Sublingual immunotherapy efficacy and safety

Transkrypt

1 Alergia Astma Immunologia, B³a owski 2001,., 6(2), Rogala B. Immunoterapia podjêzykowa skutecznoœæ i bezpieczeñstwo 69 Immunoterapia podjêzykowa skutecznoœæ i bezpieczeñstwo Sublingual immunotherapy efficacy and safety UKASZ B A OWSKI 1/, BARBARA ROGALA 2/ 1/ 2/ Oddzia³ Dzieciêcy z Pododdzia³em Alergologii Szpitala Specjalistycznego w Jaœle, ul. Lwowska 22, Jas³o Katedra i Klinika Chorób Wewnêtrznych, Alergologii i Immunologii Klinicznej Œl¹skiej Akademii Medycznej w Katowicach, ul. 3 Maja 13/15, Zabrze Immunoterapia podjêzykowa wydaje siê byæ równie skuteczna, jak klasyczna immunoterapia iniekcyjna w leczeniu atopowych chorób alergicznych i bardziej od niej bezpieczna z powodu mniejszego ryzyka ogólnych objawów niepo ¹danych. Autorzy przedstawiaj¹ aktualne pogl¹dy dotycz¹ce mo liwych mechanizmów dzia³ania, wskazañ i przeciwwskazañ, skutecznoœci klinicznej i bezpieczeñstwa immunoterapii podjêzykowej Alergia Astma Immunologia, 2001, 6(2),69-75 S³owa kluczowe: immunoterapia podjêzykowa, skutecznoœæ, bezpieczeñstwo, dzieci, mechanizm dzia³ania Sublingual immunotherapy seems to be more safe and as efficient as the classical injection immunotherapy in the treatment of atopic allergic diseases. The authors present current views relative to possible mechanisms of action, indications and contrindications, clinical efficacy and safety of sublingual immunotherapy. Alergia Astma Immunologia, 2001, 6(2), Key words: sublingual immunotherapy, efficacy, safety, children, mechanism of action Immunoterapia swoista (specific immunotherapy SIT) jest jedynym sposobem postêpowania terapeutycznego, który mo e zmieniæ naturalny przebieg choroby alergicznej indukuj¹c tolerancjê na alergen/ alergeny stanowi¹ce sk³ad stosowanej szczepionki [1,2,3]. SIT jest bezpieczna i skuteczna, je eli spe³nione s¹ podstawowe warunki: istotnoœæ etiologiczna alergenu, stosowanie dobrze standaryzowanych szczepionek alergenowych oraz prawid³owo prowadzone leczenie (uwzglêdnienie w³aœciwych wskazañ i przeciwwskazañ do immunoterapii, monitorowanie jej przebiegu) [4]. Jednak, jak ka de dzia³anie medyczne, SIT nie jest pozbawiona dzia³añ niepo ¹danych. Obok ryzyka wywo³ania, nie stanowi¹cych zagro enia dla chorego, miejscowych objawów ubocznych (obrzêk w miejscu iniekcji, zaczerwienienie, œwi¹d), stosowanie szczepionek alergenowych jest obci¹ one ryzykiem wyst¹pienia wstrz¹su anafilaktycznego [5,6,7,8]. Immunoterapia miejscowa jako alternatywa klasycznej immunoterapii Doœwiadczenia ostatniego dwudziestolecia przekonuj¹ nas o zasadnoœci stosowania naœluzówkowej immunoterapii miejscowej (local immunotherapy LIT) jako atrakcyjnej alternatywy do immunoterapii iniekcyjnej. Ta droga podawania jest bardziej akceptowana przez chorych, stwarza mniejsze ryzyko wystêpowania objawów niepo ¹danych, poza tym dzia³aj¹c bezpoœrednio w narz¹dzie wstrz¹su, gdzie wystêpuje immunoalergiczny odczyn zapalny odpowiedzialny za objawy choroby, wydaje siê byæ bardziej skuteczna. Pierwszy opis doustnej IT opublikowa³ Curtis w 1900 roku [9]. W kolejnych latach prezentowano ró ne metody immunoterapii naœluzówkowej [10]. Zainteresowanie LIT stopniowo spada³o, a do lat 80. bie ¹cego stulecia, kiedy pojawi³y siê doniesienia o groÿnych reakcjach anafilaktycznych w przebiegu immunoterapii iniekcyjnej [11,12,13]. Od tego czasu, zw³aszcza w Europie, immunoterapia naœluzówkowa budzi coraz wiêksze zainteresowanie. Pocz¹tkowo wprowadzono miejscowe podawanie szczepionek alergenowych drog¹ donosow¹, podjêzykow¹, doustn¹ i dooskrzelow¹. Aktualne stanowisko ekspertów na temat immunoterapii miejscowej nie zaleca drogi dooskrzelowej i doustnej z powodu braku udokumentowanej skutecznoœci oraz wiêkszego ryzyka objawów niepo ¹danych (zaostrzenia astmy w wyniku dooskrzelowego stosowania szczepionki).

2 70 Alergia Astma Immunologia, 2001, 6(2), Akceptuje siê dwie formy immunoterapii miejscowej donosow¹ oraz podjêzykow¹ (SLIT sublingual immunotherapy). Ta ostatnia wzbudza obecnie najwiêksze zainteresowanie i, w œwietle wielu badañ, wydaje siê byæ najbardziej obiecuj¹c¹ form¹ LIT [14,15,16]. W pierwszym raporcie grupy ekspertów dzia³aj¹cych pod auspicjami Europejskiej Akademii Alergologii i Immunologii Klinicznej (EAACI) dotycz¹cym immunoterapii, opublikowanym w 1993 roku, metodzie podjêzykowej poœwiêcono bardzo ma³o uwagi, uznaj¹c j¹ za bardzo kontrowersyjn¹ [17,18,19]. Wyniki badañ kolejnych lat, ³¹cznie z opublikowanym piêæ lat póÿniej raportem WHO, przekonuj¹ o bezpieczeñstwie i skutecznoœci immunoterapii naœluzówkowej SLIT [20-34]. SLIT mo na podzieliæ na formê œciœle podjêzykow¹, kiedy szczepionka alergenowa kontaktuje siê tylko z b³on¹ œluzow¹ jamy ustnej po czym jest wypluwana (spit) oraz na formê z³o on¹ z podjêzykowej i doustnej, kiedy alergen wczeœniej przetrzymywany w jamie ustnej przez oko³o dwie minuty jest po³ykany (swallow). Wiêkszoœæ prac dotyczy metody SLIT-swallow, która wydaje siê byæ skuteczniejsza, pomimo wiêkszego ryzyka wyst¹pienia dzia³añ niepo ¹danych, ni metoda spit [4]. Alergeny podaje siê w formie roztworu wodnego lub tabletek podjêzykowych [29] zawieraj¹cych naturalne ekstrakty alergenowe lub przetworzone w formie alergoidu [24]. Zgodnie ze stanowiskiem grupy ekspertów EAACI, SLIT mo e byæ prowadzona przedsezonowo i ca- ³orocznie. Immunoterapia ca³oroczna jest przede wszystkim prowadzona w przypadku uczulenia na alergeny ca- ³oroczne, jak roztocza kurzu domowego. Równie w alergii sezonowej wiele danych przemawia za wy szoœci¹ tego schematu leczenia nad powszechnie stosowan¹ metod¹ przedsezonow¹. Mechanizm dzia³ania immunoterapii naœluzówkowej W przypadku SLIT brak jest jednoznacznych dowodów na udzia³ mechanizmów immunologicznych stanowi¹cych podstawê dzia³ania immunoterapii klasycznej, takich jak zmiana profilu cytokin oraz indukcja odpowiedzi typu Th1 [35,36,37]. Mo na za³o yæ, e stosowany miejscowo alergen aktywuje podobny rodzaj odpowiedzi immunologicznej, jaki wystêpuje w czasie naturalnej ekspozycji na alergeny œrodowiskowe. Z drugiej strony rodzi siê pytanie, jak du a jest utrata aktywnoœci alergenowej zwi¹zana z procesami trawienia w jamie ustnej i o³¹dku i czy produkty pochodz¹ce z degradacji ekstraktu alergenowego s¹ wystarczaj¹co immunogenne, aby indukowaæ w³aœciw¹ odpowiedÿ immunologiczn¹? [38]. Pocz¹tkowo zak³adano, e zasadniczy mechanizm dzia- ³ania SLIT polega na desenzytyzacji bazofilów poprzez op³aszczenie ich podprogow¹ dawk¹ alergenu, zbyt nisk¹, eby wywo³aæ degranulacjê [18]. W 1994 Van Wilsem [39] po raz pierwszy wykaza³, e komórki dendrytyczne b³ony œluzowej jamy ustnej mog¹ transportowaæ antygeny ze œluzówki do okolicznych wêz³ów ch³onnych. Ponadto wykazano, e atopicy maja wiêksz¹ przepuszczalnoœæ b³ony œluzowej dla alergenów i, po podaniu miejscowym, absorpcja moleku³ peptydowych jest u nich wiêksza ni u osób zdrowych [40]. Zak³adano, e koniecznym warunkiem dzia³ania SLIT jest penetracja wystarczaj¹cej iloœci alergenu przez b³onê œluzow¹ jamy ustnej, gdy degradacja wodnego wyci¹gu alergenu w chwili dojœcia do jelita cienkiego wynosi³a 90%. Nie wykazano jednak absorpcji znakowanego alergenu z jamy ustnej [41,42]. W trakcie analizy kinetyki podawanego podjêzykowo czystego alergenu Parietarii Par j 1, znakowanego radioizotopem jodu J 123, u zdrowych ochotników nie obserwowano adnej radioaktywnoœci we krwi kr¹ ¹cej, dopóki znakowany alergen by³ trzymany pod jêzykiem (30 minut), natomiast po po³kniêciu by³ on szybko degradowany i absorbowany w przewodzie pokarmowym. Jednoczeœnie, na b³onie œluzowej jamy ustnej, a do dwudziestu godzin po podaniu alergenu, obserwowano jego aktywnoœæ, odpowiadaj¹c¹ wielkoœci¹ 2% dawki. Nie stwierdzono jednak, wbrew oczekiwaniom, dyfuzji ca³ej cz¹steczki alergenu przez b³onê œluzow¹ [43]. Wysuniêto hipotezê, e komórki dendrytyczne (DCs) b³ony œluzowej charakteryzuj¹ce siê du ¹ ekspresj¹ cz¹steczek MHC klasy II przetwarzaj¹ alergeny, a nastêpnie wêdruj¹ do regionalnych wêz³ów ch³onnych, gdzie pe³ni¹ rolê komórek prezentuj¹cych antygen (APC) limfocytom T, czego efektem koñcowym jest indukcja tolerancji immunologicznej [15]. Ostatnio Hammad [44], na modelu eksperymentalnym astmy atopowej z uczuleniem na roztocza wykaza³ jednoznacznie, e po ekspozycji na alergeny roztoczy komórki dendrytyczne szybko migruj¹ z b³ony œluzowej dróg oddechowych do immunologicznie czynnych rejonów œledziony i grasicy. Ponadto Kahlert [45] u ywaj¹c jako APC komórek dendrytycznych pacjentów uczulonych na py³ki traw wykaza³ wyraÿne zwiêkszenie proliferacji limfocytów T specyficznych dla alergenu tymotki Phl p 5b po stymulacji ekstraktem alergenowym zawieraj¹cym Phl p. Najnowsze badania Noirey [46] przedstawiaj¹ce rolê komórek dendrytycznych zlokalizowanych w b³onie œluzowej jamy ustnej komórek Langerhansa (LCs) w przechwytywaniu i wch³anianiu alergenów brzozy Bet v 1 i tymotki Phl p 1 wykaza³y, e alergeny te s¹ wch³aniane przez LCs znacznie szybciej ni neutralne moleku³y bia- ³kowe, a proces ten jest zale ny od czasu inkubacji i dawki alergenu oraz od fazy dojrzewania komórek. Wch³anianie odbywa siê tylko przez makropinocytozê, wiêkszoœæ alergenu nie jest metabolizowana w lizosomach, lecz gromadzona w innych strukturach cytoplazmatycznych. Funkcjê przechwytywania antygenu przypisuje siê langerynie, nowo odkrytej lektynie specyficznej dla LCs, zwi¹zanej

3 B³a owski., Rogala B. Immunoterapia podjêzykowa skutecznoœæ i bezpieczeñstwo 71 z ziarnistoœciami Birbecka [47]. Po wychwyceniu antygenu LCs migruj¹ naczyniami ch³onnymi lub krwionoœnymi do tkanki limfatycznej bogatej w komórki T. W trakcie migracji przechodz¹ kolejne fazy dojrzewania, po czym s¹ zdolne do prezentacji antygenu indukuj¹c proliferacjê dziewiczych komórek T. W badaniach Mastrandrea [48], na grupie pacjentów uczulonych na roztocza obserwowano, w trakcie skutecznej klinicznie immunoterapii podjêzykowej, znamiennie wiêksz¹ ekspresjê komórek T z domenami V5a, V8a, V12a w obrêbie polipeptydu beta receptora TCR w porównaniu do chorych nie leczonych oraz grupy kontrolnej. Ekspresja powy szych domen na TCR wi¹za³a siê z oligoklonalnym rozrostem supresorowych limfocytów T oraz klonów Th1, jednak bez udzia³u mechanizmu delecji. Proliferacje klonów Th1 czêœciowo mo na wyjaœniæ faktem, e stymulowane ekstraktem alergenowym komórki dendrytyczne maj¹ znaczn¹ zdolnoœæ do produkcji IL-12 [45]. Interleukina ta z kolei stanowi silny negatywny bodziec dla aktywnoœci typu Th 2. Pe³ne wyjaœnienie mechanizmu indukcji tolerancji immunologicznej w wyniku stosowania SLIT jest jeszcze nieznane. Wskazania oraz kryteria w³¹czenia do immunoterapii naœluzówkowej Podobnie jak w przypadku immunoterapii klasycznej przed decyzj¹ o podjêciu SLIT musz¹ byæ spe³nione podstawowe kryteria: udokumentowanie IgE-zale nej alergii (dodatni wynik testów skórnych i/ lub wysokie stê enie alergenowo-swoistej IgE) oraz œcis³y zwi¹zek wywiadu klinicznego z ekspozycj¹ na alergeny, które stanowi¹ sk³ad szczepionki alergenowej. SLIT jest zalecana doros³ym chorym na sezonowy alergiczny nie yt nosa (ANN) wywo³any przez py³ki roœlin (alergeny pojedyncze lub pokrewne) lub na ca³oroczny nie yt nosa wywo³any przez roztocza kurzu domowego z mo liwoœci¹ wspó³istnienia astmy epizodycznej lub przewlek³ej lekkiej [14,15,37,42]. Metod¹ t¹ powinni byæ leczeni chorzy, u których wyst¹pi³y reakcje systemowe w trakcie klasycznej IT i/ lub s³abo wspó³pracuj¹cy z lekarzem. Podobnie, jak w przypadku immunoterapii klasycznej, astma o œredniociê kim przebiegu stanowi przeciwwskazanie do SLIT. Uwa a siê wrêcz, e SLIT jest szczególnie przeciwwskazana u chorych z niestabiln¹ astm¹ oskrzelow¹, gdy pacjent przyjmuje kolejne dawki szczepionki sam, bez bezpoœredniego nadzoru lekarza i monitorowania stanu czynnoœci wentylacyjnej p³uc, co stanowi zagro enie zaostrzenia astmy [14,15,30,42]. Analogicznie, jak w przypadku immunoterapii iniekcyjnej, nie zaleca siê stosowanie SLIT u chorych z wielowa n¹ alergi¹ wobec wiêkszego, ni w przypadku alergii monowalentnej, ryzyka wyst¹pienia objawów niepo- ¹danych i ma³ej skutecznoœci [17,49]. SLIT nie powinna byæ metod¹ rutynowo stosowan¹ u dzieci. Takie stanowisko wynika z braku dostatecznej iloœci danych o skutecznoœci SLIT u dzieci oraz z wiêkszej czêstoœci wystêpowania objawów niepo ¹danych w tej grupie wiekowej [19,23,26,28]. U ma³ych dzieci istnieje wiêksze ryzyko reakcji systemowych w trakcie IT; je eli wyst¹pi¹ s¹ trudniejsze do opanowania [50,51]. Skutecznoœæ kliniczna immunoterapii naœluzówkowej Analizuj¹c opublikowane prace przedstawiaj¹ce to zagadnienie trzeba pamiêtaæ o zasadzie Mallinga [8], e jedynym parametrem wskazuj¹cym na skutecznoœæ IT jest redukcja wskaÿnika (score) objawów klinicznych i zu ycia leków w porównaniu do dwuletniego okresu obserwacji przed immunoterapi¹ w przypadku alergii sezonowej lub dostatecznie d³ugiego okresu, aby porównanie by³o mo liwe, w przypadku alergii ca³orocznej [15,41]. Obni- enie wskaÿników objawów klinicznych i zu ycia leków mniejsze ni 30% w stosunku do okresu przed rozpoczêciem immunoterapii oznacza brak skutecznoœci immunoterapii, spadek o 30-44% ma³¹ skutecznoœæ, 45-60% œredni¹, powy ej 60% wysok¹ skutecznoœæ leczenia [8]. Jaka jest skutecznoœæ SLIT w porównaniu do klasycznej immunoterapii? Otwarte badanie oceniaj¹ce dwuletni¹ terapiê pacjentów z ANN spowodowanym przez pleœnie Alternaria tenuis stwierdza wysok¹ skutecznoœæ obu metod z przewag¹ SLIT [52]. Badanie Quirino [53] przeprowadzone metod¹ podwójnie œlepej próby kontrolowanej placebo (DBPC) u chorych na astmê i/lub ANN z uczuleniem na py³ki traw wykaza³o porównywaln¹ (>50%) skutecznoœæ obu form immunoterapii: klasycznej i podjêzykowej. W badaniu Mungan [38], obejmuj¹cym chorych na ANN i/lub astmê z uczuleniem na roztocza kurzu domowego wykazano skutecznoœæ SLIT tylko w ANN, podczas gdy immunoterapia klasyczna by³a skuteczna tak e w astmie. Wiêkszoœæ opublikowanych badañ dotycz¹cych immunoterapii podjêzykowej podaje statystycznie znamienne zmniejszenie wskaÿnika objawów klinicznych i/ lub zu ycia leków w trakcie leczenia [19-22,24,26-29,31,32,34]. Inni autorzy odnotowali wyraÿn¹ poprawê, jednak bez znamiennej ró nicy w skutecznoœci dzia³ania szczepionki pomiêdzy grup¹ chorych leczonych aktywnym preparatem a grup¹ otrzymuj¹c¹ placebo [23,25,30,33]. Brak skutecznoœci SLIT przedstawiono w dwu pracach, w których stosowano wysokie dawki standaryzowanego alergenu kota u chorych z objawami ANN [54] oraz w otwartym badaniu chorych na ANN z alergi¹ na roztocza kurzu domowego [55]. Skutecznoœæ SLIT, podobnie jak immunoterapii klasycznej, zale y g³ównie od rodzaju schorzenia, alergenu wywo³uj¹cego chorobê, od czasu trwania terapii, dawki kumulacyjnej alergenu oraz schematu podawania. Lepsze efekty uzyskuje siê w leczeniu ANN [19,20,22,24,27,

4 72 Alergia Astma Immunologia, 2001, 6(2), ,30,31,32] ni w astmie [19,22,26,29,30,31,32,34]. Mastrandrea [56] zwraca równie uwagê na skutecznoœæ SLIT w uzyskiwaniu remisji objawów atopowego zapalenia skóry. Jest to jednak badanie nie spe³niaj¹ce kryteriów obiektywizmu naukowego (brak grupy kontrolnej i placebo). Najlepsze wyniki uzyskuje siê w przypadku uczulenia na py³ki roœlin, g³ównie traw, nieco gorsze w uczuleniu na roztocza kurzu domowego. W wiêkszoœci badañ skutecznoœæ SLIT wzrasta wraz z d³ugoœci¹ okresu leczenia, zw³aszcza w przypadku uczulenia na roztocza. Opisano skutecznoœæ bardzo ma³ych, prawie homeopatycznych dawek SLIT w ANN wywo³anym przez roztocza, chocia wartoœæ tego badania obni a bardzo krótki okres obserwacji (14 dni) [18]. Najwiêksz¹ skutecznoœæ obserwowano przy dawkach od kilka do kilkadziesi¹t razy wiêkszych ni w przypadku klasycznej immunoterapii [19,20,24,25,31]. Stosowano tak e dawki kilkusetkrotnie wiêksze, jednak takie postêpowanie pozostawa³o bez wp³ywu na efekt leczenia [25]. W przypadku sezonowego ANN i/lub astmy za najskuteczniejszy uwa a siê schemat przyspieszonego osi¹gania dawki maksymalnej (rush), podawanej nastêpnie trzy razy w tygodniu przez ca³y sezon [22,31,32]. Jeszcze wy sz¹ skutecznoœci¹ charakteryzuje siê immunoterapia ca³oroczna, zw³aszcza, e umo liwia ona opracowanie indywidualnego sk³adu ekstraktów alergenowych roœlin o ró nym terminie pylenia [57]. Natomiast stosowanie wy³¹cznie schematu przedsezonowego nie daje lepszych wyników, nawet pomimo osi¹gniêcia wiêkszej dawki kumulacyjnej. Niektórzy badacze zalecaj¹ zmniejszenie dawki podtrzymuj¹cej w trakcie sezonu pylenia do 40-60%, gdy nie stwierdzono wy szej skutecznoœci du ej dawki podtrzymuj¹cej [53,58]. Brak jest obecnie doniesieñ oceniaj¹cych d³ugotrwa³e efekty SLIT po zakoñczeniu podawania szczepionki alergenowej. Zmiany w testach laboratoryjnych w trakcie immunoterapii naœluzówkowej W wyniku zastosowania SLIT obserwowano znamienny wzrost tolerowanej dawki w donosowym [19,21], dooskrzelowym [19] i dospojówkowym [28] teœcie prowokacji swoistej. Stwierdzono istotny wzrost wartoœci PEF, FEV1 i VC po leczeniu [24], zmniejszenie reaktywnoœci skóry na alergeny etiologiczne [19,26,28] oraz zmniejszenie ekspresji ICAM-1 i nacieków neutrofilowych i eozynofilowych w b³onie œluzowej nosa [32] i spojówek [24] po swoistej prowokacji alergenem. W wiêkszoœci badañ podkreœla siê brak jakichkolwiek zmian profilu immunologicznego chorych, a je eli ju one wystêpuj¹ to nie wykazuj¹ korelacji z popraw¹ stanu klinicznego. Najczêœciej obserwowano wzrost stê enia alergenowo swoistych IgG4 [19,21,25,27,28,29,30], przejœciowy wzrost stê enia alergenowo-swoistych IgE [25,29,30,33], ale tak e brak zmian w wartoœciach stê eñ tych immunoglubulin [23,28] oraz ich spadek [19]. Stwierdzano tak e wzrost populacji komórek CD8+ i zwiêkszenie stosunku CD8+/ CD4+ [19]. Bezpieczeñstwo immunoterapii naœluzówkowej Immunoterapia podjêzykowa jest powszechnie uwa- ana za metodê bardzo bezpieczn¹. Nie odnotowano wyst¹pienia reakcji anafilaktycznej ani adnych zagra aj¹cych yciu objawów ubocznych [15]. Ryzyko szybkiej absorpcji alergenu z b³ony œluzowej jamy ustnej nie jest znacz¹ce. S¹ badania, które zaprzeczaj¹ mo liwoœci takiej absorpcji [42]. Jednak zagro enie w przypadku SLIT jest zwiêkszone przez brak obiektywnej oceny stanu klinicznego przed podaniem alergenu oraz mo liwoœci szybkiej interwencji lekarskiej w chwili wyst¹pienia objawów niepo- ¹danych, co wynika z przyjmowania szczepionki w domu przez samego pacjenta. Wiêkszoœæ notowanych w trakcie SLIT objawów ubocznych jest zwi¹zana z bezpoœrednim nara eniem b³ony œluzowej na dzia³anie szczepionki alergenowej. S¹ to: œwi¹d w gardle, pieczenie w jamie ustnej, uczucie obrzêku warg, œwi¹d uszu. Objawy miejscowe s¹ zwykle krótkotrwa³e, ustêpuj¹ samoistnie i nie wymagaj¹ leczenia, chocia niekiedy s¹ przyczyn¹ przerwania immunoterapii [59]. Wystêpuj¹ one zarówno u doros³ych [20,25,29,30], jak i u dzieci [23,26], chocia u dzieci w wiêkszym odsetku (24-33%), ni u doros³ych (5-14%). Klinicznie wa niejsze s¹ objawy systemowe definiowane jako objawy ogólnoustrojowe lub pojawiaj¹ce siê w miejscach odleg³ych od miejsca podania szczepionki alergenowej [14]. Zgodnie ze stanowiskiem EAACI reakcje systemowe dzieli siê wed³ug czasu wyst¹pienia na wczesne, pojawiaj¹ce siê do 30 minut od podania szczepionki alergenowej oraz na opóÿnione wystêpuj¹ce w okresie 30 minut - 48 godzin od podania [17] (tab. I i II). Zgodnie z zasadami monitorowania immunoterapii powy sze objawy powinny byæ notowane przez samego pacjenta na karcie objawów ubocznych i analizowane w trakcie wizyty kontrolnej przez lekarza. Wczeœniej pacjent powinien otrzymaæ wskazówki, jak modyfikowaæ kolejne dawki szczepionki w zale noœci od ewentualnych reakcji niepo ¹danych oraz jakie stosowaæ leczenie w chwili ich wyst¹pienia. W wiêkszoœci przypadków umiejêtne prowadzenie SLIT przez doœwiadczonego alergologa pozwala na osi¹gniêcie maksymalnej tolerowanej dawki, nawet pomimo wczeœniejszego wystêpowania reakcji systemowych. Trzeba pamiêtaæ, e znamiennie wiêcej objawów ubocznych, analogicznie do klasycznej immunoterapii, wystêpuje w fazie zwiêkszania dawki, ni w fazie podawania dawki maksymalnej lub podtrzymuj¹cej [19,60]. W opinii wiêkszoœci autorów ryzyko wyst¹pienia niepo ¹danych objawów ubocznych u doros³ych chorych poddanych SLIT jest ma³e. Odnotowane u doros³ych niepo ¹dane objawy by³y klinicznie nieistotne [21,24,27,33]. S¹ równie dane, które zaprzeczaj¹ wystêpowaniu objawów ubocznych w trakcie SLIT, nawet metod¹ rush [22,31,32].

5 B³a owski., Rogala B. Immunoterapia podjêzykowa skutecznoœæ i bezpieczeñstwo Tabela I. Wczesne niepo ¹dane reakcje systemowe w trakcie immunoterapii podjêzykowej opracowane wg EAAIC 73 Tabela II. OpóŸnione niepo ¹dane reakcje systemowe w trakcie immunoterapii podjêzykowej opracowane wg EAACI Stopieñ I Objawy kliniczne objawy nieswoiste: dyskomfort, ból g³owy, os³abienie, md³oœci, reakcje wegetatywne uczucie gor¹ca, zawroty g³owy, przeczulica, niepokój, omdlenie lekkie reakcje ogólne: nie yt nosa i/ lub spojówek, œwiszcz¹cy oddech, kaszel, lekkie zaostrzenie astmy (PEF > 60% normy osobniczej) umiarkowane reakcje uk³adowe nie zagra aj¹ce yciu: pokrzywka, obrzêk naczynioruchowy, ciê kie zaostrzenie astmy (PEF < 60% normy osobniczej) reakcje ogólne zagra aj¹ce yciu i zwykle prowadz¹ce do wstrz¹su anafilaktycznego Oznaczenie US Objawy kliniczne II III IV E RC U AO A objawy nieswoiste: dyskomfort, ból g³owy, os³abienie, md³oœci, reakcje wegetatywne uczucie gor¹ca, zawroty g³owy, przeczulica, niepokój, omdlenie uogólniony œwi¹d skóry i/lub wyprysk nie yt nosa i/lub spojówek i/lub uszu pokrzywka obrzêk naczynioruchowy œwiszcz¹cy oddech, kaszel, lekkie lub ciê kie zaostrzenie astmy Opublikowano tak e badania, w których stwierdzono w grupie leczonej wiêksz¹ czêstoœæ wczesnych objawów niepo ¹danych zaliczonych do III stopnia wg EAACI. W grupie otrzymuj¹cych szczepionkê 62 chorych na ANN i / lub astmê, uczulonych na py³ki traw, Clavel [25] obserwowa³ objawy uboczne u 18 (29%) chorych, w tym u 6 (10%) wyst¹pi³y objawy zaostrzenia astmy. Pradalier [30] wœród 63 aktywnie leczonych chorych na ANN i / lub astmê, uczulonych na py³ki traw, obserwowa³ objawy niepo ¹dane u 17 (27%) chorych, w tym u 2 (3%) wyst¹pi³y objawy astmy oraz u 2 (3%) objawy pokrzywki zwi¹zane ze SLIT. W badaniu Bousquet'a [29], obejmuj¹cym 42 otrzymuj¹cych szczepionkê chorych na astmê, uczulonych na roztocza kurzu domowego, stwierdzono objawy uboczne u 15 (36%) chorych, w tym u 3 (7%) wyst¹pi³a pokrzywka, natomiast u 5 (12%) objawy zaostrzenia astmy, które spowodowa³y przerwanie immunoterapii u wszystkich piêciu pacjentów. Jednak w ka dym z powy szych badañ [25,29,30] iloœæ objawów niepo ¹danych w grupie placebo by³a porównywalna z iloœci¹ tych objawów u aktywnie leczonych chorych, wobec czego dane te nie s¹ istotne klinicznie. Stosowanie SLIT u dzieci wymaga natomiast znacznie wiêkszej ostro noœci. Iloœæ odnotowanych objawów systemowych jest wiêksza ni u doros³ych i maj¹ one istotnie wiêksze znaczenie kliniczne [19,23,26,28]. W grupie aktywnie leczonych 30 dzieci w wieku 5-12 lat, chorych na ANN i/lub astmê, uczulonych na roztocza kurzu domowego, Tari [19] obserwowa³ po podaniu szczepionki alergenowej 3 (10%) przypadki ciê kiego zaostrzenia astmy, u 3 (10%) dzieci wyst¹pi³a ostra pokrzywka, u 8 (27%) ³agodne zaostrzenie astmy, u 8 (27%) znaczne nasilenie nie ytu nosa, u 6 (20%) nasilone objawy nie ytu spojówek oraz bóle brzucha i/lub biegunka u 4 (13%) dzieci. Wiêkszoœæ ciê kich reakcji spowodowana by³a przekroczeniem dawki maksymalnej i, po jej zmniejszeniu, objawy niepo ¹dane ju nie wyst¹pi³y. Istotne jest, e w grupie dzieci otrzymuj¹cych placebo nie obserwowano adnych objawów ubocznych. La Rosa [28], stosuj¹c szczepionkê alergenow¹ u 20 dzieci w wieku 6-14 lat, chorych na ANN i/lub astmê, uczulonych na alergen Parietarii, stwierdzi³ objawy niepo ¹dane u 12(60%) dzieci. Czworo (20%) z nich przerwa³o SLIT z powodu nasilonych zaburzeñ przewodu pokarmowego, u 5 (25%) wyst¹pi³y objawy miejscowe, u 2 (10%) zaostrzenie nie ytu nosa i spojówek, u 1 (5%) uogólniony œwi¹d skóry. Spoœród 21 dzieci otrzymuj¹cych placebo objawy uboczne stwierdzono u 7 (33%). W grupie 15 aktywnie leczonych dzieci w wieku 6-15 lat, chorych na ANN i/lub astmê, uczulonych na roztocza kurzu domowego, Hirsh [23] obserwowa³ objawy uboczne u 7 (47%) dzieci, w tym u 1 (7%) zaostrzenie astmy, u 1 (7%) znaczne os³abienie, u 5 (33%) reakcje miejscowe. Spoœród 15 dzieci z grupy placebo tylko u 1(7%) wyst¹pi³y objawy uboczne zwi¹zane z miejscowym podra nieniem b³ony œluzowej jamy ustnej. Vourdas [26] wœród 34 aktywnie leczonych dzieci w wieku 7-17 lat, chorych na ANN i/lub astmê, uczulonych na alergen oliwki, stwierdzi³ objawy uboczne u 8 (24%) dzieci, jednak by³y to tylko objawy miejscowe. W grupie 32 dzieci otrzymuj¹cych placebo objawy takie wyst¹pi³y u 2 (6%) chorych. Andre [59] analizuj¹c 8 badañ prowadzonych metod¹ DBPC u chorych na ANN i/lub astmê, uczulonych na py³ki traw, ambrozji, Parietarii, oliwki oraz roztocza kurzu domowego, spoœród 103 aktywnie leczonych dzieci stwierdzi³ objawy niepo ¹dane u 50 (48%) z nich, w tym u 21 (20%) wyst¹pi³y objawy miejscowe, u 20 (19%) zaburzenia przewodu pokarmowego. W grupie placebo objawy uboczne obserwowano u 35 (30%) dzieci. Z analizy opublikowanych danych wynika, e ryzykiem zaostrzeñ dusznoœci w trakcie stosowania immunoterapii naœluzówkowej s¹ obci¹ one g³ównie dzieci chore na astmê. Dodatkowym czynnikiem ryzyka wyst¹pienia powik³añ jest uczulenie na roztocza kurzu domowego oraz wiek poni ej czwartego roku ycia [14,50]. Jakkolwiek Pajno [34], który stosowa³ SLIT u dzieci chorych na astmê ³agodn¹ i umiarkowan¹, uczulonych na roztocza, za-

6 74 Alergia Astma Immunologia, 2001, 6(2), przecza tym danym. Autor ten nie obserwowa³ istotnych objawów ubocznych w trakcie leczenia, poza nielicznymi objawami miejscowymi. Zgodnie ze stanowiskiem EAACI [15] immunoterapia podjêzykowa nie jest wskazana w codziennej praktyce klinicznej u dzieci, do czasu potwierdzenia jej bezpieczeñstwa, skutecznoœci w trakcie i po zakoñczeniu leczenia, okreœlenia schematu dawkowania, wielkoœci dawki maksymalnej w stosunku do skutecznoœci i objawów ubocznych, czasu trwania leczenia oraz efektywnoœci w porównaniu z immunoterapi¹ konwencjonaln¹. Jednoczeœnie udokumentowany jest fakt, e dzieci lepiej odpowiadaj¹ na immunoterapiê, co najprawdopodobniej zwi¹zane jest z czasem trwania choroby i mo liwoœci¹ modyfikowania jej przebiegu jeszcze przed przejœciem w stan przewlek³y [37]. Ponadto s¹ dowody na to, e immunoterapia u dzieci zmniejsza ryzyko wyst¹pienia nowych uczuleñ [2,61]. Monitoruj¹c bezpieczeñstwo i skutecznoœæ SLIT trzeba pamiêtaæ, e w immunoterapii podjêzykowej tak samo jak w podskórnej wymagane jest œcis³e przestrzeganie kryteriów dotycz¹cych oceny testów diagnostycznych, kwalifikacji do leczenia, ustalenie wskazañ do SLIT; konieczna jest równie edukacja pacjenta z podkreœleniem koniecznoœci unikania alergenu oraz przestrzegania schematu dawkowania i stosowania leków w przypadku wyst¹pienia objawów niepo ¹danych. Dlatego immunoterapia podjêzykowa musi byæ prowadzona przez specjalistê alergologa z koniecznoœci¹ wyznaczania kontrolnych wizyt w odstêpach jedno - trzymiesiêcznych, w zale noœci od fazy leczenia. Narastaj¹ce zainteresowanie immunoterapi¹ podjêzykow¹ spowoduje zapewne podjêcie dalszych badañ oceniaj¹cych zasadnoœæ stosowania tej formy szczepionek alergenowych. Ju teraz jednak nale y uznaæ, e SLIT jest atrakcyjn¹ alternatyw¹ wobec klasycznej immunoterapii iniekcyjnej. Piœmiennictwo 1. Rogala B. Immunotherapy in bronchial asthma. Rev Allergol Clin Immunol 1999; 5: Rogala B. Immunoterapia swoista jako leczenie przyczynowe alergii. Alergia Astma Immunol 1999; 4(supl 1): Rogala B. Uzasadnienie immunologiczne stosowania szczepionek alergenowych. Wiad Lek 1999; 52: Martorell Aragones A. New administration routes for immunotherapy. Allergol Immunopathol (Madr) 2000; 28: Di Rienzo V, Pagani A, Parmiani S i wsp. Post marketing suveillance study on the safety of sublingual immunotherapy in pediatric patients. Allergy 1999; 54: Rogala B. Risk and safety of immunotherapy. Allergy 1998; 53: Greineder DK. Risk management in allergen immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 1996; 98: s Malling H. Immunotherapy as an effective tool in allergy treatment. Allergy 1998; 53: Curtis H. The immunizing cure of hay fever. Med News (NY) 1900; 74: Horak F. Oral and sublingual specific immunotherapy (SIT). Allergy 1999; 54: Lockey RF, Benedict L, Turkeltaub P. Fatalities from immunotherapy (IT) and testing (ST). J Allergy Clin Immunol 1987; 79: Committee on the Safety of Medicines. Desesitising vaccines. BMJ 1986; 293: Reid M, Lockey RF, Turkeltaub P. Survey of fatalities from skin testing and immunotherapy J Allergy Clin Immunol 1993; 92: Bousquet J, Lockey RF, Malling HJ i wsp. Allergen immunotherapy: therpeutic vaccines for allergic diseases. Allergy 1998; 53 (44supl): Malling HJ, Abreu-Nogueira J, Alvarez-Cuesta E i wsp. Local immunotherapy. Position Paper Allergy 1998; 53: Passalacqua G, Venturi S, Zoccali P i wsp. Oral and sublingual immunotherapy: general aspects and critical considerations. Wien Med Wochenschr 1999; 149: Malling HJ, Weeke B. Immunotherapy. Position Paper of the EAACI Allergy 1993; 48: Suppl 14: Scadding GK Brostoff J. Low dose sublingual therapy in patients with allergic rhinitis due to house dust mite. Clin Allergy 1986; 16: Tari MG, Mancino M, Monti G i wsp. Efficacy of sublingual immunotherapy in patient with rhinitis and asthma due to house dust mite. A double-blind study. Allergol Immunopathol (Madr) 1990; 18: 22: Sabbah A, Hassoun S, Le Sellin i wsp. A double-blind placebocontrolled trial by the sublingual route of immunotherapy with a standardized grass pollen extract. Allergy 1994; 49: Troise C, Voltolini S, Canessa A i wsp. Sublingual immunotherapy in Parietaria pollen-induced rhinitis: a double-blind study. J Investig Allergol Clin Immunol 1995; 5: Feliziani V, Lattuada G, Parmiani S i wsp. Safety and efficacy of sublingual rush immunotherapy with grass allergen extracts. A double blind study. Allergol Immunopathol (Madr) 1995; 23: Hirsh T, Sahn M, Leupold W. Double-blind placebo-controlled study of sublingual immunotherapy with house dust mite extract (D.pt.) in children. Pediatr Allergy Immunol 1997; 8: Passalacqua G, Albano M, Fregonese L i wsp. Randomised controlled trial of local allergoid immunotherapy on allergic inflammation in mite-induced rhinoconjunctivitis. Lancet 1998; 351: Clavel R, Bousquet J, Andre C i wsp. Clinical efficacy of sublingual swallow immunotherapy: a double-blind, placebocontrolled trial of a standarized five-grass pollen extract in rhinitis. Allergy 1998; 53: Vourdas D, Syrigou E, Potamianou P i wsp. Double-blind placebo controlled evaluation of sublinguamunotherapy with standarized olive pollen extract in pediatric patients with allergic rhinoconjunctivitis and mild asthma due to olive pollen sensitisation. Allergy 1998; 53:

7 B³a owski., Rogala B. Immunoterapia podjêzykowa skutecznoœæ i bezpieczeñstwo Hordijk GJ, Antvelink JB, Luwema RA. Sublingual immunotherapy with a standarised grass pollen extract; a double-blind placebo-controlled study. Allergol Immunopathol (Madr) 1998; 26: La Rosa M, Ranno C, Andre C i wsp. Double blind placebo controlled evaluation of sublingual swallow imunotherapy with standarized Parietaria judaica extract in children with allergic rhinoconjunctivitis. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: Pradalier A, Basset D, Claudel A i wsp. Sublingual-swallow immunotherapy (SLIT) with a standarized five-grass-pollen extract (drops and sublingual tablets) versus placebo in seasonal rhinitis. Allergy 1999; 54: Bousquet J, Scheinmann P, Guinnepain MT i wsp. Sublingual swallow mmunotherapy (SLIT) in patients with asthma due to house-dust mites: a double blid, placebo-controlled study. Allergy 1999; 54: Purello-D Ambrosio F, Gangemi S, Isola S i wsp. Sublingual immunotherapy: a double-blind, placebo-controlled trial with Parietaria judaica extract standardized in mass units in patients with rhinoconjunctivitis, asthma or both. Allergy 1999; 54: Passalacqua G, Albano N, Riccio A i wsp. Clinical and immunologic effects of rush sublingual immunotherapy to parietaria species: A double-blind, placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: Guez S, Vatrinet C, Fadel R, Andre C i wsp. House-dust-mite sublingual swallow immunotherapy (SLIT) in perennial rhinitis: a double blind, placebo controlled study. Allergy 2000; 55: Pajno GB, Morabito L, Barberio G i wsp. Clinical and immunologic effects of long-term sublingual immunotherapy in asthmatic children sensitized to mites: a double-blind, placebocontrolled study. Allergy 2000; 55: Majori M, Caminati A, Corradi M i wsp. T-cell cytokine pattern at three time points during specific immunotherapy for mitesensitive asthma. Clin Exp Allergy 2000; 30: Fanta C, Bohle B, Hirt W i wsp. Systemic Immunological Changes Induced by Administration of Grass Pollen Allergens via the Oral Mucosa during Sublingual Immunotherapy. Int Arch Allergy Immunol 1999; 120: Malling HJ, Allergen-specific immunotherapy. Present state and direction for the future. Allergy, 1999; 54: Mungan D, Misirligil Z, Gurbuz L. Comparison of the efficacy of subcutaneous and sublingual immunotherapy in mite-sensitive patients with rhinitis and asthma a placebo controlled study. Ann Allergy Asthma Immunol 1999; 82: Van Wilsem E, Van Hoogstraten I, Breve J i wsp. Dendritic cells of the oral mucosa and the induction of oral tolerance. A local affair. Immunology 1994; 83: Falagiani P, Mistrello G. Pharmacokinetics of allegens after local administration. Allergy 1997; 52 (suppl 33 ): Malling HJ. Sublingual immunotherapy. Clin Exp Allergy 1996; 26: Passalacqua G, Bagnasco M, Mariani G i wsp. Local immunotherapy: pharmacocinetics and efficacy. Allergy 1998; 53: Bagnasco M, Mariani G, Passalacqua G i wsp. Absorption and distribution kinetics of the major Parietaria judaica allergen (Par j 1) administered by noninjectable routesin healthy human beings. J Allergy Clin Immunol 1997; 100: Hammad H, Duez C, Fahy O i wsp. Human dendritic cells in the severe combined immunodeficiency mouse model: their potentiating role in the allergic reaction. Lab Invest 2000; 80: Kahlert H, Grage-Griebenow E, Stuwe HT i wsp. T Cell Reactivity with Allergoids: Influence of the Type of APC. J Immunol 2000; 165: Noirey N, Rougier N, Andre C i wsp. Langerhans like dendritic cells generated from cord blood progenitors internalize pollen allergens by macropinocytosis, and part of the molecules are processed and can activate autologous naive T lymphocytes. J Allergy Clin Immunol 2000; 105: Valladeau J, Ravel O, Dezutter-Dambuyant C i wsp. Langerin, a novel C-type lectin specific to Langerhans cells, is an endocytic receptor that induced the formation of Birbeck granules. Immunity 2000, 12: Mastrandrea F, Coradduzza G, Serio G i wsp. T-cell receptor Vbeta repetoire in mite-allergic subjects after sublingual immunotherapy. J Investig Allergol Clin Immunol 2000; 10: Bosquet J, Becker W, Hejjaoui A i wsp. Differences in clinical and immunologic reactivity of patients allergic to grass pollens and to multiple-pollen species. J Allergy Clin Immunol 1991; 88: Chmielewska-Szewczyk D. Swoista immunoterapia (SIT) w leczeniu dzieci z chorobami alergicznymi. Alergia Astma Immunol 1999; 4 (supl 1): Ownby D, Adinoff A. The appropriate use of skin testing and allergen immunotherapy in young children. J Allergy Clin Immunol 1994; 94: Bernardis P, Agnoletto M, Puccinelli P i wsp. Injective versus sublingual immunotherapy in Alternaria tenuis allergic patients. J Invest Allergol Clin Immunol 1996; 6: Quirino T, Iemoli E, Siciliani E. Sublingual versus injective immunotherapy in grass pollen allergic patients: a double blind (double dummy) study. Clin Exp Allergy 1996; 26: Nelson HS, Oppenheimer J, Vatsia GA i wsp. Adouble-blind, placebo controlled evaluation of sublingual immunotherapy with standardized cat extract. J Allergy Clin Immunol 1993; 92: Piazza I, Bizzaro N. Humoral response to subcutaneous, oral, and nasal immunotherapy for allergic rhinitis due to Dermatophagoides pteronyssinus. Ann Allergy 1993; 71: Mastrandrea F, Serio G, Minelli M i wsp. Specific sublingual immunotherapy in atopic dermatitis. Result of a 6-year followup of 35 consecutive patients. Allergol Immunopathol (Madr) 2000; 28: Gawlik R, Rogala B, Rogala E. Ca³oroczna i przedsezonowa immunoterapia swoista sezonowego alergicznego nie ytu nosa. Alergia Astma Immunol 1997; 2: Di Rienzo V, Puccinelli P, Frati F i wsp. Grass pollen specific sublingual/swallow immunotherapy in children: open controlled comparison among different treatment protocols. Allergol Immunopathol (Madr) 1999; 27: Andre C, Vatrinet C, Galvain S i wsp. Safety of sublingual- Swallow Immunotherapy in Children and Adults. Int Allergy Immunol 2000: 121: Almagro E, Asensio O, Bartolome JM i wsp. Estudio multicentrico de farmacovigilancia de inmunoterapia sublingual en pacientes alergicos. Allergol Immunopathol (Madr) 1995; 23: Des Roches A, Paradis L, Menardo JL i wsp. Immunotherapy with a standarized Dermatophagoides pteronyssinus extract.vi. Specific immunotherapy prevents the onset of new snsitisationa in children. J Allergy Clin Immunol 1997; 99: