Biosymilary a leki oryginalne w leczeniu łuszczycy

Transkrypt

1 Biosymilary a leki oryginalne w leczeniu łuszczycy czy są to te same leki? Prof. dr hab. Zygmunt Adamski Katedra i Klinika Dermatologii Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu

2 Nastąpiła zmiana paradygmatów: Łuszczyca jako zaburzenie hiperkeratotyczne Komórki keratynocytów Łuszczyca jako dysregulacja układu immunologicznego zależna od cytokin Komórki limfocytów T i dendrytyczne

3 Nowe metody leczenia łuszczycy Na opracowanie leków biologicznych stosowanych w łuszczycy miało wpływ odkrycie: limfocyty T i prozapalne cytokiny (np.tnf) odgrywają rolę w patogenezie tej choroby, konieczność rozwoju bezpiecznych, długoterminowych sposobów leczenia

4 LEKI BIOLOGICZNE Przeciwciała monoklonalne (MCA) Białka fuzyjne (FP) Rekombinowane białka ludzkie Sobell JM: Overview of biologic agents in medicine and dermatology. Semin Cutan Med. Surg 2005;24: 2-9

5 PRZECIWCIAŁA MONOKLONALNE (MCA) Grupa białek swoiście wiążących się z innymi białkami na powierzchni komórek w krążeniu i w obrębie tkanek Powodują zmianę aktywności białka docelowego (najczęściej zahamowanie czynności) Pierwsze MCA były przeciwciałami mysimi (ryzyko reakcji immunologicznej) Singri P, West D, Gordon K: Biologic therapy for psoriasis. The new therapeutic frontier. Arch Dermatol 2002; 138:

6 PRZECIWCIAŁA MONOKLONALNE (MCA) Przeciwciała chimeryczne (25% mysie, 75% ludzkie) końcówka iximab np. Infliksimab Najnowsza generacja przeciwciała ludzkie, produkowane przez transgeniczne myszy, których odpowiednie loci mysiego DNA, zostało zastąpione DNA kodującym ludzkie immunoglobuliny końcówka umab, np. Adalimumab W pełni humanizowe przeciwciało monoklonalne skierowane przeciw interleukinie IL-12/23 Ustekinumab

7 BIAŁKA FUZYJNE (FP) Cząsteczki złożone z elementów pochodzących od różnych białek 2 typy: połączenie ludzkiego białka i toksyny (np.połączenie IL-2 i toksyny błoniczej hamujące wzrost pobudzonych limfocytów) przypominające humanizowane MCA Końcówka cept np. Etanercept, Alefacept Singri P, West D, Gordon K: Biologic therapy for psoriasis. The new therapeutic frontier. Arch Dermatol 2002; 138:

8 Cytokiny to małe, rozpuszczalne białka o działaniu plejotropowym Interleukiny Interferony Delves P, Roitt I. N Engl J Med. 2000;343: Ozaki K i wsp. J Biol Chem. 2002;277: Charo I, Ransohoff R. N Engl J Med. 2006;354: Rodziny cytokin Czynnik martwicy nowotworu (TNF) Transformujący czynnik wzrostu (TGF) Czynniki stymulujące wzrost kolonii (CSF) Przykłady interleukin Rodzina IL-1 IL-2 czynnik wzrostu limfocytów T IL-6 IL-12 Rodzina IL-17 Cytokiny Są integralną częścią sieci sygnałów przekazywanych pomiędzy komórkami układ immunologicznego Regulują działanie układu immunologicznego Są wytwarzane przez wiele rodzajów komórek wrodzonego i nabytego układu immunologicznego Wiążą się z receptorami na powierzchni komórek docelowych Chemokiny to małe cząsteczki kierujące migracją i przekazywaniem sygnałów przez komórki immunologiczne za pomocą innych mechanizmów niż cytokiny

9 CELE TERAPII BIOLOGICZNEJ Zmniejszenie liczby patogennych limfocytów T Zahamowanie aktywacji limfocytów T Zmiana dominacji profilu cytokin Blokada aktywności cytokin prozapalnych Singri P, West D, Gordon K: Biologic therapy for psoriasis. The new therapeutic frontier. Arch Dermatol 2002; 138:

10 Łuszczyca konieczność terapii lekami biologicznymi Patogeneza: rola zaburzeń układu immunologicznego: Łuszczyca: schorzenie z zaburzeniami nie tylko skóry, stawów a także schorzenie ogólnoustrojowe Łuszczyca: choroba nie pozwalająca na normalne życie i funkcjonowanie społeczne Nadzieja: terapia biologiczna Celuje w dany element patofizjologii łuszczycy skuteczna redukcja zmian skórnych działanie protekcyjne współist. zaburzeń powrót do normalnego funkcjonowania

11 Zalety terapii biologicznej w łuszczycy Leki biologiczne są alternatywą dla konwencjonalnej terapii systemowej w przypadku średnio i ciężko nasilonej postaci łuszczycy zwykłej oraz stawowej. dają szansę ustąpienia objawów chorobowych u leczonych nimi pacjentów, co potwierdza szybka odpowiedź kliniczna. pozwalają na prowadzenie długotrwałej bezpiecznej terapii łuszczycy. stosowane wg. zasad dają chorym szansę na poprawę jakości życia, co jest niezwykle istotne dla osób zmęczonych przewlekłą, nawracającą, uciążliwą chorobą.

12 Sukces terapii lekami biologicznymi w łuszczycy: Sukces: Leczyć kiedy trzeba! Przestrzegać zasad kwalifikacji ocena: benefit risk ratio! Mieć świadomość powikłań, ale się ich nie bać! Współpraca z chorym! Być otwartym na nowe informacje! Uzyskać możliwości refundacyjne terapii biologicznej!

13 Porównanie skuteczności leków biologicznych PASI 75 Reich et al., 2012, British journal of dermatology, 166(1),

14 Dawkowanie i sposób podawania Etanercept 2 Infliximab 3 Adalimumab 4 Ustekinumab Sposób podania podskórnie wlewy dożylne podskórnie podskórnie Dawka inicjująca NIE TAK TAK TAK Dawkowanie 1 x w tygodniu Co 8 tygodni Co 2 tygodnie 0, 4 i co 12 tygodni Samodzielne podawanie TAK NIE TAK TAK Dawka zależna od wagi NIE TAK NIE TAK 1.2. Etanercept SPC. 3. Infliximab SPC. 4. Adalimumab SPC 5. Ustekinumab SPC.

15 Zalety i wady Lek biologiczny Skuteczność Zalety Niedogodności Infliksimab > 85% Szybki efekt Wlewy dożylne Dawka zależna od masy ciała zwiększa koszt. Czasami konieczne podawanie MTX Nie możliwe podawanie w domu Adalimumab 70-80% Łatwy w użyciu (pen) Terapia ciągła Etanercept 50% Możliwa podawanie weekendowe (pen) Od 6 roku życia Terapia uciążliwa (1xtydz) Ustekinumab >80% Podawanie 4x w roku Dobry szybki efekt

16 Terapie biologiczne w łuszczycy Biopharmaceuticals and Biosimilars in Psoriasis: What the Dermatologist Needs to Know.(2012 B.E. Strober, K. Armour, R. Romiti, C. Smith, P.W. Tebbey, A. Menter and C. Leonardi, on behalf of the International Psoriasis Council. Journal of the American Academy of Dermatology. 66 (2) Lek Wskazania Akceptacja FDA Wskazania w łuszczycy Wygaśnięcie patentu w USA Adalimumab RZS, MIZS, ŁZS, łuszczyca plackowata, choroba Crohna 31 grudnia stycznia grudnia 2016 Alefacept Łuszczyca plackowata 30 stycznia stycznia stycznia 2017 Etanercept RZS, MIZS, ŁZS, łuszczyca plackowata, 27 maja maja października 2012 Infliximab Ustekinumab Choroba Crohna, wrzodziejące zap.jelita grubego, ŁZS, łuszczyca plackowata Łuszczyca plackowata ŁZS 29 grudnia września grudnia września września września września 2023

17 Farmakogenetyka w świetle leków biologicznych Dlaczego u jednych pacjentów obserwuje się świetne wyniki a u innych mierne? Przypuszcza się że POLIMORFIZM (SNP) obrębie PROMOTORA IL-6 ma znaczenie w kontekscie skuteczności terapi anty TNF-a Otyli pacjenci z allelem G+ w poz 174 promotora IL-6 mieli 2x większą szansę na niepowodzenie terapii Kwalifikacja na podstawie badania DNA?

18 Rozwój p/ciał neutralizujących u leczonych Ustekinumab Human IgG 5% 1. Baert NEJM 2003; 348:601-8; 2. Lipsky NEJM 2000; 343: ; 3. Maini A&R 2004; 50; ; 4. St Clair A&R 2004; 50: ; 5. Geborek ARD 2002; 61:793-8; 6. Durez Rheumatol 2005; 44:465-8; 7. Stern J Rheumatol 2004; 31: ; 8. Adalimumab EU SmPC Jan 2008; 9. Etanercept SmPC Nov 2007; 1 O. Infliximab EU SmPC Dec 2007;

19 Aikawa et al. Clinic Rev Allerg Immunol (2010) 38:82 89 Formowanie przeciwciał przeciwko inhibitorom TNF-a Niewiele wiadomo o immunogenności leków biologicznych Ok 6 60 % pacjentów wytwarza przeciwciała neutralizujące reumatyczne) Niewiele doniesień nt. łuszczycy (ch. Niekiedy wymusza zwiększenie dawki leku MTX zapobiega formowaniu przeciwciał (stąd możliwie jego synergistyczne działanie z lekami biologicznymi)

20 Biosimilar drugs = leki biopodobne

21 LEKI BIOTECHNOLOGICZNE Lek biotechnologiczny: Jest to lek otrzymany z żywego organizmu uprzednio zmienionego w kierunku wytwarzania danego produktu

22 LECZNICZE REKOMBINOWANE BIAŁKA Leczenie nie biologiczne Synteza chemiczna Paracetamol Leki biologiczne Hormon wzrostu Leki biologiczne Przeciwciała

23 Czym jest lek biopodobny? Biosimilar drugs = leki biopodobne W USA follow-on biologics = leki bionastępcze Produkt biologicznie podobny do zarejestrowanego już leku Produkowany po wygaśnięciu praw patentowych leków oryginalnych Lek oryginalny i biopodobny mają taki sam profil bezpieczeństwa, skuteczności i wskazania do stosowania Psoriasis International Network, Paryż, 4-6 Lipca 2013 r.

24 Co to są biosymilary? Biosymilary to leki dopuszczone do użycia o zbliżonej jakości, bezpieczeństwie stosowania i skuteczności do już zatwierdzonych preparatów referencyjnych. Biosymilary produkowane są przy użyciu tych samych standradów jakości jak w przypadku nowoczesnych leków biologicznych Biosymilary muszą spełnić rygorystyczne warunki typowe dla oryginalnych preparatów referencyjnych.

25 Opracowanie biosymilarów polega na udowodnieniu ich podobieństwa na etapie badań technicznych i klinicznych Rozwój techniczny Podejście Zrozumienie struktury molekuły Opanowanie techniki inżynierii wstecznej Oczyszczenie procesu i zwiększenie efektywności Oczekiwany wynik Cząsteczka w odpowiednim stopniu zbliżona do oryginalnej Proces produkcji o odpowiedniej wydajności i opłacalności Badania kliniczne Porównywalne wyniki w badaniach na zwierzętach Porównywalne wyniki farmakokinetyczne i farmakodynamiczne w badaniach pierwszej fazy Porównywalne wyniki badań klinicznych Skrócony program kliniczny = opłacalność Szerokie zastosowanie Akceptacja przez lekarzy i pacjentów

26 Wymagania dopuszczenia leków biosymilarnych Lek oryginalny Badania kliniczne Pełne badania farmakokinetyczne i farmakodynamiczne in vivo i toksykologiczne Charakterystyka biologiczna in vivo Lek biopodobny Badania kliniczne Skrócone badania przedkliniczne Porównawcze badanie in vitro Analiza porównawcza Produkcja, charakterystyka produktu leczniczego, kontrola, stabilność Produkcja, charakterystyka produktu leczniczego, kontrola, stabilność

27 Opracowanie leków biosymilarnych generuje więcej czasu i kosztów niż generyków Generyki Biosymilary Koszty 2-3 mln $ mln $ Czas do wprowadzenia na rynek 2-3 lata 7-8 lat Klinika Badania porównawcze na zdrowych ochotnikach Porównawcze badania farmakokinetyczne i III fazy Po wprowadzeniu na rynek Pharmacovigilance Badania IV fazy Badania oceny ryzyka (w tym pharmacovigilance)

28 mau Zgodność struktury pierwszo- i drugorzędowej Mapowanie peptydów Spektroskopia Biosimilar Original Biosimilar Original - 0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0 30,0 35,0 40,0 Time [min]

29 Do rejestracji produktu biopodobnego wg WHO i EMA wymagana jest: Dokładna dokumentacja procesu produkcyjnego Zbieranie danych dotyczących stabilności preparatu Badania przedkliniczne porównujące preparat z lekiem oryginalnym (oceniające cechy fizykochemiczne i biologiczne substancji czynnej) Min. 1 badanie przedkliniczne toksykologiczne z użyciem dawki wielokrotnej na zwierzętach Badania oceniające farmakokinetykę i farmakodynamikę produktu Badanie kliniczne typu head to head z użyciem pojedynczej dawki preparatu w porównaniu z lekiem oryginalnym Badanie III fazy head to head oceniające skuteczność i bezpieczeństwo leku badanego w stosunku do oryginalnego preparatu Badanie immunogenności u ludzi Przedstawienie długofalowego planu nadzoru bezpieczeństwa farmakoterapii, który jest ściśle monitorowany

30 Biosymilary immunogenność Powstanie przeciwciał Tworzenie przeciwciał neutralizujących Cząsteczki białkowe Reakcje wczesne (anafilaksja) Późne (choroba surowicza) Nowicki M., Zimmer-Nowicka J.: Biofarmacetyki oryginalne i biopodobne. Onkol w Prakt Klin 2007,3,3: Thrope R., Wadhwa M.: Protein therapeutics and their immunity. EJHP Practice 2006;12:17-19

31 Leki biotechnologiczne różnią się od leków chemicznych właściwościami molekularnymi oraz skomplikowaną produkcją Leki biotechniczne Leki chemiczne Duże, złożone, niestabilne cząsteczki Produkowane przez wyspecjalizowane organizmy Precyzyjna charakterystyka niemożliwa z racji mieszaniny cząsteczek Większa imuunogenność Małe, proste stabilne cząsteczki Produkowane w procesie technologicznym na linii produkcyjnej Łatwiejsze do dokładnego scharakteryzowania Mniejsza immunogenność Sharma BG. Eur J Hosp Pharm 2007;13:54-6; Prugnaud JL. Br J Clin Pharmacol 2008;65:619-20; Graphic adapted from 2000 Schering-Plough Research Institute/ EuropaBio

32 PRODUKT JEST PROCESEM małe zmiany w procesie produkcyjnym mogą zmienić, często nieznacznie, cechy strukturalne końcowego produktu Produkt 1 Produkt 2 Wyglądają podobnie...jak podobne są w rzeczywistości? nieznaczne różnice strukturalne mogą wpłynąć na bezpieczeństwo i skuteczność różnice pomiędzy partiami leków biotechnologicznych mogą być bardzo istotne

33 OD NAUKI DO PRZEPISÓW EMA EMA: Biopodobny (lub podobny biologicznie lek, lek bionastępczy, Follow-on-biologics): Określenie nadawane przez EMA lekowi biotechnologicznemu nakazuje, aby był podobny do innowacyjnego produktu w każdym porównywanym punkcie jakości, skuteczności i poziomów bezpieczeństwa WHO: Bioterapeutyczny produkt podobny (ta sama dawka, forma terapeutyczna, droga podawania)

34 Regulacje dotyczące biosimilarów 0d 2002 Brak rozróżnienia między generykami i biosymilarami Od 2006 konkretne uregulowane homologacje szlaku z wysokimi wymaganiami GENERYK badanie biorównoważności Czas: 3 miesiące Koszty: < $ Zatwierdzenie - w ciągu 1 roku BIOSYMILAR Pełna jakościowa dokumentacja i znaczące ( wstępnie ) badania kliniczne i dane Czas: 2-3 lata do rozwoju Koszty: $ mln koszty rozwoju * Zatwierdzenie po > roku

35 Leki biologiczne są białkowymi kompleksami Aspirin G-CSF Glycoprotein Epoetin Monoclonal Antibody Mała cząsteczka chemiczna 0,18 kda 0 aminokwasów Synteza chemiczna Prosty lek biologiczny 19kDa 175 aminokwasów Produkowany przez bakterie Złożony lek biologiczny 30kDa 180 kda 193 aminokwasów/ 1300 aminokwasów Produkowany w komórkach ssaka

36 Biosymilary w dermatologii Biopodobne przeciwciało monoklonalne zastępujące infliksimab Zarejestrowane w Indiach i Korei Południowej CT-P13, Remsima (Celltrion) w sprzedaży w Korei Południowej Kolejny lek biopodobny infliksimabu pozostaje w fazie badań klinicznych (Reliance Life Sciences, India) Mullard A. Can next-generation antibodies offset biosimilar competition? Nat Rev Drug Discov 2012;11:426-8

37 Biosymilary - podsumowanie Temat dyskusji na całym świecie (bezpieczeństwo terapii, normy regulacyjne, prawne, ekonomiczne) Będą wprowadzone do terapii schorzeń we wskazaniach odpowiadających ich oryginalnym produktom Niższe koszty leczenia o ok.15-30% łatwiejszy dostęp Część preparatów biopodobnych pozostaje lub planowana jest w II fazie badań klinicznych w badaniach typu head to head w wielu ośrodkach na świecie, również w Polsce

38 Wnioski: nie jest możliwe tworzenie strukturalne identycznych leków biotechnologicznych, gdy modyfikuje się proces wytwarzania (jest to możliwe w przypadku leków otrzymywanych chemicznie) zmiany strukturalne mogą mieć istotne klinicznie konsekwencje, takie jak zmniejszenie skuteczności i poważne szkodliwe działanie np.: immunogenność aby zagwarantować, że takie zmiany strukturalne nie przyniosą szkodliwych klinicznych konsekwencji wymagane jest porównania punkt po punkcie na przedklinicznym i klinicznym poziomie (próby na pacjentach) pomiędzy kandydatem na lek biopodobny a produktem odniesienia tylko gdy spełnione zostaną wymagania prawne dany produkt może zostać uznany za biopodobny produkt biopodobny NIE JEST generykiem

39 STANOWISKO PTHiT dotyczące stosowania leków biopodobnych w hematologii

40 Czas i doświadczenie kliniczne zweryfikuje obawy co do leków biopodobnych

41 Dziękuję za uwagę.