Objawy uboczne w trakcie immunoterapii alergenowej

Transkrypt

1 162 Alergia Astma Immunologia, 2005, 10(3), Alergia Astma Immunologia, 2005, 10(3), Objawy uboczne w trakcie immunoterapii alergenowej Adverse reactions during allergen immunotherapy ANNA STAÑCZYK-PRZY USKA 1/, JAROS AW WLAZ OWSKI 1/, DANIELA GJUROVA 2/, EWA ZBÊK 2/, ANNA ZAWADZKA 2/ 1/ Klinika Propedeutyki Pediatrii i Chorób Metabolicznych Koœci Uniwersytetu Medycznego w odzi, ul. Sporna 36, ódÿ 2/ Studenckie Ko³o Naukowe przy Klinice Propedeutyki Pediatrii i Chorób Metabolicznych Koœci Uniwersytetu Medycznego w odzi Wprowadzenie: Immunoterapia alergenowa (ITA) uwa ana jest obecnie za wysoce skuteczn¹ metodê leczenia chorób atopowych. Kwalifikacja do ITA wymaga dok³adnej analizy ze wzglêdu na ryzyko wyzwolenia objawów niepo ¹danych. Cel pracy: Celem pracy by³a retrospektywna ocena czêstoœci wystêpowania powik³añ u pacjentów poddanych immunoterapii. Materia³ i metody: Analizowano 73 pacjentów Poradni Alergologicznej Kliniki Propedeutyki Pediatrii i Chorób Metabolicznych Koœci w wieku od 6 do 20 lat, u których w 2004 roku stosowano immunoterapiê alergenow¹. Wyniki: Nasilone reakcje miejscowe stwierdzono u 13 pacjentów, a uogólnione u 14. U 2 pacjentów obserwowano zarówno reakcjê miejscow¹, jak i ogóln¹ I. Czêstoœæ odczynów miejscowych wynosi³a 3,2% wykonanych iniekcji, natomiast odczynów ogólnych 2,7% iniekcji. Nie odnotowano wyst¹pienia powa nych IV reakcji ogólnych. Wiêkszoœæ reakcji mia³a miejsce podczas leczenia podtrzymuj¹cego. W zwi¹zku z wyst¹pieniem powik³añ 2 pacjentów zrezygnowa³o z dalszej immunoterapii. Wnioski: Uzyskane przez nas wyniki badañ potwierdzaj¹, e immunoterapia jest bezpieczn¹ metod¹ lecznicz¹. Alergia Astma Immunologia, 2005, 10(3), S³owa kluczowe: immunoterapia alergenowa, dzieci, m³odzie, powik³ania, odczyny miejscowe, odczyny ogólne Intorduction: Allergen immunotherapy is at present considered to be a high efficiency treatment method in atopic diseases. However, the qualification to its implementation requires very exact analysis because of the risk of adverse events it involves. Aim of the study: The aim of the study was to evaluate retrospectively the prevalence of complications in patients after immunotherapy. Material and methods: We analysed 73 children and teenagers aged from 6 to 20, all of them patients of the Allergic Outpatient Clinic of the Department of Paediatric Propedeutics and Bone Metabolic Diseases, in whom allergen immunotherapy had been applied. Results: We confirmed extensive local reactions in 13 patients and systemic reactions in 14. Two patients presented local reactions as well as systemic I reactions. The prevalence of local reactions was 3..2% of the performed injections, and for systemic reactions it was 2.7%. We did not observe any serious systemic (IV ) reactions. Most of reactions occurred during the maintenance course of treatment. Two patients discontinued immunotherapy because of resultant complications. Conclusions: Our results obtained confirm that immunotherapy is a safe treatment procedure. Alergia Astma Immunologia, 2005, 10(3), Key words: allergen immunoterapy, children, teenagers, complications, local reactions, systemic reactions Immunoterapia alergenowa (ITA) stosowana jest w medycynie od ponad 100 lat i obok eliminacji alergenów stanowi podstawow¹ metodê przyczynowego leczenia ró nych postaci chorób IgE-zale nych [1,2]. Wyniki licznych badañ potwierdzaj¹ du ¹ skutecznoœæ terapeutyczn¹ ITA [1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11]. Immunoterapia alergenowa prowadzi zarówno do zminimalizowania objawów klinicznych, jak te do redukcji stosowanych leków [8,12,13,14,15]. Efektywnoœæ immunoterapii uwarunkowana jest wytworzeniem anergii limfocytów T, co prowadzi do zmiany profilu cytokin, a tak e do zahamowania aktywacji komórek tucznych i eozynofilów [9,16] Ponadto obserwacje z ostatnich lat sugeruj¹ pozytywny wp³yw ITA na naturalny przebieg chorób atopowych, co objawia siê zmniejszeniem ryzyka rozwoju nowych uczuleñ [17,18,19,20]. Pomimo wieloletniego ju doœwiadczenia klinicznego, poprawy metod standaryzacji wyci¹gów alergenowych oraz stosowania adjuwantów o coraz mniejszej allergogennoœci, immunoterapia swoista ci¹gle budzi sporo kontrowersji [19,21,22]. Wynikaj¹ one z ryzyka sprowokowania objawów niepo ¹danych, w tym wstrz¹su anafilaktycznego.

2 Stañczyk-Przy³uska A., Wlaz³owski J., Gjurova D. i wsp. Objawy uboczne w trakcie immunoterapii... Publikowane dane na temat czêstoœci zdarzeñ niepo- ¹danych w przebiegu immunoterapii swoistej s¹ bardzo zró nicowane [21,23,24,25,26,27,28]. Zjawisko to jest konsekwencj¹ zarówno ró nic w sposobie analizy (badania prospektywne i retrospektywne), jak równie trudnoœci w zobiektywizowaniu subiektywnych odczuæ pacjentów, zw³aszcza jeœli s¹ to dzieci. Celem pracy by³a retrospektywna ocena czêstoœci wystêpowania niepo ¹danych objawów w przebiegu ITA u pacjentów poddanych odczulaniu w 2004 r w Poradni Alergologicznej Kliniki Propedeutyki Pediatrii i Chorób Metabolicznych Koœci Uniwersytetu Medycznego w odzi. Allergovit 8% Ca³oroczna 82% Phostal 84% Metoda odczulania Novo - - Helisen 8% Sezonowa 18% Pollinex 54% Allergovit 23% Phostal 23% 163 MATERIA I METODY Pacjenci Analizie poddano 73 pacjentów w wieku od 6 do 20 lat, u których w roku 2004 zastosowano immunoterapiê swoist¹. Wœród badanych by³o 31 dziewczynek i 42 ch³opców. Wszyscy pacjenci zostali zakwalifikowani do immunoterapii zgodnie z wytycznymi Joint Task Force [29]. Najczêstszymi alergenami odpowiedzialnymi za objawy chorobowe by³y py³ki traw, nastêpnie py³ki zbó, dalej roztocza i najrzadziej py³ki chwastów. Wœród odczulanych dominowali chorzy na astmê, co jest zgodne z profilem naszej poradni (ryc. 1). Wiêkszoœæ pacjentów leczona by³a wziewnymi i/lub donosowymi glikokortykosteroidami (68/73). astma oskrzelowa 50% 14% alergiczny nie yt nosa 36% Ryc. 1. Rozpoznanie kliniczne u dzieci poddanych immunoterapii U 60 pacjentów immunoterapia prowadzona by³a w systemie ca³orocznym, a u 13 chorych przedsezonowo (ryc. 2). Preparaty podawane by³y zgodnie z zaleceniami producenta oraz wytycznymi WHO i Joint Task Force [1,29]. Po podaniu kolejnej dawki szczepionki pacjenci pozostawali pod kontrol¹ lekarsk¹ przez okres 30 minut. Ocena objawów ubocznych Reakcjê miejscow¹ kwalifikowano jako odczyn niepo ¹dany, jeœli w miejscu iniekcji tworzy³ siê rumieñ i obrzêk o œrednicy wiêkszej ni 3 cm u dzieci w wieku do 12 lat, zaœ u dzieci starszych i osób doros³ych o œrednicy powy ej 5 cm [30]. Ryc.2. Metody immunoterapii oraz preparaty stosowane w badanej grupie pacjentów Reakcje ogólne stopniowano wed³ug Mallinga i Weeke [31]. Za reakcje I uznawano objawy dyskomfortu, bólów g³owy i koñczyn, II ³agodne zaostrzenie astmy i/ lub nie ytu nosa, III obecnoœæ pokrzywki, obrzêku naczynioruchowego oraz ciê kie zaostrzenie astmy. Natomiast reakcj¹ IV okreœlano wyst¹pienie objawów wstrz¹su anafilaktycznego. W ocenie uwzglêdniono zarówno liczbê pacjentów, u których wyst¹pi³y objawy niepo ¹dane, jak równie czêstoœæ tych reakcji w stosunku do liczby wykonanych iniekcji. WYNIKI BADAÑ Analizowani pacjenci w roku 2004 otrzymali 586 iniekcji. Nasilone odczyny miejscowe wyst¹pi³y u 13 z nich, co stanowi 17,8% badanej grupy. U 10 pojawi³y siê one jednorazowo, u 2 dwukrotnie, natomiast 1 pacjent reagowa³ wzmo onym odczynem na 5 kolejnych dawek. Tabela I. Czêstoœæ wystêpowania objawów ubocznych w przebiegu immunoterapii alergenowej Liczba Czêstoœæ w % Liczba i % zdarzeñ wykonanych pacjentów iniekcji z niepo ¹danymi odczynami po ITA Reakcje miejscowe 19 3,2% 13 (17,8%) Reakcje ogólne 16 2,7% 14 (18,0%) I bóle i zawroty 6 1,0% 6 (8,2%) g³owy, uczucie rozbicia > temp. cia³a II ³agodna astma 6 1,0% 6 (8,2%) lub nie yt nosa III pokrzywka 4 0,7% 2 (1,6%) lub ciê ka astma IV anafilaksja 0 0% 0 (0%)

3 164 Alergia Astma Immunologia, 2005, 10(3), W sumie nasilone reakcje miejscowe wyst¹pi³y 19 razy. Tak wiêc czêstoœæ ich wystêpowania mo na oceniæ na 3,2% wykonanych iniekcji (tab. I). Prawie wszystkie reakcje mia³y charakter natychmiastowy i ustêpowa³y pod wp³ywem ok³adów ch³odz¹cych oraz leków antyhistaminowych. U jednego pacjenta po cyklu przedsezonowej immunoterapii, w okresie ekspozycji alergenowej (py³ki traw i zbó ) w miejscu wczeœniejszych wstrzykniêæ pojawia³y siê pojedyncze wykwity pokrzywkowe. Wiêkszoœæ reakcji (90%) ujawnia³a siê w okresie leczenia przewlek³ego. Reakcje ogólne wyst¹pi³y 16 razy i dotyczy³y 14 pacjentów (19%), w tym 2, u których mia³y miejsce równie odczyny miejscowe. Ich czêstoœæ w stosunku do wykonanych iniekcji wynosi³a 2,7%. Podobnie jak w przypadku reakcji miejscowych, tylko jeden pacjent mia³ objawy ³agodnej dusznoœci spastycznej w trakcie kuracji wstêpnej. Wszystkie pozosta³e reakcje ogólne mia³y miejsce w czasie leczenia przewlek³ego. Najczêœciej obserwowano reakcje I pod postaci¹ bólów lub zawrotów g³owy, uczucia rozbicia lub niewielkiego wzrostu temperatury cia³a. Dotyczy³y one 6 badanych osób (tab. I). U dalszych 6 osób stwierdzono reakcje II pod postaci¹ ³agodnej dusznoœci, ustêpuj¹cej po podaniu β-mimetyku w inhalacji lub nasilonego nie ytu nosa. W jednym przypadku, rozwinê³o siê ciê kie zaostrzenie astmy (reakcja III ) z koniecznoœci¹ hospitalizacji w Klinice, gdzie po podaniu tlenu, nawodnieniu i powtórnej inhalacji β-mimetyku objawy ust¹pi³y. Reakcja III ujawni³a siê u jeszcze jednego pacjenta. Mia³a ona charakter pokrzywki, która wyst¹pi³a w 2-3 dobie po iniekcji. Pomimo wdro enia farmakoterapii, pokrzywki pojawia³y siê po kolejnych wstrzykniêciach. Zdarzenia takie mia³y miejsce trzykrotnie, w zwi¹zku z czym zrezygnowano z dalszej immunoterapii. Równie inny pacjent, u którego wyst¹pi³ jednorazowy incydent zawrotów g³owy, zrezygnowa³ z immunoterapii klasycznej na rzecz immunoterapii podjêzykowej. Reakcja IV nie wyst¹pi³a u adnego pacjenta. W sumie objawy uboczne zwi¹zane z ITA dotyczy³y 25 (33%) odczulanych pacjentów. Porównuj¹c czêstoœæ uogólnionych reakcji niepo ¹danych w przebiegu immunoterapii sezonowej i ca³orocznej, nie stwierdzono istotnych ró nic. Odnotowano je u 22% pacjentów leczonych sezonowo i 29% leczonych ca³orocznie. Zdecydowanie czêœciej powik³ania immunoterapii wystêpowa³y u ch³opców (19/27) oraz podczas odczulania alergenami py³kowymi (18/27). DYSKUSJA Immunoterapia jest uznan¹ i zalecan¹ metod¹ leczenia IgE zale nych chorób alergicznych. Zasady kwalifikacji i prowadzenia ITA reguluj¹ wytyczne opracowane przez miêdzynarodowe gremia ekspertów [1,29,31]. Doœwiadczenia wielu autorów i liczne dane z literatury pokazuj¹ jednak, e objawy niepo ¹dane w przebiegu immunoterapii s¹ nieuniknione [6,25,26,27,28,30,33]. Najczêœciej ujawniaj¹ siê one jako natychmiastowe reakcje miejscowe. Wed³ug Karaayvaza i wsp. dotycz¹ one prawie 53% odczulanych [28]. Podobne obserwacje maj¹ Machin i wsp. oraz Castanon i wsp., którzy stwierdzali je odpowiednio u 40% i 64% pacjentów [27,26]. W naszych badaniach obserwowaliœmy je jedynie u 17,8% odczulanych pacjentów. Z kolei czêstoœæ reakcji miejscowych w stosunku do liczby wykonanych przez nas iniekcji, wynosi³a 3,2%. Podobn¹ czêstoœæ, 4% iniekcji obserwowali Cana i wsp. [25]. Natomiast Iglesias-Cadarso i wsp. w grupie 276 doros³ych pacjentów zdiagnozowa³ niepo ¹dane reakcje miejscowe po 2,48% wstrzykniêæ [21]. Reakcje miejscowe maj¹ zazwyczaj ³agodny charakter, dobrze poddaj¹ siê leczeniu i nie stanowi¹ powa nego zagro enia. Aczkolwiek, nasilone objawy miejscowe, mog¹ zwiastowaæ reakcje uogólnione [1,34]. Reakcje ogólne, zw³aszcza III i IV, mog¹ przebiegaæ w sposób niebezpieczny i stanowiæ zagro enie ycia. Wystêpuj¹ one z ró n¹ czêstoœci¹, co zale ne jest od charakteru choroby podstawowej, wieku pacjenta, p³ci i rodzaju szczepionki. Pacjenci z astm¹ stanowi¹ grupê wiêkszego ryzyka rozwoju uogólnionych reakcji niepo ¹danych [21,24,34]. Z kolei doœwiadczenia Cana i wsp. przemawiaj¹ za wiêksz¹ predyspozycj¹ do reakcji uogólnionych pacjentów z alergicznym nie ytem nosa w porównaniu do chorych na astmê [25]. Podobnie pogl¹dy na temat ryzyka powik³añ w populacji dzieciêcej s¹ rozbie ne. Tabor i wsp stoj¹ na stanowisku, e u dzieci czêœciej wystêpuj¹ reakcje uogólnione, natomiast Perez i wsp oraz Sendin, a tak e Linn s¹ przeciwnego zdania [32, 35,7,36]. Równie charakter alergenu mo e mieæ wp³yw na czêstoœæ powik³añ wywo³anych immunoterapi¹. Wiêkszoœæ autorów jest zgodna, e alergeny sezonowe czêœciej prowadz¹ do wyst¹pienia ogólnych reakcji niepo ¹danych [25,26,36]. Ale s¹ te badacze, których obserwacje wskazuj¹ na istotniejszy w tym zakresie wp³yw alergenów ca- ³orocznych [21,23]. W naszych badaniach uczestniczy³y wy³¹cznie dzieci i m³odzie, ze znaczn¹ przewag¹ pacjentów choruj¹cych na astmê. Czêstoœæ reakcji ogólnych wynosi³a 2,7% iniekcji i dotyczy³a 19% badanej grupy.

4 Stañczyk-Przy³uska A., Wlaz³owski J., Gjurova D. i wsp. Objawy uboczne w trakcie immunoterapii... W badaniach Kowalskiego i wsp. czêstoœæ ta by³a jeszcze ni sza i wynosi³a 1,46% wykonanych wstrzykniêæ [30]. Natomiast w badaniach Can i wsp. jedynie 0,13% iniekcji powadzi³o do rozwoju reakcji uogólnionych [25]. Z kolei inni autorzy donosz¹ o wy szym odsetku odczynów ogólnych [27,28]. Du y rozrzut uzyskanych przez ró nych badaczy wyników mo e sugerowaæ znaczny subiektywizm pacjentów w ocenie objawów ogólnych, a zw³aszcza reakcji I. Wydaje siê, e okreœlenie tych zaburzeñ przez dziecko mo e nie byæ precyzyjne, a ponadto obarczone bywa wp³ywami wielu czynników niezwi¹zanych z procesem immunoterapii. Równie czas, w jakim obserwowano tolerancjê ITA (rok, kilka lat, ca³y cykl ITA) wp³ywa istotnie na czêstoœæ odnotowywanych objawów ubocznych. Dlatego wiêkszoœæ autorów preferuje ocenê, zw³aszcza objawów ogólnych, odnoszon¹ do liczby wykonanych iniekcji, a nie do liczby poddanych terapii pacjentów [21,25,27,28,32]. Wiele rozbie noœci dotyczy równie pogl¹dów na temat najbardziej ryzykownego okresu w immunoterapii, obarczonego najwiêkszym prawdopodobieñstwem rozwoju powik³añ. Powszechnie uwa a siê, e jest nim okres wstêpnej immunoterapii, kiedy dawki alergenu s¹ systematycznie zwiêkszane [1,3,28,32,34]. W ostatnim czasie pojawi³o siê jednak wiele doniesieñ, których autorzy dowodz¹, e wiêcej reakcji niepo ¹danych w przebiegu immunoterapii ma miejsce w okresie leczenia przewlek³ego [18,23,25,35]. Równie nasi pacjenci w 25/27 przypadków doœwiadczyli objawów poszczepiennych w okresie leczenia przewlek³ego. Podobnie dwaj pacjenci, u których wyst¹pi³y reakcje III byli w fazie leczenia przewlek³ego, odczulani alergenami pochodzenia roœlinnego, w okresie wolnym od naturalnej ekspozycji sezonowej. 165 Skutecznoœæ immunoterapii jest œciœle zwi¹zana z kumulacyjn¹ dawk¹ podanego alergenu. Skrócenie b¹dÿ przerwanie immunoterapii w istotny sposób obni a jej efektywnoœæ. W badanej przez nas grupie chorych dwóch pacjentów, czyli 2,7% przerwa³o proces leczenia. W jednym przypadku decyzjê tak¹ podj¹³ lekarz alergolog ze wzglêdu na wystêpowanie pokrzywek nawrotowych typu opóÿnionego. W drugim przypadku pacjent i jego opiekunowie zrezygnowali z kontynuowania terapii metod¹ klasyczn¹, natomiast rozpoczêli kuracjê drog¹ podjêzykow¹. Wczeœniej u tego ch³opca wyst¹pi³y ³agodne objawy ogólne w postaci zawrotów g³owy, prawdopodobnie czêœciowo zale ne od czynników nieimmunologicznych (egzamin w szkole, nie zjedzony posi³ek). W œwietle obserwacji innych autorów nie jest to istotny ubytek w grupie leczonych pacjentów. Leczenie odczulaj¹ce przerywa z ró nych powodów od kilku do 20% w³¹czonych do terapii pacjentów [25,30]. W œwietle wspó³czesnej wiedzy immunoterapia alergenowa stanowi, obok kontroli œrodowiska, edukacji pacjentów i leczenia farmakologicznego, integraln¹ czêœæ procesu terapeutycznego [4,37]. Tym niemniej œwiadomoœæ istnienia potencjalnego ryzyka wyzwolenia objawów niepo ¹danych wymusza dzia- ³ania zwiêkszaj¹ce bezpieczeñstwo pacjentów, czemu s³u y miêdzy innymi ogólnopolski system zbierania i gromadzenia danych na temat niepo ¹danych objawów immunoterapii alergenowej [38]. Podsumowuj¹c, nale y stwierdziæ, e uzyskane przez nas dane potwierdzaj¹ fakt du ego bezpieczeñstwa klasycznej immunoterapii alergenowej. W grupie badanych przez nas dzieci i m³odzie y objawy niepo ¹dane zale ne od prowadzonej procedury wystêpowa³y rzadko, a odsetek pacjentów kontynuuj¹cych leczenie wynosi³ 97%. Piœmiennictwo 1. Bousquet J, Lockey RF, Malling HJ i wsp. WHO position paper. Allegen immunotherapy: terapeutic vaccines for allergic diseases. Allergy 1998; 53 (suppl 44): Romañski B. Historia immunoterapii alergenowej. (w) Immunoterapia alergenowa. ML Kowalski (red.). ódÿ, Mediton 2003: Hung CH, Lee MY, Tsai Y G i wsp. Hyposensitization therapy reduced exhaled nitric oxide in asthmatic children with corticosteroid dependency. Acta Paediatr Taiwan 2004; 45: Munoz MMF. Efficacy of immunotherapy in the treatment of asthma. Allergol Immunopathol 2004; 32: Gonzalez P, Florido F, Saenz de San Pedro B. i wsp. Immunotherapy with an extract of Olea europaea quantified in mass units. Evaluation of the safety and efficacy after one year of treatment. J Investig Allergol Clin Immunol 2002; 12: Drachenberg KJ, Proll S, Urban E i wsp. Single-course specific immunotherapy with mixed pollen allergoids: results of a multi centre study. Allergol Immunopathol 2003; 31: Ibanez Sendin MD. Evaluation of the pediatric aspects of the WHO document and meta-analysis of immunotherapy. Allergol Immunopathol 2000; 28: Jarisch R., Hemmer W.: Specific immunotherapy in allergies evaluation of current status. Wien Med Wochenschr 1996; 146: Szymañski W. Kliniczna skutecznoœæ immunoterapii klasycznej. Alergia Astma Immunologia 2001; 6(suppl l1): Bu³awa E, Wawrzyniak M. Skutecznoœæ immunoterapii swoistej u dzieci chorych na astmê oskrzelow¹, uczulonych na roztocze kurzu domowego. Medycyna Wieku Rozwojowego 2000; 4: Bu³awa E, Borysewicz G, Markiewicz K i wsp. Skutecznoœæ immunoterapii swoistej u dzieci chorych na alergiczny, sezonowy nie yt nosa z zapaleniem spojówek, uczulonych na py³ki traw. Medycyna Wieku Rozwojowego 2001; 5: Di Benardino C, Di Bernardino F, Colombo R i wsp. A case control study of dematophagoides immunotherapy in children below 5 years of age. Allerg Immunol 2002; 34:

5 166 Alergia Astma Immunologia, 2005, 10(3), Eng PA, Reinhold M, Gnehm HP. Long-term efficacy of preseasonal grass pollen immunotherapy in children. Allergy 2002; 57: Troise C, Bignardi D, Modena P i wsp. Preventive symptomatic immunotherapy versus placebo in seasonal rhinitis due to grasses in children and Parietaria in adult patients. Allergy Immunol 2000; 32: Adkinson NF, Eggleston PA, Eneh D i wsp. A contolled trial of immunotherapy for asthma in allergic children. N Engl J Med 1997; 336: Akdis CA, Blesken T, Akdis M i wsp. Role of IL10 in specific immunotherapy. J Clin Invest 1998; 102: Novembe E, Galli E, Landi F i wsp. Coseasonal sublinqual immunotherapy reduces the development of asthma in children. J Allergy Clin Immunol 2004; 114: Just J, Goudard E, Grimfeld A. Past and futue of allergen immunotherapy. Arch Pediatr 2004; 11(suppl 2): Pifferi M, Baldini G, Marrazzini G i wsp. Benefits of immunotherapy with a standardized Dematophagoides pteronyssinus extract in asthmatic children: a three-year prospective study. Allergy 2002; 57: Moller C, Dreborg S, Ferodousi HA i wsp. Pollen immunotherapy reduces the development of asthma in children with seasonal rhinoconjunctivitis (the PAT-study). J Allergy Clin Immunol 2002; 110: Iglesias-Cadarso A, Hernandez-Weigand P, Reano M i wsp. A prospective safety study of allergen immunotherapy in daily clinical practice. Allergol Immnopathol 2004; 32: Wells J.H. Systemic reactions to immunotherapy. Comparison between two large allergy practices. J Allergy Clin Immunol 1996; 97: Businco L, Zannino L, Cantani A. Systemic reactions to specific immunotherapy in children with respiratory allergy: a prospective study. Pediat Allerg Immunol 1995; 6: Ragusa FV, Passalcqua G, Gambardella R i wsp. Nonfatal systemic reactions to subcutaneous immunotherapy: a 10 year experience. J Investg Allergol Clin Immunol 1997; 7: Can D, Demir E, Tanac R i wsp. Immediate adverse reactions to immunotherapy. J Investig Allergol Clin Immunol 2003; 13: Avila Castanon L, Lermo-Ortiz L, Velazquez Armenta Y i wsp. Adverse reactions to immunotherapy in pediartic patients. Rev Alerg Mex 2003; 50: Machin IS, Robaina JCG, Bonnet C i wsp. Immunotherapy units: a follow up study. J Investig Allergol Clin Immunol 2001; 13: Karaayvaz M, Erel F, Caliskane Z i wsp. Systemic reactions due to allergen immunotherapy. J Investg Allergol Clin Immunol 1999; 9: Li JT, Lockey RF, Berstein IL i wsp. Allergen Immunotherapy: A practice parameter. Annales Allergy Immunol 2003; 90 (suppl 1): Kowalski ML, Buczy³ko K, Jurkiewicz D i wsp. Objawy niepo ¹dane w przebiegu immunoterapii przedsezonowej preparatem Pollinex +Rye u pacjentów uczulonych na py³ki drzew i/lub traw badania wielooœrodkowe. Alergia Astma Immunologia 2001; 6: Malling HJ, Weeke B. Immunotherapy. Position Paper of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology. Allergy 1993; 48(suppl 14): Tabar AI, Lizasc MT, Garcia BE. Tolerance of immunotherapy with a standardized extract of Alternaria tenuis in patients with rhinitis and bronchial asthma J Investig Allegol Clin Immunol 2000; 10: Pajno GB, Morabito L, Barberio G. Clnical and immunological effects of long-term sublinqual immunotherapy in asthmatic children sensitized to mites: a double-blind placebo-controlled study. Allergy 2000; 55: Kruszewski J. Bezpieczeñstwo immunoterapii alergenowej (w) Immunoterapia alergenowa. ML. Kowalski (red.). ódÿ, Mediton 2003: Perez RN, Moreno AMJ, Esquivel PU. Non-fatal systemic reactions caused by immunotherapy and skin tests. Rev Alerg Mex 2002; 49: Lin MS, Tanner E, Lynn J i wsp. Non-fatal systemic allergic reactions induced by skin testing and immunotherapy. Ann Allergy 1993; 71: Cantani A., Micera M.: Is specific immuotherapy safe and effective in children? Eur Rev Med Pharmacol Sci 2000; 4: Siergiejko Z. Metody zbierania danych na temat objawów niepo ¹danych immunoterapii alergenowej. Alergia Astma Immunologia 2004; 9(suppl):