Nowe drogi stosowania immunoterapii swoistej w chorobach alergicznych IgE-zale nych

Transkrypt

1 Alergia Astma Immunologia, 1997, 2(2), DIAGNOSTYKA I LECZENIE W ALERGOLOGII73 Nowe drogi stosowania immunoterapii swoistej w chorobach alergicznych IgE-zale nych SABINA CHYREK-BOROWSKA, ZIEMOWIT ZIÊTKOWSKI, ANNA ROGALEWSKA Klinika Alergologii i Chorób Wewnêtrznych Akademii Medycznej, ul.m.sk³odowskiej-curie 24a, Bia³ystok W pracy przedstawiono nowe nieiniekcyjne metody immunoterapii swoistej, ze szczególnym zwróceniem uwagi na dooskrzelow¹ drogê podawania alergenu w proszku. Omówiono mo liwe mechanizmy alternatywnych metod odczulania oraz dotychczasowe wyniki badañ klinicznych. Immunoterapia swoista jest uznawana przez wielu specjalistów alergologów za jedyne przyczynowe postêpowanie w leczeniu chorób atopowych poza eliminacj¹ uczulaj¹cego alergenu ze œrodowiska chorego. Jak wiadomo w patogenezie chorób atopowych istotn¹ rolê odgrywa hyperergiczna reakcja na alergeny zewn¹trzpochodne spowodowana przez wielokierunkowe zaburzenia wewn¹trzustrojowej homeostazy, w³¹czaj¹c mechanizmy immunologiczne, komórkowe, biochemiczne, receptorowe i inne [3,7,8,16,33]. Prób¹ immunoregulacji tych zaburzeñ jest immunoterapia swoista, która ma na celu indukcjê tolerancji immunologicznej na alergeny, stanowi¹ce bezpoœredni¹ przyczynê choroby. Po raz pierwszy swoiste odczulanie zastosowali w py³kowym nie ycie nosa przed 85 laty Noon i Freeman. Mimo tak d³ugiej historii i licznych obserwacji klinicznych immunoterapia swoista budzi³a przez wiele lat kontrowersyjne opinie lekarzy a mechanizmy jej dzia³ania pozostaj¹ nadal nie do koñca wyjaœnione [8,14,20]. Byæ mo e odgrywa³y tu rolê trudnoœci w oczyszczaniu i standaryzacji preparatów alergenowych, brak znajomoœci wskazañ i przeciwwskazañ do leczenia odczulaj¹cego, a co za tym idzie mo liwoœæ wystêpowania powa nych odczynów anafilaktycznych, ³¹cznie ze wstrz¹sem anafilaktycznym, a nawet zejœciem œmiertelnym [8,9,20,33]. Obok mo liwoœci wystêpowania groÿnych objawów niepo ¹danych, powa ne ograniczenie immunoterapii stanowi wysoki koszt preparatów alergenowych, przewy szaj¹cy znacznie leczenie farmakologiczne [4]. Niemniej w ostatnich latach dosz³o do podniesienia rangi i miejsca immunoterapii swoistej wœród innych metod leczenia stosowanych w alergologii. Przyczyni³y siê do tego liczne badania pog³êbiaj¹ce nasz¹ wiedzê na temat patofizjologii odczynu alergicznego i chorób atopowych, a tak e mechanizmów dzia³ania swoistego odczulania [8,16,20]. Stale doskonalona standaryzacja diagnostycznych i terapeutycznych preparatów alergenowych, uzyskanie w nastêpstwie modyfikacji chemicznej tzw. alergoidów pozbawionych dzia³ania alergizuj¹cego ale zachowuj¹cych w³aœciwoœci immunogenne, wprowadzenie wyci¹gów typu depot pozwoli³y na poprawê efektów klinicznych oraz ograniczenie objawów niepo ¹danych immunoterapii [4]. Najnowsze badania dotycz¹ce wprowadzenia do immunoterapii rekombinowanych alergenów oraz syntetycznych peptydów, uwzglêdniaj¹cych g³ówne epitopy danych alergenów, wskazuj¹ na nowe mo liwoœci celowanej supresji swoistych IgE oraz inaktywacji alergenowo swoistych komórek Th 2 [27]. Wœród nowych kierunków immunoterapii wymienia siê tak e przygotowanie wyci¹gów alergenowych do stosowania innymi drogami ni parenteralna, a mianowicie doustnie, podjêzykowo, donosowo i dooskrzelowo [10,11,25]. Metody miejscowego odczulania okreœlane mianem metod alternatywnych wydaj¹ siê byæ znacznie bezpieczniejsze, a przez niektórych autorów oceniane jako podobnie skuteczne w porównaniu z klasyczn¹ immunoterapi¹ stosowan¹ podskórnie. Odczulanie doustne lub podjêzykowe Odczulanie doustne lub podjêzykowe stosuje siê przewa nie u osób doros³ych z wysok¹ nadwra liwoœci¹ na okreœlone alergeny oraz u dzieci, u których ten sposób odczulania jest szczególnie wygodny i bezpieczny. W opinii wielu autorów doustna immunoterapia pozwala na stosowanie znacznie wiêkszych dawek alergenu ni to ma miejsce w klasycznym odczulaniu, co ma znaczenie w przyspieszeniu efektu klinicznego. W trakcie immunoterapii doustnej wykazano zmniejszenie reaktywnoœci oskrzeli na swoist¹ prowokacjê alergenow¹, co korelowa³o z popraw¹ kliniczn¹. Wiêkszoœæ autorów podkreœla dobr¹ tolerancjê preparatów doustnych, a w szczególnoœci podjêzykowych, wœród objawów niepo ¹danych wymienia

2 74 siê rzadko wystêpuj¹ce przejœciowe zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego lub odczyn zapalny b³ony œluzowej jamy ustnej [2,4,14]. Creticos w przegl¹dzie z roku 1995 na temat doustnego odczulania stwierdza, i zarówno metoda doustna jak i podjêzykowa wymagaj¹ dalszych bardzo skrupulatnych badañ z zastosowaniem placebo w podwójnie œlepej próbie w celu ostatecznego potwierdzenia skutecznoœci klinicznej stosowanych preparatów, najlepszej drogi podawania, okreœlenia optymalnej dawki alergenu i stopnia efektywnoœci w porównaniu z konwencjonaln¹ metod¹ iniekcji podskórnych przyjêtej w immunoterapii klasycznej sezonowego i ca³orocznego nie ytu nosa i astmy oskrzelowej [14]. Wœród dostêpnych na naszym rynku wyci¹gów alergenowych stosowanych innymi drogami ni parenteralna nale y wymieniæ preparaty Wytwórni Surowic i Szczepionek w Krakowie (Biomed) do stosowania podjêzykowego w alergii py³kowej: Perosall T3 (z py³ków 2 traw i zbo a) Perosall T13 (z py³ków 12 traw i zbo a), Perosall C (z py³ków 4 chwastów), Perosall D (z py³ków 3 drzew) [12]. Ponadto dobrze znane s¹ wyci¹gi alergenowe firmy Alergopharma takie jak: Novo-Helisen oral, zawieraj¹cy w swym sk³adzie okreœlone alergeny py³ków roœlin lub roztoczy kurzu domowego. Wyci¹gi alergenowe do stosowania doustnego s¹ równie produkowane przez firmê czesk¹ Sevac, a ostatnio wprowadzono preparaty firmy ALK. Odczulanie dooskrzelowe i donosowe Pierwsze próby miejscowej immunoterapii na terenie uk³adu oddechowego by³y podejmowane prawie równoczeœnie z immunoterapi¹ drog¹ podskórn¹ i dotyczy³y alergicznego nie ytu nosa. By³y to jednak bardzo uproszczone i nie kontrolowane badania, najczêœciej trudne do oceny, powoduj¹ce objawy miejscowego podra nienia b³ony œluzowej nosa. Po d³u szej przerwie, w latach 70. i 80. pojawi³y siê prace oparte na podwójnie œlepej próbie z zastosowaniem standaryzowanych wyci¹gów wodnych, a w ostatnich latach - alergenów w proszku do insuflacji donosowej, a nastêpnie dooskrzelowej [1,15,22,23,34,38]. Jak wiadomo, niekwestionowane wskazanie do immunoterapii swoistej, poza alergi¹ na jad owadów ¹dl¹cych, stanowi py³kowica (w tym nie yt py³kowy nosa, zapalenie alergiczne spojówek, sezonowa astma oskrzelowa), ca³oroczny alergiczny nie yt nosa; mniej jednoznacznie wypowiadaj¹ siê eksperci co do wskazañ w odniesieniu do astmy oskrzelowej [5,21]. Niemniej, je eli jako podstawow¹ zasadê przy kwalifikacji chorych przyjmuje siê choroby atopowe, IgE-zale ne, uzupe³niaj¹c powy sze wskazanie zaleceniem, i powinni byæ to chorzy w m³odym wieku, uczuleni na jeden lub tylko na parê alergenów, to astma oskrzelowa z nadwra liwoœci¹ na roztocza kurzu domowego mo e byæ tak e powa nie rozwa ana wœród wskazañ do odczulania swoistego. Poniewa w stosunku do astmy oskrzelowej jest najwiêcej kontrowersji i najpowa niejsze powik³ania Alergia Astma Immunologia, 1997, 2(2), w trakcie immunoterapii wystêpowa³y w³aœnie u chorych z astm¹, nale y do tej grupy chorych podchodziæ ze szczególn¹ ostro noœci¹, stosowaæ w razie potrzeby farmakoterapiê prewencyjn¹ lub prowadziæ równoczeœnie immunoterapiê i leczenie farmakologiczne zgodnie z zaleceniem ostatniego raportu ekspertów EAACI [21]. Wskazaniem do immunoterapii mo e byæ tylko astma o ³agodnym przebiegu z udowodnion¹ nadwra liwoœci¹ na dany alergen [6,21]. W ostatnich latach pojawi³y siê pierwsze prace dotycz¹ce alternatywnego odczulania w astmie oskrzelowej poprzez podawanie wzrastaj¹cych dawek alergenu drog¹ wziewn¹ [15,22]. Koncepcja dooskrzelowej metody immunoterapii swoistej opiera siê na wyborze podobnej drogi wprowadzania alergenu w celach leczniczych, jak¹ dostaje siê on do organizmu w nastêpstwie ekspozycji naturalnej. Za s³usznoœci¹ takiego postêpowania mog¹ przemawiaæ wyniki badañ dotycz¹cych immunizacji szczepionkami wirusowymi, w których wykazano, e podawanie tych preparatów w formie inhalacyjnej indukuje produkcjê przeciwcia³ w uk³adzie oddechowym czêœciej i w wiêkszym stopniu, ni ta sama szczepionka podawana parenteralnie [23,28]. Jak wynika z badañ Tse Kam, parenteralna immunoterapia indukuje u pacjentów z alergi¹ py³kow¹ statystycznie znamienny wzrost przeciwcia³ blokuj¹cych IgG, podczas gdy lokalna immunoterapia powoduje wzrost sekrecyjnego IgA [37]. W rozwoju metod lokalnej dooskrzelowej immunoterapii du e zas³ugi nale y przypisaæ badaniom Melillo [22], a tak e Moshkevicza [29], którzy jako pierwsi podjêli próby inhalacyjnego odczulania chorych z astm¹ oskrzelow¹, spowodowan¹ alergi¹ na roztocza kurzu domowego. Zas³ug¹ Melillo by³o dok³adne opracowanie metody leczenia wziewnego, zarówno w odniesieniu do preparatu wodnego, jak te liofilizowanego alergenu w postaci proszku, gdzie jako noœnika u yto laktozy [25]. Inspiracj¹ do tego rodzaju postêpowania by³y doœwiadczenia autora z wyci¹gami alergenowymi w proszku, przygotowywanymi przez w³osk¹ firmê Lofarma do swoistych prób prowokacyjnych. A eby zapobiec ewentualnym odczynom spastycznym oskrzeli w przebiegu immunoterapii dooskrzelowej alergenami w proszku (wyci¹gi py³ków, roztocza kurzu domowego) Melillo zaproponowa³ w czasie odczulania prewencyjne podawanie kromoglikanu sodowego (20 mg) 30 min. przed inhalacj¹ i po 4- i 8-u godzinach po inhalacji alergenu. Metoda inhalacyjna immunoterapii w astmie znajduje siê jeszcze w sferze badañ klinicznych, jednak pojawiaj¹ce sie prace w piœmiennictwie i na kongresach alergologicznych oceniaj¹ wyniki dooskrzelowej metody odczulania bardzo pozytywnie, podkreœlaj¹c jej równowa n¹ efektywnoœæ z metod¹ klasyczn¹, a przede wszystkim bardzo dobr¹ tolerancjê i brak jakichkolwiek niepo ¹danych objawów ogólnych [15,24,28,36,37]. Podobnie w ocenie klinicznej znajduj¹ siê preparaty proszkowe roztoczy kurzu domowego w³oskiego Laboratorium Farmaceutycznego Lofarma, do stosowania

3 Chyrek-Borowska S. i wsp. Nowe drogi stosowania immunoterapii swoistej... w inhalacji dooskrzelowej (Hypoinhal) oraz donosowej (Alerkin). W preparatach tych liofilizowany alergen roztoczy jest zawieszony na sproszkowanej laktozie (œrednia cz¹steczki poni ej 5 mikronów) i umieszczony w kapsu³kach z utwardzonej elatyny, w ró nych kolorach, odpowiednio do stê enia alergenu. Alergeny s¹ przygotowywane przez firmê z czystych roztoczy, hodowanych na œrodkach hipoalergicznych, poddanych procesom rafinacji niezbêdnym do uzyskania frakcji 5KD. Po zastosowaniu jakoœciowych badañ fizyko-chemicznych, immunologicznych i mikrobiologicznych antygeny zosta³y po³¹czone z laktoz¹ i umieszczone w kapsu³kach. W celu ustalenia alergogennej aktywnoœci produkt koñcowy by³ miareczkowany z u yciem technik in vivo i in vitro i okreœlony w jednostkach alergogennych (AU). Zestaw Hypoinhal sk³ada siê z czêœci inicjuj¹cej (30 kapsu³ek o wzrastaj¹cym stê eniu od 5 do 1000 AU) oraz podtrzymuj¹cej (kapsu³ki o stê eniu 600, 800 i 1000 AU) w zale noœci od tolerancji osobniczej pacjenta. Preparat jest podawany wziewnie, za pomoc¹ specjalnego turboinhalatora, jeden raz w tygodniu. Zgodnie z zaleceniem Melillo, insuflacjê alergenu nale y poprzedziæ dooskrzelowym podaniem kromoglikanu sodu, które powtarza siê nastêpnie po 4 i 8 godzinach, w celu zapobie enia póÿnej reakcji spastycznej. W Klinice Alergologii i Chorób Wewnêtrznych Akademii Medycznej w Bia³ymstoku, po uzyskaniu zgody Komisji Etycznej, przeprowadzono badania wstêpne nad skutecznoœci¹ i tolerancj¹ immunoterapii dooskrzelowej preparatem Hypoinhal u chorych na astmê oskrzelow¹ w otwartej próbie. W czasie 7- miesiêcznego badania obserwowano spadek liczby i intensywnoœci objawów oraz konsumpcji leków, ograniczenie swoistej i nieswoistej nadreaktywnoœci oskrzeli oraz zmiany w odpowiedzi immunologicznej [39,40]. Wyniki powy szych badañ bêd¹ tematem oddzielnych doniesieñ. Do immunoterapii donosowej ta sama firma produkuje zestawy pod nazw¹ Arlekin, zawieraj¹ce alergeny py³ków ró nych roœlin lub roztoczy kurzu domowego. Ka dy zestaw zawiera 60 kapsu³ek sproszkowanego alergenu o wartoœci alergogennej od 2,5 do 240 AU. Po zakoñczeniu terapii podstawowej istnieje mo liwoœæ immunoterapii podtrzymuj¹cej, w zale noœci od tolerancji pacjenta alergenami o wartoœci 80, 120, 160 lub 240 AU. Jak dot¹d omawiane preparaty nie znajduj¹ siê na rynku polskim, natomiast rozpoczêto miêdzynarodowe badania w podwójnie œlepej próbie z zastosowaniem placebo, koordynowane przez Prof. Melillo, oceniaj¹ce skutecznoœæ proszkowych alergenów terapeutycznych. W badaniach tych bierze udzia³ tak e Klinika Alergologii i Chorób Wewnêtrznych w Bia³ymstoku. W 1995 r. ukaza³a siê ciekawa praca Passalacqua i Canonica na temat alternatywnych metod odczulania, w której autorzy, obok wyników w³asnych, przytaczaj¹ badania 10-ciu innych oœrodków [31]. Znaczn¹ poprawê objawów alergicznego nie ytu nosa wykazano w 7-u z analizowanych oœrodków. Bardzo rzadko obserwowano 75 miejscowe objawy uboczne, nie wystêpowa³y one zw³aszcza przy stosowaniu preparatów proszkowych. Wœród 6-u chorych, u których oznaczano sekrecyjn¹ IgA w wydzielinie nosa, w 4-ch przypadkach stwierdzono wzrost tej immunoglobuliny. Obserwacje autorów dotyczy³y 20 pacjentów cierpi¹cych z powodu py³kowego nie ytu nosa i/lub astmy oskrzelowej [31]. Badania by³y prowadzone metod¹ podwójnie œlepej próby w porównaniu z placebo. Wykazano poprawê score objawów tylko w grupie aktywnie leczonej, znamienn¹ redukcjê nacieku neutrofilowego i eozynofilowego na terenie b³ony œluzowej nosa po prowokacji alergenowej oraz znamienny spadek ekspresji ICAM-1 na komórkach epitelium. WyraŸne ograniczenie nacieku zapalnego obserwowano do 6-u miesiêcy po zakoñczeniu odczulania. Autorzy nie stwierdzali znamiennych przesuniêæ w poziomie swoistych IgG i IgE oraz rozpuszczalnej postaci ICAM-1 i ECP. Uzyskane wyniki œwiadcz¹, wed³ug autorów, o moduluj¹cym wp³ywie miejscowej immunoterapii na odczyn zapalny, spowodowany reakcj¹ alergiczn¹ na poziomie molekularnym. Podkreœlaj¹ tak e d³ugotrwa³y efekt stosowanego leczenia [31]. Mechanizmy miejscowej immunoterapii Opublikowane w ci¹gu ostatnich lat prace ró nych autorów sugeruj¹ kilka mechanizmów, które mog¹ warunkowaæ skutecznoœæ lokalnej immunoterapii. Andri i wsp. w swojej pracy opublikowanej w Allergy w 1992 r. [1] za najwa niejsze uwa aj¹ nastêpuj¹ce mechanizmy: 1. indukcjê lokalnej odpowiedzi immunologicznej ze wzrostem sekrecyjnego IgA i IgG 2. systemow¹ odpowiedÿ immunologiczn¹ z obni eniem poziomu surowiczych s IgE i wzrostem przeciwcia³ blokuj¹cych klasy IgG, 3. indukcjê specyficznej tolerancji alergenu na terenie narz¹du, który jest docelowym miejscem reakcji alergicznej i stymulacji lokalnej. Gurgenidze i wsp. podkreœlaj¹ zale noœæ objawów alergii od niewydolnoœci lokalnego uk³adu immunologicznego na terenie narz¹du wstrz¹su i braku eliminacji alergenu z powierzchni b³ony œluzowej wobec spadku poziomu siga. Za kryterium efektywnoœci lokalnej immunoterapii uwa aj¹ oni wzrost siga i spadek IgE [17]. Warto w tym miejscu przytoczyæ znane powiedzenie Myginda: jeœli b³ona œluzowa nie mo e powiedzieæ A, mówi E [30]. Równie Mistrello [26] i Passalacqua [31] potwierdzaj¹, e jednym z g³ównych mechanizmów warunkuj¹cych skutecznoœæ miejscowej immunoterapii jest indukcja lokalnego uk³adu immunologicznego z nastêpuj¹cym wzrostem wydzielniczych IgA i IgG. Maestrelli i wsp. podkreœlaj¹, i wzrastaj¹ce dawki inhalowanego alergenu mog¹ wywo³aæ stan jego zwiêkszonej miejscowej tolerancji [19]. Podobnie Moscato i wsp. podkreœlaj¹ fakt indukcji lokalnej tolerancji alergenu [28].

4 76 Bior¹c po uwagê naturaln¹ ekspozycjê, nasilaj¹c¹ alergiczne zapalenie i nadreaktywnoœæ oskrzeli, pojawia siê pytanie co warunkuje ró n¹ odpowiedÿ organizmu na immunoterapiê i ekspozycjê naturaln¹. Ró nica wynika m.in. z ró nych cech fizycznych naturalnych cz¹stek (granulki ka³u roztoczy) w porównaniu ze zmikronizowanym alergenowym ekstraktem, u ytym do immunoterapii o zbadanej iloœci, rozmiarach i wartoœci alergogennej, co mo e warunkowaæ odmienn¹ odpowiedÿ biologiczn¹ [32]. W przypadku naturalnej ekspozycji wystêpuje nasilenie alergicznego zapalenia i nadreaktywnoœci, w przypadku hyposensibilizacji natomiast mamy do czynienia z indukcj¹ zale nej od komórek T lokalnej tolerancji w stosunku do inhalowanych antygenów (Holt, 1982) [18]. W 1992 r. Corbetta i wsp. [13] opublikowali ciekaw¹ pracê, w której przedstawili w³asne pogl¹dy na mechanizmy warunkuj¹ce efekty kliniczne lokalnej immunoterapii. Wed³ug autorów w przebiegu miejscowej immunoterapii dochodzi do: - opró nienia lokalnych komórek efektorowych wobec powtarzaj¹cej siê stymulacji. - wzrostu swoistej i nieswoistej tolerancji alergenu; - zmniejszenia uwalniania mediatorów z mastocytów i bazofili prowokowanych przez nieswoist¹ osmotyczn¹ stymulacjê. Powtarzana inhalacja niewielkich dawek antygenu mo e ukierunkowaæ stan IgE izotypowo-specyficznej tolerancji, która powoduje d³ugotrwa³¹ protekcjê przeciwko uczulaj¹cym antygenom. Przypuszcza siê, e mechanizmy powoduj¹ce tê formê tolerancji powoduj¹ aktywacjê IgE izotypowo-specyficznych CD8+ supresorowych komórek T w regionalnych wêz³ach ch³onnych uk³adu oddechowego, miejscu podawania alergenu [35]. Alergia Astma Immunologia, 1997, 2(2), Crimi i wsp. podkreœlaj¹ fakt zmniejszenia nasilenia póÿnej fazy alergicznego zapalenia na terenie uk³adu oddechowego, co wi¹ e siê z ograniczeniem swoistej nadreaktywnoœci na dany alergen [15]. Jak wynika z powy szego przegl¹du alternatywnych metod immunoterapii swoistej, budz¹ one uzasadnione nadzieje, i jako pozbawione powa niejszych reakcji niepo ¹danych i wzglêdnie proste w stosowaniu mog¹ stanowiæ rzeczywiœcie korzystn¹ alternatywê w stosunku do tradycyjnych metod immunoterapii w leczeniu atopowych chorób uk³adu oddechowego. Jednak e brak dok³adnego poznania mechanizmów dzia³ania miejscowej immunoterapii oraz dostatecznej liczby wielooœrodkowych, kontrolowanych badañ klinicznych i jednoznacznej oceny skutecznoœci nowych metod, ogranicza w chwili obecnej ich szersze stosowanie w alergologii. W wielu oœrodkach zagranicznych jak równie krajowych prowadzone s¹ obecnie badania metod¹ podwójnie œlepej próby nad skutecznoœci¹ i ewentualnymi mechanizmami dzia³ania wyci¹gów alergenowych do stosowania doustnego (podjêzykowego) w terapii swoistej alergii py³kowej oraz nadwra liwoœci na alergeny roztoczy kurzu domowego. Warto te wspomnieæ, i w czasie Kongresu Polskiego Towarzystwa Alergologicznego w listopadzie b.r. w Katowicach odbêdzie siê ³¹czona sesja Europejskiej Akademii Alergologii i Immunologii Klinicznej (EAACI)oraz Polskiego Towarzystwa Alergologicznego na temat immunoterapii w czasie której miêdzy innymi Prof. G.W.Canonica z W³och przedstawi wyniki swoich ostatnich badañ na temat alternatywnych metod immunoterapii swoistej. Piœmiennictwo 1. Andri L. et al.: Local nasal immunotherapy in allergic rhinitis to Parietaria. Allergy 1992, 47, Baltaziuk-Bia³ek H., Zawisza E., Pachecka J., Bia³ek S.: Ocena kliniczna doustnej szczepionki Perosall w swoistej immunoterapii py³kowicy traw. Nowa Medycyna, II, 7/95: Bousqet J. et al.: Immunotherapy with a standarized Dermatophagoides pteronyssinus extract. I. In vivo and in vitro parameters after short course of treatment. J.Allergy Clin.Immunol.1985, 5: Bousquet J.: Subcutaneous and local specific immunotherapy in perspecitve. Expressions, 1995, 1: Bousquet J. et al.: Specific immunotherapy with a standarized Dermatophagoides pteronyssinus extract. II. Prediction of efficacy of immunotherapy. J.Allergy Clin.Immunol. 1988, 6: Bousquet J., Hejjaoui A., Michel F.B.: Specific immunotherapy in asthma. J.Allergy Clin.Immunol. 1990, 86: Chyrek-Borowska S.: Leczenie odczulaj¹ce w chorobach atopowych uk³adu oddechowego. Leczenie wybranych chorób uk³adu oddechowego, red. T.P³usa, wyd. Sanmedia, W-wa 1992: Chyrek-Borowska S.: Immunoterapia swoista - mechanizmy dzia³ania. Postêpy w alergologii, red. T.P³usa, wyd. Medpress, Chyrek-Borowska S.: GroŸne dla ycia objawy ogólne i narz¹dowe w przebiegu immunoterapii swoistej i testów skórnych. Stany zagro enia ycia w pneumonologii i alergologii, red. T.P³usa, wyd. Sanmedia, W-wa 1993, Chyrek-Borowska S.: Dychawica oskrzelowa. Farmakoterapia chorób alergicznych, red. S.Chyrek-Borowska i K.Wiœniewski, wyd. PZWL, W-wa 1993: Chyrek-Borowska S.: Sprawozdanie z pobytu na XIV Miêdzynarodowym Kongresie Alergologii i Immunologii Klinicznej (ICACI) w Kyoto, Japonia (13-18.X.1991 r.). 12. Chyrek-Borowska S., Ziêtkowski Z.: Alternatywne metody immunoterapii. w: Postêpy w aerozoloterapii, T.P³usa (red.) 1996: Corbetta L. i wsp.: Improvement of fog exercise-induced bronchoconstriction after local and subcuteneous immunotherapy in mite asthma. Allergol.Immunopathol. 1992, 20,2:

5 Chyrek-Borowska S. i wsp. Nowe drogi stosowania immunoterapii swoistej Creticos P.S.: A review of oral specific immunotherapy. Expressions, 1995, 1: Crimi E. et al.: Local immunotherapy with Dermatophagoides extract in asthma. J.Allergy Clin.Immunol. 1991, 3: Durham S.R.: Immunotherapy. Archivos Argentinos de Alergia e Inmunologia Clinica, 1995, 26, Supl. 1: Gurgenidze G. i wsp. : Comparitive estimation of general and local humoral immunity indicators in connection with local immunotherapeutic treatment. Allergol.Immunophatol. 1990, 18, 6: Holt P.G., Leivers S.: Tolerance inducation via antigen inhalation. Isotype specificity, stability and involvement of suppressor T cells. Int.Arch.Allergy App.Immunol. 1982, 67: Maestrelli P. i wsp.: Inhibition of allergen induced late asthmatic reactions after local immunotherapy with inhaled extract of D. pt. XIII Congress EAACI, Budapest Malling H.J.: Immunotherapy - Indications and contraindications. Archivos Argentinos de Alergia e Inmunologia Clinica, 1995, 26, Supl.1: Malling H.J., Weeke B.: Immunotherapy. EAACI position paper. Allergy 1993, 14, Melillo G. et al.: Local Hyposensitization by Inhalation in Allergic Asthma. Respiratory Allergy, ed. Masson, 1980: Melillo G.: Local immunotherapy by inhalation in allergic asthma. Respiration 1984, 46: Melillo G. et al.: The Rationale for Local Immunotherapy in Allergic Asthma. XIII Congress EAACI - Budapest Melillo G., Cocco G., Centanni G.: The use of allergen in powder form for provocation tests and for local immunotherapy in allergic asthma. European Congress of Allergol. and Clin.Immunology, Budapest, May Mistrello G.: Detection of IgE-binding activity in serum after intranasal treatment of normal rebbits with P.judaica extract. Allergy,1991, 46: Mohapatra S.S., Sehon A.H.: Therapeutic Potential of Recombinat Allergens. Int.Arch.Allergy Immunol. 1992, 99: Moscato G. et all.: Local Immunotherapy by Inhalation of a Powder Extract in Asthma Due to House Dust Mite Dermatophagoides pteronyssinus: A Double-Blind Comparison with Parenteral Immunotherapy. J.Invest.Allergol. Clin.Immunol. 1991, 1 (6): Moshkevic V.S.: Local immunotherapy for chronic respiratory allergic pathology with allergens aerosols. Treatment of bronchial asthma. Allergol. et Immunopathol. 1985, 134: Mygind N.: Nasal Allergy. Oxford, Blackwell Scienthific Publocations, 1979: Passalacqua G., Canonica W.: Local nasal immunotherapy: Efficacy and safety. Expressions, 1995, 1: Platt - Millis T.A.E, Chapman M.D.: Dust mites: Immunology, allergy diseases and enviromental control. J.Allergy Clin. Immunol. 1987, 80: Romañski B.: Immunoterapia w chorobach atopowych. w: Farmakoterapia chorób alergicznych. red. Chyrek-Borowska S., Wiœniewski K. PZWL, W-wa, Schumacher M.J., Pain M.C.F: Intranasal Immunotherapy with Polymerized Grass Pollen Allergens. Allergy 1982, 37: Sedgrick J.D., Holt P.G.: Induction of IgE secretors cells and IgE isotype - specific suppresor T-cells in the respiratory lymphnodes of rats in response to antigen inhalation. Cell. Immunol. 1985, 94: Tari M.G. et al.: Immunotherapy by Inhalation of Allergen in Powder in House Dust Allergic Asthma. Clinical and Immunological Effects. XIII World Cong. of Asthma - Japan Tse Kam S.: Secretory and serum antibody responses to local immunotherapy in patients with pollen allergy. J.Allergy Clin.Immunol. 1974, 53: Welsh P.W. et al.: Preseasonal intranasal immunotherapy with nebulized short ragweed extract. J.Allergy Clin.Immunol. 1981, 67, 3: Ziêtkowski Z.: Ocena nowej metody immunoterapii swoistej alergenami w postaci proszku do stosowania drog¹ wziewn¹ u chorych na astmê oskrzelow¹ uczulonych na roztocza kurzu domowego. Rozprawa doktorska. Akademia Medyczna w Bia³ymstoku, Ziêtkowski Z., Siergiejko Z., Chyrek-Borowska S.: Effect of local specific immunotherapy with mite allergens on specific and non-specific bronchial hyperreactivity in asthmatics. XVI European Congress of Allergology and Clinical Immunology EAACI 95, Madrid, Spain, June 1995, Proceedings II. New ways of applying specific immunotherapy in IgE-mediated allergic diseases CHYREK-BOROWSKA S., ZIÊTKOWSKI Z., ROGALEWSKA A. Summary In the paper a new non-injective methods of specific immunotherapy are presented with particular referrence to the use of allergen in powder form for local immunotherapy in allergic asthma. The possible mechanisms of alternative hyposensitization methods and the results obtained so far in clinical studies are presented.