcja wymaga dalszych badań klinicznych [1]. Test do oznaczania hs-ctni został również dokładnie sprawdzony pod względem innych, ważnych z analitycznego punktu widzenia cech analitycznych, zgodnie z wytycznymi zawartymi w dokumencie EP6-A CLSI [13]. Zbadano wpływ rozcieńczenia próbek na wynik pomiaru hs-ctni. Nie zaobserwowano istotnego odchylenia w liniowości dla stężeń powyżej ng/l, co potwierdza zdolność do uzyskania wiarygodnych wyników pomiarów przy użyciu manualnych lub zautomatyzowanych procedur rozcieńczania. Dokonano również oceny wpływu użytych do otrzymania osocza antykoagulantów (EDTA, heparyna litowa) na wynik stężenia hs-ctni w porównaniu do wyników otrzymanych w surowicy dla Potencjalne wyzwania związane ze zmiennością biologiczną oraz brakiem standaryzacji oznaczeń ctn Interpretacja stężeń hs-ctn w zakresie niskich wartości powinna budzić szczególną uwagę, a punkty decyzyjne wyznaczone w tym przedziale powinny być bardzo dobrze zdefiniowane i sprawdzone w praktyce klinicznej [16]. Pomijając wysoką swoistość ctn w stosunku do kardiomiocytów, zmienność biologiczna tego biomarkera zaobserwowana u zdrowych osób z populacji referencyjnej może sugerować, że niewielkie zmiany stężenia hs-ctn, mogą wywierać istotny wpływ na podejmowanie decyzji klinicznych. Jest to szczególnie ważne przy seryjnych pomiarach hs-ctni i hs-ctnt u pacjentów z podejrzeniem OZW [16]. Kolejnym, niezwykle istotnym z klinicznego punktu widzenia, dotąd nierozwiązanym problemem jest brak standaryzacji oznaczeń hs-ctni oraz różnorodność wyznaczonych dla poszczególnych testów wartości decyzyjnych. Wildi i wsp. zwracają uwagę na nieścisłości w diagnozie ostrego zawału mięśnia sercowego wynikające z zastosowania ogólnie przyjętych, wartości decyzyjnych dla hs-ctni i hs-ctnt. Tabela 1. Wartości 99.percentyla stężeń hs-ctni w przypuszczalnie zdrowej europejskiej populacji referencyjnej [10]. W uproszczeniu oznacza to, że 1 na 5 Przypuszczalnie zdrowe osoby Liczba osób 99. percentyl (90% CI) [ng/l] pacjentów z zawałem potwierdzonym z populacji referencyjnej Ogółem ,3 (14-25) przy użyciu hs-ctnt będzie miał inną niż zawał diagnozę przy zastosowaniu testu Kobiety ,4 (10-15) hs-ctni, co z kolei może być związane Mężczyźni (20-67) z niedoszacowaniem zawałów przy zastosowaniu hs-ctni versus hs-ctnt [17]. hs-ctni sercowa troponina I oznaczana testem o wysokiej czułości; CI przedział ufności Różnice te wynikają przede wszystkim 317

4 z odmiennych właściwości biologicznych obu troponin i są niezależne od ich porównywalnej wartości diagnostycznej w OZW. Wpływ funkcji nerek na wartość 99-tego percentyla Czynność nerek odgrywa w chorobach serca, takich jak zawał mięśnia sercowego główną rolę, co przyczynia się do większej częstości zawałów mięśnia sercowego u pacjentów z chorobami nerek [18]. W niedawno opublikowanym badaniu oceniano wpływ funkcji nerek na rozpoznanie zawału mięśnia sercowego u pacjentów z bólem w klatce piersiowej [19]. Wpływ spowodowany upośledzoną czynnością nerek (<60 ml/min/1,73 m2) na wartość 99-tego percentyla był w przypadku zastosowania większości wysokoczułych testów wyższy niż przy zastosowaniu hs-ctni firmy Abbott. Optymalny punkt odcięcia został wyznaczony na podstawie analizy krzywej ROC i w przypadku hs-ctni był tylko o około 10% wyższy od 99-tego percentyla wyznaczonego w zdrowej populacji referencyjnej w porównaniu do innych testów o wysokiej czułości, gdzie wartości u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek były nawet 2 do prawie 4-krotnie wyższe [19] [ryc. 1]. Aspekty kliniczne dotyczące zastosowania testów o wysokiej czułości do oznaczania sercowej troponiny W porównaniu do standardowych testów do oznaczania troponin, testy o wysokiej czułości [20]: cechują się wyższą negatywną wartością predykcyjną (NPV) dla ostrego zawału mięśnia sercowego, zmniejszają szary przedział dla troponin i umożliwiają szybsze wykrycie zawału, przyczyniają się do ok. 4% bezwzględnego i ok. 20% względnego wzrostu rozpoznania zawału typu 1 i odpowiednio zmniejszenia występowania niestabilnej dusznicy, przyczyniają się do dwukrotnego wzrostu wykrywania zawału typu 2. Ocena stężenia hs-ctn powinna być rozpatrywana jako ilościowy marker uszkodzenia mięśnia sercowego, im wyższe stężenie tym większe prawdopodobieństw wystąpienia zawału [20]: stężenie hs-ctn przekraczające 5-krotnie URL ma wysoką (>90%) pozytywną wartość predykcyjną (PPV) dla zawału, stężenie hs-ctn przekraczające 3-krotnie URL ma ograniczoną (50-60%) pozytywną wartość predykcyjną (PPV) dla zawału i powinno być rozpatrywane wraz z szerokim spektrum objawów klinicznych, mierzalne stężenia hs-ctn są powszechnie wykrywane u zdrowych osób, wzrastające lub spadające stężenie troponin różnicuje ostre uszkodzenie mięśnia sercowego od przewlekłego (im bardziej wyrażona zmiana tym większe prawdopodobieństwo zawału). Aktualne rekomendacje kliniczne zalecają oznaczanie sercowych troponin przy użyciu czułych lub wysokoczułych testów (klasa I, poziom A). Przy zastosowaniu testów o wysokiej czułości rekomenduje się użycie szybkiego algorytmu wykluczającego (rule- -out) w 0 godz. lub 3 godz. (klasa I, poziom B). Szybki algorytm umożliwiający postępowanie w kierunku wykluczenia (rule-out) lub potwierdzenia (rule-in) zawału w 0 godz. i 1 godz. jest wskazany jeśli zastosowano test o wysokiej czułości dla którego dostępny jest sprawdzony algorytm 0-1 godz. Sugeruje się wykonanie dodatkowych oznaczeń po 3-6 godz. jeśli pierwsze dwa pomiary troponiny nie są rozstrzygające, a objawy kliniczne u pacjenta wskazują na OZW (klasa I, poziom B)[20]. Postępowanie w kierunku wykluczenia lub potwierdzenia zawału mięśnia sercowego Zastosowanie wysokoczułych testów troponinowych umożliwia podejmowanie szybszych decyzji klinicznych w szpitalnych oddziałach ratunkowych, zwłaszcza dotyczących szybszego postępowania w kierunku wykluczenia ostrego zawału mięśnia sercowego [21, 22]. W przypadku hs-ctni wartości wykrywalne ( 1,9 ng/l) zaobserwowano u ponad 60% przypuszczalnie zdrowych osób, natomiast stężenie hs-ctni poniżej limitu detekcji dla testu (<1,9 ng/l) zostało uznane za bezpieczne kryterium wykluczające zawał u pacjentów zgłaszających się do szpitala z bólem w klatce piersiowej. Nowy algorytm postępowania diagnostycznego z zastosowaniem hs-ctn u pacjentów z podejrzeniem NSTEMI cechuje się bardzo wysoką ujemną wartością predykcyjną NPV >98% dla Rycina 2. Algorytm diagnostyczny 0-1 h dotyczący postępowania w kierunku wykluczenia bądź potwierdzenia zawału przy zastosowaniu wysokoczułych testów do oznaczania troponiny u pacjentów z podejrzeniem NSTEMI [20]. Rycina 1. Wzrost wartości 99. percentyla u pacjentów z niewydolnością nerek dla wybranych wysokoczułych testów do oznaczania troponiny [19]. hs-ctni sercowa troponina I; hs-ctnt sercowa troponina T hs-ctni sercowa troponina I oznaczana testem o wysokiej czułości; hs-ctnt sercowa troponina T oznaczana testem o wysokiej czułości; NSTEMI zawał mięśnia sercowego bez przetrwałego uniesienia odcinka ST 0 h oraz 1h odnoszą się do czasu pobrania próbki krwi * można zastosować jeśli czas trwania bólu piersiowego > 3h 318

5 Diagn Lab 2015; 51(4): wykluczenia zawału oraz wysoką dodatnią wartością predykcyjną dla rozpoznania zawału PPV (75-80%), natomiast punkty odcięcia dla postępowania w kierunku wykluczenia bądź potwierdzenia zawału są specyficzne dla danego testu (ryc. 2) [20]. Próbki krwi od pacjenta z podejrzeniem zawału należy pobrać niezwłocznie przy przyjęciu do szpitala oraz po 1 godzinie. Podobnie jak w przypadku algorytmu 0-3 godz. określenie dynamiki zmian stężenia w czasie (delta) umożliwia odróżnienie zmian ostrych od przewlekłych. Porównanie dotychczas obowiązującego algorytmu 0-3 godz. z nowym szybkim algorytmem 0-1 godz. przedstawiono w tabeli 2. Zastosowanie nowego algorytmu postępowania diagnostycznego u pacjentów z podejrzeniem NSTEMI umożliwia szybkie wykluczenie zawału przy przyjęciu do szpitala, jeśli stężenie hs-ctn jest bardzo niskie. NSTEMI można również wykluczyć, jeśli niskim wartościom hs-ctn przy przyjęciu towarzyszy brak zmiany stężeń (delta) troponiny po upływie 1 godz. Pacjenci mają wysokie prawdopodobieństwo zawału typu NSTEMI jeśli, stężenie hs-ctn przy przyjęciu jest co najmniej umiarkowanie podwyższone lub wykazuje wyraźny wzrost po 1 godz. [20]. Znaczenie prognostyczne oznaczania hs-ctn u pacjentów z OZW oraz w populacji osób bez objawów klinicznych OZW Znaczenie prognostyczne ctn oznaczanej standardowymi testami zostało dobrze udokumentowane zarówno u pacjentów z NSTEMI, jak i STEMI [1-4]. Ocena wartości prognostycznej hs-ctn była i jest przedmiotem intensywnie prowadzonych w ciągu ostatnich kilku lat badań. W pracy opublikowanej przez Aldous a i wsp., hs-ctnt była silniejszym predykatorem zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych wśród blisko 1000 pacjentów zgłaszających się do izby przyjęć z bólem w klatce piersiowej, niż ctnt oznaczana testem wcześniejszej generacji o niższej czułości [23]. Podobne wyniki uzyskano w pracy autorstwa Bohula i wsp. dotyczącej wartości prognostycznej hs-ctni w obserwacji 30-dniowej u pacjentów z NSTEMI [24]. U pacjentów z ujemnym wynikiem czwartej generacji ctnt (<10 ng/l), ale stężeniem hs-ctni 26 ng/l występowało zwiększone ryzyko zgonu sercowo-naczyniowego i/lub ponownego zawału w porównaniu do tych z hs-ctni <26 ng/l (9,2% vs 2,9%, p=0,002) [24]. Dalsza stratyfikacja pacjentów względem płci była tematem najnowszej pracy opublikowanej w czasopiśmie Heart przez Cullen a i wsp. Badaniem objęto 2841 pacjentów z podejrzeniem OZW, u których w obserwacji jednorocznej badano wystąpienie głównych niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE). Zastosowanie specyficznych dla płci punktów odcięcia (16 ng/l dla kobiet i 34 ng/l dla mężczyzn) pozwoliło na lepszą identyfikację kobiet z grupy narażonej na wystąpienie MACE w obserwacji jednorocznej. Pozwala to sugerować, że specyficzne dla płci wartości 99-tego percentyla charakteryzują się wyższą wartością prognostyczną niż ten wyznaczony w populacji ogólnej [25]. Zastosowanie testów o wysokiej czułości do oznaczania troponin otworzyło również możliwości do oceny ryzyka u pacjentów bez objawów choroby, zarówno w stabilnej dławicy piersiowej, jak i w niewydolności serca oraz w populacji ogólnej wśród osób starszych. Na uwagę zasługuje badanie ActiFE (Activity and Function in the Elderly) przeprowadzone u 1506 osób powyżej 65 roku życia. Wyniki blisko 4-letniej obserwacji wykazały, że zarówno hs-ctni, jak i hs-ctnt były silnie i niezależnie związane z ogólną śmiertelnością w populacji osób starszych. Siła tych zależności była rożna dla obu płci, co podkreśla potrzebę dalszych badań z uwzględnieniem specyficznych dla płci punktów odcięcia [26]. Podobnie, Omland i wsp. w badaniu HUNT podjęli próbę oceny wpływu płci na wartość prognostyczną hs-ctni w ogólnej populacji. W ponad 13-letniej obserwacji wykazali, ze wartość prognostyczna hs-ctni jest wyższa u kobiet niż u mężczyzn [27]. Ten sam autor w badaniu PEACE dotyczącym pacjentów ze stabilną dławicą piersiową wykazał niezależny od hs-ctnt i innych czynników związek pomiędzy stężeniem hs-ctni a ryzykiem sercowo-naczyniowym [28]. Z kolei Carda i wsp. zaobserwowali, że podwyższone stężenie hs-ctni było związane z rozwojem niewydolności serca lub zgonem u pacjentów ze stabilną dławicą piersiową, jednak w sposób zależny od wieku i pozostałych czynników ryzyka [29]. Podsumowując, testy o wysokiej czułości dzięki ulepszonej precyzji analitycznej są doskonałym narzędziem diagnostycznym, przygotowanym do codziennego zastosowania w rutynowej praktyce klinicznej u pacjentów zgłaszających się do szpitalnych oddziałów ratunkowych z bólem w klatce piersiowej i podejrzeniem zawału. Zastosowanie testów o wysokiej czułości powinno ułatwić klinicystom podejmowanie decyzji klinicznych oraz przede wszystkim Tabela 2. Porównanie algorytmu diagnostycznego 0-3 godz. u pacjentów z podejrzeniem NSTEMI z algorytmem 0-1 godz. [20]. Algorytm 0-3 h Algorytm 0-1 h NPV dla zawału % % PPV dla zawału Nieznana, zależna od delta i rodzaju testu 75-80% Skuteczność Wykonalność ++ (wymaga oceny ryzyka wg skali GRACE) +++ Potencjalne wyzwania Ból wieńcowy nie może być wiarygodnie ilościowo określony u wielu pacjentów Punkty odcięcia są specyficzne dla testu i różnią się od wartości 99-tego percentyla Walidacja w dużych badaniach wieloośrodkowych Inne zalety Aktualnie stosowany w praktyce klinicznej Krótszy czas decyzyjny NPV ujemna wartość predykcyjna; NSTEMI zawał mięśnia sercowego bez przetrwałego uniesienia odcinka ST; PPV dodatnia wartość predykcyjna 319

6 skrócić czas pobytu pacjenta w szpitalnym oddziale ratunkowym i/lub czas konieczny do rozpoczęcia odpowiedniego leczenia. Jednakże zwiększonej czułości i precyzji analitycznej testów do oznaczania troponiny, powinna towarzyszyć dokładna ocena kliniczna pacjenta prowadząca do właściwej interpretacji wyników i efektywnego postępowania terapeutycznego w codziennej praktyce klinicznej. Piśmiennictwo 1. Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS, et al. Third Universal Definition of Myocardial Infarction. Eur Heart J 2012; 33: Sitkiewicz D, Stępińska J, Solnica B i wsp. Markery biochemiczne w świetle uniwersalnej definicji zawału mięśnia sercowego. Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Diagnostyki laboratoryjnej. Diagn Lab 2012; 3: The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee. Myocardial infarction redefined A consensus document of the Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee for the Redefinition of Myocardial Infarction. Eur Heart J 2000; 21: Thygessen K, Alpert JS, White HD. Joint ESC/ACCF/AHA/WHF Task Force for the Redefinition of Myocardial Infarction. Universal definition of myocardial infarction. Eur Heart J 2007; 28: International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. Troponin Assay analytical characteristics IFCC%20Troponin%20I%20and%20T%20(ng_L%20units)_%20update%20 December% pdf 6. Krintus M, Kozinski M, Boudry P, et al. European multicenter analytical evaluation of the Abbott ARCHITECT STAT high sensitive troponin I immunoassay. Clin Chem Lab Med 2014; 52: Collinson PO, Gaze D, Goodacre S. The clinical and diagnostic performance characteristics of the high sensitivity Abbott cardiac troponin I assay. Clin Biochem 2015;48: Abbott ARCHITECT STAT High Sensitive Troponin-I. Ulotka G1-0139/R Giannitsis E1, Kurz K, Hallermayer K, Jarausch J, Jaffe AS, Katus HA. Analytical validation of a high-sensitivity cardiac troponin T assay. Clin Chem 2010;56: Krintus M, Kozinski M, Boudry P, et al. Defining normality in a European multinational cohort: Critical factors influencing the 99th percentile upper reference limit for high sensitivity cardiac troponin I. Int J Cardiol 2015; 187: Koerbin G, Abhayaratna WP, Potter JM, Apple FS, Jaffe AS, Ravalico TH, et al. Effect of population selection on 99th percentile values for a high sensitivity cardiac troponin I and T assays. Clin Biochem 2013; 46: Bais R. The effect of sample hemolysis on cardiac troponin I and T assays. Clin Chem 2010; 56: Clinical Laboratory Standards Institute. Evaluation of the Linearity of Quantitative Measurement Procedures: a Statistical Approach; Approved Guidelines, EP6-A.Wayne, PA. Clinical and Laboratory Standards Jardine RM. Consensus statement on the use of high sensitivity cardiac troponins. SA Heart Journal, North America 2013; 9: Lippi G, Avanzini P, Musa R, Aloe R, Cervellin G. Carryover does not affect results of Beckman Coulter highly-sensitive-accutni assay on Access 2. Clin Chem Lab Med 2013; 51: Sherwood MW, Kristin Newby L. High-sensitivity troponin assays: evidence, indications, and reasonable use. J Am Heart Assoc 2014; 3: Wildi K, Gimenez MR, Twerenbold R, et al. Misdiagnosis of Myocardial Infarction Related to Limitations of the Current Regulatory Approach to Define Clinical Decision Values for Cardiac Troponin. Circulation 2015; 131: Tonelli M, Muntner P, Lloyd A, et al. Risk of coronary events in people with chronic kidney disease compared with those with diabetes: a population-level cohort study. Lancet 2012; 380: Twerenbold R, Wildi K, Jaeger C, et al. Optimal Cutoff Levels of More Sensitive Cardiac Troponin Assays for the Early Diagnosis of Myocardial Infarction in Patients With Renal Dysfunction. Circulation 2015; 131: Roffi M, Patrono C, Collet JP, et al. Eur Heart J 2015 Aug 29. pii: ehv320. [Epub ahead of print] 21. Cullen L, Mueller C, Parsonage WA, et al. Validation of high-sensitivity troponin I in a 2-hour diagnostic strategy to assess 30-day outcomes in emergency department patients with possible acute coronary syndrome. J Am Coll Cardiol 2013; 62: Rubini GM, Hoeller R, Reichlin T, et al. Rapid rule out of acute myocardial infarction using undetectable levels of high-sensitivity cardiac troponin. Int J Cardiol 2013; 168: Aldous SJ, Richards M, Cullen L, Troughton R, Than M. Diagnostic and prognostic utility of early measurement with high-sensitivity troponin T assay in patients presenting with chest pain. CMAJ 2012; 184: Bohula May EA, Bonaca MP, Jarolim P, et al. Prognostic performance of a high- -sensitivity cardiac troponin I assay in patients with non-st-elevation acute coronary syndrome. Clin Chem 2014; 60: Cullen L, Greenslade JH, Carlton EW, et al. Sex-specific versus overall cut points for a high sensitivity troponin I assay in predicting 1-year outcomes in emergency patients presenting with chest pain. Heart 2016 ;102: Dallmeier D, Denkinger M, Peter R, et al. Sex-specific associations of established and emerging cardiac biomarkers with all-cause mortality in older adults: the ActiFE study. Clin Chem 2015; 61: Omland T, de Lemos JA, Holmen OL, et al. Impact of sex on the prognostic value of high-sensitivity cardiac troponin I in the general population: the HUNT study. Clin Chem 2015; 61: Omland T, Pfeffer MA, Solomon SD, et al. Prognostic value of cardiac troponin I measured with a highly sensitive assay in patients with stable coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2013; 61: Carda R, Aceña Á, Pello A, et al. The Prognostic Value of High-Sensitive Troponin I in Stable Coronary Artery Disease Depends on Age and Other Clinical Variables. Cardiology 2015; 132: 1-8. Adres do korespondencji: dr n. med. Magdalena Krintus Katedra i Zakład Diagnostyki Laboratoryjnej Uniwersytet Mikołaja Kopernika Collegium Medicum w Bydgoszczy Bydgoszcz, ul. M.Skłodowskiej-Curie 9 krintus@wp.pl Zaakceptowano do druku: