Immunoterapia podjêzykowa u dzieci. Czêœæ I. Ocena

Transkrypt

1 21 Alergia Astma Immunologia, 25, 1(4), Alergia Astma Immunologia, 25, 1(4), Immunoterapia podjêzykowa u dzieci. Czêœæ I. Ocena objawów ubocznych Sublingual immunotherapy in children. Part I. Assessment of side effects BARBARA ROGALA 1/, UKASZ B A OWSKI 2/, JOANNA GLÜCK 1/ 1/ Katedra i Klinika Chorób Wewnêtrznych, Alergologii i Immunologii Klinicznej, Œl¹ska Akademia Medyczna, 41-8 Zabrze, ul. 3 Maja / Oddzia³ Pediatrii i Alergologii Szpitala Specjalistycznego w Jaœle Wprowadzenie. Immunoterapia podjêzykowa stanowi alternatywê dla metody podskórnej. Dane dotycz¹ce bezpieczeñstwa stosowania miejscowej formy immunoterapii u dzieci s¹ nieliczne. Cel pracy. Analiza objawów niepo ¹danych immunoterapii podjêzykowej stosowanej u dzieci chorych na alergiczny nie yt nosa, ze wspó³istniej¹cymi objawami astmy i/lub zespo³u atopowego zapalenia skóry, uczulonych na alergeny wziewne. Materia³ i metody. Badaniem prospektywnym objêto 67 dzieci (21 dziewczynek) z dominuj¹cym uczuleniem na alergeny traw, u których stosowano immunoterapiê podjêzykow¹ typu swallow w schemacie ca³orocznym. Objawy niepo ¹dane by³y rejestrowane przez rodziców, a nastêpnie analizowane i klasyfikowane przez lekarza zgodnie z klasyfikacj¹ EAACI. Wyniki. Objawy niepo ¹dane (miejscowe i systemowe) wyst¹pi³y u 34 (5,7%) dzieci, w tym u 13 (61,9%) z 21 dziewcz¹t i u 21 (45,7%) z 46 ch³opców. U 19 (28,3%) dzieci wyst¹pi³y objawy miejscowe, u 28 (41,8%) objawy systemowe. Szeœcioro dzieci przerwa³o SLIT z powodu objawów ubocznych. Objawy niepo ¹dane wyst¹pi³y znamiennie czêœciej w okresie podawania dawek wzrastaj¹cych (32 dzieci, 47,7%) ni w czasie podawania dawek maksymalnych przed i poza sezonem pylenia traw (17 dzieci, 25,3%) (p<,1). Nie odnotowano adnych objawów ubocznych w czasie podawania dawek podtrzymuj¹cych podczas sezonu pylenia traw. Ogó³em objawy uboczne wyst¹pi³y 642 razy (5,6% podanych dawek szczepionki), znamiennie czêœciej by³y to objawy systemowe ni miejscowe. U adnego chorego nie odnotowano reakcji systemowej zagra aj¹cej yciu. Wnioski. Immunoterapia podjêzykowa typu swallow, stosowana wed³ug schematu ca³orocznego, jest bezpieczn¹ metod¹ wywo³ywania tolerancji alergenowej u dzieci chorych na sporadyczny alergiczny nie yt nosa Alergia Astma Immunologia, 25, 1(4), Introduction. Sublingual immunotherapy is an alternative to subcutaneous one. Data concerning safety of sublingual immunotherapy applied to children are scarce. Aim of the study. To analyse side effects of sublingual immunotherapy applied to children with intermittent allergic rhinitis, and in some cases with bronchial asthma and/or atopic dermatitis, sensitized to inhalant allergens. Material and methods. 67 children (21 girls) with dominant sensitisation to grass pollen allergens were enrolled into the study. Sublingual-swallow immunotherapy was administered to the children according to the perennial schedule. Side effects of immunotherapy were recorded by parents, and then analysed and classified based on the recommendations of EAACI by a doctor. Results. Side effects (both local and systemic) occurred in 34 (5.7%) children, included 13 girls (61.9%) and 21 boys (45.7%). Local side effects were observed in 19 (28.3%) children, and systemic ones in 28 (41.8%) children. Six children discontinued immunotherapy because of its side effects. Side effects occurred significantly more often in building-up phase (32 children, 47.7%) than in maximal dose phases before and after grass pollen season (17 children, 25.3%, p<.1). No side effects were observed during maintenance treatment in grass pollen seasons. There were totally 642 side effects (5.6% of all administered vaccine doses), systemic side effects occurred significantly more often than local ones. No life-threatening reactions were observed. Conclusions. Swallow sublingual immunotherapy administered according to perennial schedule is a safe method of induction of allergen tolerance in children with intermittent allergic rhinitis. Alergia Astma Immunologia, 25, 1(4), Key words: allergic rhinitis, safety, side effects, allergen immunotherapy, sublingual immunotherapy S³owa kluczowe: alergiczny nie yt nosa, bezpieczeñstwo, objawy uboczne, immunoterapia alergenowa, immunoterapia podjêzykowa

2 Rogala B., B³a owski., Glück J. Immunoterapia podjêzykowa u dzieci. Czêœæ I. Ocena objawów ubocznych 211 Immunoterapia alergenowa jest jedyn¹, obok unikania ekspozycji na alergeny, metod¹ przyczynowego leczenia chorób alergicznych. Ze wzglêdu na jej supresyjne oddzia³ywanie na wczesn¹ fazê choroby i profilaktyczne dzia³anie na poziomie prewencji wtórnej i trzeciorzêdowej, immunoterapiê alergenow¹ zaleca siê szczególnie u dzieci [1,2]. Poszukuj¹c sposobów zwiêkszenia marginesu bezpieczeñstwa immunoterapii alergenowej, zwrócono uwagê na mo liwoœæ naœluzówkowej immunoterapii miejscowej [3,4]. WHO oraz EAACI potwierdzi³y wartoœæ donosowej oraz podjêzykowej (SLIT sublingual immunotherapy) drogi podawania szczepionek alergenowych jako alternatywnej w stosunku do podskórnej [5]. Stosowanie immunoterapii podjêzykowej proponuje siê zw³aszcza w leczeniu dzieci ze wzglêdu na zwiêkszone ryzyko ciê kich reakcji systemowych w trakcie immunoterapii podskórnej oraz z powodu koniecznoœci czêstych iniekcji zwykle nieakceptowanych przez dzieci [6]. W ostatnim latach opublikowano wyniki kilkunastu badañ klinicznych spe³niaj¹cych kryteria obiektywizmu naukowego, które udowodni³y skutecznoœæ immunoterapii podjêzykowej w leczeniu alergicznego nie ytu nosa i astmy u doros³ych [1,5,7-11] oraz u dzieci [12-15]. S¹ równie dane przeciwne poddaj¹ce w w¹tpliwoœæ dostateczn¹ skutecznoœæ tego sposobu leczenia [16-18]. W wiêkszoœci badañ kontrolowanych, z zastosowaniem placebo, potwierdzono bezpieczeñstwo SLIT u doros³ych, tak e prowadzonej metod¹ rush [19,2]. Istotn¹ zalet¹ SLIT jest potencjalnie ma³e ryzyko wyst¹pienia reakcji anafilaktycznej, gdy dotychczas nie opisano zagra aj¹cych yciu powik³añ tego sposobu leczenia [5,21,22]. Dotychczas opublikowane badania na temat bezpieczeñstwa immunoterapii podjêzykowej u dzieci s¹ nieliczne i obejmuj¹ wzglêdnie krótki okres obserwacji. W wielu badaniach nie okreœlono czasu wystêpowania ani stopnia ciê koœci objawów niepo ¹danych. Nie ma równie oceny bezpieczeñstwa ca³orocznej, kilkuletniej immunoterapii podjêzykowej. Dane te uzasadniaj¹ celowoœæ dokonania analizy wystêpowania objawów niepo ¹danych immunoterapii podjêzykowej stosowanej przez kilka lat u dzieci chorych na alergiczny nie yt nosa, ze wspó³istniej¹cymi objawami astmy i/lub zespo³u atopowego zapalenia skóry, uczulonych na alergeny wziewne. MATERIA I METODY Pacjenci Badaniem objêto grupê 67 dzieci (w wieku od 6 do 18 lat), chorych na sporadyczny alergiczny nie yt nosa, z dominuj¹cym, istotnym klinicznie uczuleniem na alergeny traw. Badanie mia³o charakter prospektywny. Wszyscy badani byli pod opiek¹ Poradni Alergologicznej Szpitala Specjalistycznego w Jaœle. Kwalifikacjê do immunoterapii przeprowadzono na podstawie podmiotowej i przedmiotowej diagnostyki alergologicznej, zgodnie z wytycznymi Europejskiej Akademii Alergologii i Immunologii Klinicznej (EAACI). Kryteria w³¹czenia obejmowa³y: dodatni wynik punktowych testów skórnych z alergenami py³ku traw (œredni wymiar œrednicy b¹bla wiêkszy lub równy 3 mm), istotnie zwiêkszone stê enie IgE swoistych dla alergenów traw (co najmniej druga klasa, tj. >,7 ku/l), œcis³y zwi¹zek objawów klinicznych alergicznego nie ytu nosa i spojówek z ekspozycj¹ na alergeny traw przez co najmniej dwa nastêpuj¹ce po sobie sezony pylenia, w przypadku objawów astmy oskrzelowej wy³¹cznie chorzy na astmê oskrzelow¹ sporadyczn¹, przewlek³¹ lekk¹ lub umiarkowan¹ w trakcie leczenia, o stabilnym przebiegu, z FEV 1 powy ej 7% wartoœci nale nej oraz odwracalnoœci¹ obturacji po zastosowaniu β2-mimetyków (przyrost wartoœci FEV 1 co najmniej o 12% 15 minut po inhalacji 2 µg salbutamolu) i wiek powy ej 5 roku ycia. Nie podjêto immunoterapii u dzieci, u których stwierdzono brak odwracalnoœci obturacji po β2-mimetykach, FEV 1 poni ej 7% wartoœci nale nej, obecnoœæ przewlek³ej choroby systemowej, je eli w ci¹gu ostatnich trzech lat poprzedzaj¹cych badanie stosowano immunoterapiê i u których rodziców wycofali zgodê na prowadzenie badania w trakcie leczenia. Zgodê na przeprowadzenie badania wyrazi³a Komisja Bioetyczna Œl¹skiej Akademii Medycznej w Katowicach. Wszystkich rodziców oraz starsze dzieci ( 15 r..) poinformowano o celach i przebiegu badania i uzyskano pisemn¹ zgodê na proponowane leczenie. Ka dy chory otrzyma³ szczegó³ow¹ pisemn¹ instrukcjê podawania szczepionki alergenowej oraz informacje o mog¹cych wyst¹piæ objawach niepo ¹danych i sposobie postêpowania w razie ich wyst¹pienia, zgodnie z zaleceniem EAACI o edukacji i monitorowaniu bezpieczeñstwa w trakcie immunoterapii [23]. Objawy niepo ¹dane wywo³ane przez szczepionkê alergenow¹ odnotowywane by³y na kartach objawów ubocznych przez okreœlenie rodzaju objawu, jego nasilenia, czasu wyst¹pienia oraz koniecznoœci farmakoterapii. Karty objawów ubocznych by³y analizowane wspólnie przez pacjenta (rodzica) i lekarza w trakcie wizyty kontrolnej, zaplanowanej co miesi¹c w okresie zwiêkszania dawki szczepionki alergenowej oraz co trzy miesi¹ce w trakcie podawania dawek maksymalnych. Metoda immunoterapii podjêzykowej Immunoterapiê przeprowadzono, stosuj¹c czêœciowo oczyszczony wyci¹g wodny py³ku traw w 5% roztworze gliceryny (Perosall T-13 firmy Biomed). Preparat zawiera roztwór alergenów 12 gatunków traw: kupkówki pospolitej, kostrzewy ³¹kowej, ycicy trwa³ej, tymotki ³¹kowej, wiechliny ³¹kowej, k³osówki we³niastej, mietlicy bia³awej, miot³y zbo owej, wyczyñca ³¹kowego, tomki wonnej,

3 212 Alergia Astma Immunologia, 25, 1(4), rajgrasu wynios³ego, grzebienicy pospolitej oraz yta zwyczajnego. Szczepionka alergenowa w postaci kropli podawana by³a na czczo, bezpoœrednio podjêzykowo, krople trzymano w jamie ustnej przez oko³o dwie minuty, a nastêpnie po³ykano (metoda SLIT typu swallow). Stosowano cztery stê enia preparatu: stê enie nr 1 zawieraj¹ce 1 PNU/ml, stê enie nr 2 1 PNU/ml, stê enie nr 3 1 PNU/ml oraz stê enie nr 4, zawieraj¹ce 5 PNU/ml. W fazie indukcji podawano kolejno stê enia nr 1, nr 2, nr 3 i nr 4. Dawkowanie stê enia nr 1 rozpoczynano od 1 kropli, po czym codziennie zwiêkszano dawkê o 1 kroplê, dochodz¹c do maksymalnej dawki 1 kropli. Nastêpnie w ten sam sposób podawano stê enia nr 2 i nr 3. Dawkowanie stê enia nr 4 rozpoczynano od 2 kropli, zwiêkszaj¹c dawkê codziennie o 2 krople i dochodz¹c do dawki maksymalnej 1 kropli. W przypadku wyst¹pienia objawów niepo ¹danych modyfikowano dawkê szczepionki. W przypadku objawów miejscowych (z jamy ustnej) oraz objawów ze strony nosa i spojówek redukowano dawkê do ostatniej, która nie wywo³a³a objawów niepo ¹danych, zwykle o jedn¹ kroplê. W przypadku objawów systemowych zwi¹zanych z zaostrzeniem astmy redukowano dawkê o po³owê. W ka dym przypadku ponownie zwiêkszano dawkê w celu osi¹gniêcia dawki maksymalnej. Szczepionkê podawano w schemacie ca³orocznym. Fazê indukcji wprowadzano przedsezonowo od pocz¹tku lutego. Po osi¹gniêciu dawki maksymalnej podawano j¹ trzy razy w tygodniu do koñca kwietnia. Nastêpnie, w fazie dawek podtrzymuj¹cych, podawano 4% dawki maksymalnej trzy razy w tygodniu w czasie sezonu pylenia, po którym codziennie zwiêkszano dawkê o 2 krople, dochodz¹c ponownie do dawki maksymalnej podawanej z tak¹ sam¹ czêstoœci¹ do czasu sezonu pylenia traw w nastêpnym roku. W kolejnych latach kontynuowano leczenie, podaj¹c szczepionkê alergenow¹ wed³ug powy szego schematu, pomijaj¹c okres indukcji. Rejestracja objawów niepo ¹danych Objawy niepo ¹dane klasyfikowano zgodnie ze stanowiskiem EAACI dotycz¹cym monitorowania bezpieczeñstwa immunoterapii podskórnej [23]. Podzia³ reakcji ubocznych zaadaptowano do celów immunoterapii podjêzykowej, uwzglêdniaj¹c inny charakter objawów miejscowych oraz szczegó³owy podzia³ reakcji systemowych [24]. Wyodrêbniono objawy miejscowe (OM) wystêpuj¹ce w obrêbie jamy ustnej oraz objawy systemowe (OS), definiowane jako objawy ogólnoustrojowe lub pojawiaj¹ce siê w miejscu odleg³ym od miejsca podania szczepionki alergenowej. Objawy systemowe podzielono wed³ug czasu wyst¹pienia na wczesne (WOS), wystêpuj¹ce do 3 minut od podania szczepionki alergenowej i opóÿnione (OOS), wystêpuj¹ce powy ej 3 minut od podania szczepionki alergenowej. Analiza statystyczna danych Wyniki przedstawiono za pomoc¹ mediany i przedzia- ³u œrodkowego. W analizie statystycznej danych mierzalnych zastosowano nieparametryczny test U Manna-Whitneya, a w ocenie zale noœci pomiêdzy nimi test korelacji rang wed³ug Spearmana. Dane jakoœciowe porównano w zale noœci od liczebnoœci obserwacji i liczebnoœci oczekiwanych za pomoc¹ testu chi-kwadrat, testu V-kwadrat, ewentualnie stosuj¹c poprawkê Yatesa. Wartoœci odsetkowe porównano za pomoc¹ testu dla dwóch wskaÿników struktury. Przyjêto poziom istotnoœci p <,5 jako znamienny statystycznie. Obliczeñ dokonano za pomoc¹ programu Quick Statistica PL. wersja 5. WYNIKI Spoœród 67 dzieci badanie ukoñczy³o 52 (77,6%) dzieci, 9 dzieci (13,4%) przerwa³o immunoterapiê z powodu braku poprawy klinicznej, a szeœcioro dzieci (8,9%) przerwa³o SLIT z powodu objawów niepo ¹danych zwi¹zanych z przyjmowaniem szczepionki alergenowej (troje samowolnie, troje zgodnie z decyzj¹ lekarza). Analiz¹ objêto wszystkie 67 dzieci, poniewa ka de uczestniczy³o w fazie indukcji immunoterapii oraz w fazie podawania dawek maksymalnych co najmniej przez jeden rok. Uwzglêdniono dane pochodz¹ce od dzieci, otrzymuj¹ce SLIT przez okres 1 roku do 5 lat (mediana: 2 lata, przedzia³ œrodkowy: 2-4 lat). Ogó³em podano 1133 dawek szczepionki (dawkê okreœlano jako jedn¹, niezale nie od iloœci podanych kropel), œrednia liczba dawek przypadaj¹ca na jedno dziecko wynios³a 169±7. W badaniu czynnoœciowym uk³adu oddechowego wykonanym przed rozpoczêciem SLIT wartoœæ FEV 1 u wszystkich dzieci by³a wiêksza od 7%. Objawy niepo ¹dane Objawy niepo ¹dane (miejscowe i systemowe) wyst¹pi³y u 34 (5,7%) dzieci, w tym u 13 (61,9%) z 21 dziewcz¹t i u 21 (45,7%) z 46 ch³opców (p>,5). U 19 (28,3%) dzieci wyst¹pi³y objawy miejscowe, u 28 (41,8%) objawy systemowe. Objawy niepo ¹dane wyst¹pi³y znamiennie czêœciej w okresie podawania dawek wzrastaj¹cych (32 dzieci, 47,7%), ni w czasie podawania dawek maksymalnych przed i poza sezonem pylenia traw (17 dzieci, 25,3%) (p<,1). Nie odnotowano adnych objawów ubocznych w czasie podawania dawek podtrzymuj¹cych podczas sezonu pylenia traw. Ogó³em objawy uboczne wyst¹pi³y 642 razy (5,6% podanych dawek szczepionki), znamiennie czêœciej by³y to objawy systemowe (435, 67,8%) ni miejscowe (27, 32,2%) (p<,1). W fazie dawek wzrastaj¹cych objawy niepo ¹dane wyst¹pi³y 472 razy (1,1% dawek),

4 Rogala B., B³a owski., Glück J. Immunoterapia podjêzykowa u dzieci. Czêœæ I. Ocena objawów ubocznych 213 znamiennie czêstsze by³y objawy systemowe ni miejscowe, odpowiednio: 351 razy (7,5% dawek) i 121 razy (2,6% dawek) (p<,1). W okresie podawania dawek maksymalnych objawy uboczne wyst¹pi³y 17 razy (po podaniu 4,3% dawek), w tym objawy systemowe 84 razy (po podaniu 2,1% dawek) i miejscowe 86 razy (po podaniu 2,2% dawek) (p>,5). Liczba wszystkich objawów ubocznych w okresie indukcji zwiêksza³a siê znamiennie wraz ze wzrostem liczby dawek w tej fazie (p<,3). Objawy uboczne wyst¹pi³y u 14 (2,8%) dzieci w trakcie podawania stê enia nr 1, u 1 (14,9%) w stê eniu nr 2, u 22 (32,8%) w stê eniu nr 3 oraz u 23 (34,3%) w czasie A. 35 procent chorych B. procent chorych C. procent chorych ,8 17,9 11,9 23, ,9 p<,2 p<,2 14,9 numer stê enia 2,9 p<,3 p<,3 13, numer stê enia 32,8 34, numer stê enia 2,8 2,8 Ryc. 1. Odsetek chorych u których wyst¹pi³y jakiekolwiek (A), systemowe (B) lub miejscowe (C) objawy niepo ¹dane w zale - noœci od zawartoœci alergenu w szczepionce podawania stê enia nr 4. Podane liczby dotycz¹ objawów niepo ¹danych wystêpuj¹cych wy³¹cznie przy podanym stê eniu, niezale nie od objawów obserwowanych przy podawaniu innych stê eñ. Objawy niepo ¹dane wyst¹pi- ³y znamiennie rzadziej w stê eniu nr 2 (14,9%) ni nr 3 (32,8%) (p<,2) i nr 4 (34,3%) (p<,2, ryc. 1A). Wystêpowanie objawów niepo ¹danych w poszczególnych latach immunoterapii podjêzykowej W pierwszym roku SLIT objawy uboczne wyst¹pi³y u 32 (47,7%) z 67 odczulanych dzieci, w tym u 2 (29,8%) objawy systemowe wczesne (WOS), u 9 (13,4%) objawy systemowe opóÿnione (OOS) oraz u 18 (26,8%) objawy miejscowe (OM). W pierwszym roku SLIT znamiennie czêœciej odnotowano objawy systemowe wczesne (29,8%) ni opóÿnione (13,4%) (p<,3). W drugim roku SLIT objawy uboczne wyst¹pi³y u 14 (25,4%) z 55 odczulanych dzieci, w tym u 9 (16,3%) WOS, u 3 (5,4%) OOS oraz u 7 (12,7%) OM. W trzecim roku SLIT objawy uboczne wyst¹pi³y u 6 (18,1%) z 33 odczulanych dzieci, w tym u 3 (9,1%) WOS, u 1 (3%) OOS oraz u 3 (9,1%) OM. W czwartym roku SLIT objawy uboczne wyst¹pi³y u 2 (11,7%) z 17 odczulanych dzieci, w tym u 1 (5,8%) WOS i OM oraz u 1 (5,8%) OOS. W pi¹tym roku SLIT objawy uboczne wyst¹pi³y u 1 (12,5%) z 8 odczulanych dzieci (OM). Objawy niepo ¹dane ³¹cznie wyst¹pi³y znamiennie czêœciej w pierwszym roku (47,7%) w porównaniu do drugiego roku (25,4%) immunoterapii (p<,2) (ryc. 2). procent chorych ,7 25,4 18,1 objawy uboczne ogó³em 11,7 12,5 29,8 16,3 9,1 5,8 objawy systemowe wczesne Ryc. 2. Wystêpowanie poszczególnych objawów ubocznych w kolejnych latach SLIT Objawy miejscowe (OM) 1 rok SLIT 2 rok SLIT 3 rok SLIT 4 rok SLIT 5 rok SLIT 13,4 5,4 5,8 3, objawy systemowe opóÿnione 26,8 12,7 12,5 9,1 5,8 objawy m iejscowe Objawy miejscowe wyst¹pi³y u 19 (28,3%) dzieci, w tym u 7 dziewcz¹t (33,3%) i u 12 ch³opców (26,1%) (p>,5). Objawy wy³¹cznie miejscowe (bez systemowych) wyst¹pi³y u 6 (8,9%) dzieci. Najczêœciej notowano œwi¹d gard³a u 1 (14,9%) dzieci, obrzêk œluzówki jamy

5 214 Alergia Astma Immunologia, 25, 1(4), ustnej u 8 (11,9%) oraz pieczenie œluzówki jamy ustnej u 6 (8,9%) chorych. Powy sze objawy nie wymaga³y leczenia i ust¹pi³y samoistnie w ci¹gu kilkunastu minut. OM wyst¹pi³y u znamiennie wiêkszej liczby chorych w okresie podawania dawek wzrastaj¹cych, ni w okresie podawania dawek maksymalnych: odpowiednio u 19 (28,3%) i u 9 (13,4%) dzieci (p<,4). OM obserwowano 121 razy (2,6% dawek) w okresie podawania dawek wzrastaj¹cych oraz 86 razy (2,2% dawek) w czasie podawania dawek maksymalnych. Objawy miejscowe wyst¹pi³y u 6 (8,9%) dzieci w trakcie podawania stê enia nr 1, u 2 (2,9%) w stê eniu nr 2, u 9 (13,4%) w stê eniu nr 3 oraz u 14 (2,8%) dzieci w czasie podawania stê enia nr 4. OM wyst¹pi³y znamiennie czêœciej w trakcie podawania stê enia nr 3 i nr 4 w porównaniu do stê enia nr 2 (odpowiednio p<,3 i p<,3, ryc. 1C). Objawy systemowe (OS) Objawy systemowe wyst¹pi³y u 28 (41,8%) dzieci, w tym u 12 (57,1%) z 21 dziewcz¹t i u 16 (34,8%) z 46 ch³opców (p>,5; test wskaÿników struktury). Objawy systemowe wyst¹pi³y znamiennie czêœciej w okresie podawania dawek wzrastaj¹cych, ni w okresie podawania dawek maksymalnych, odpowiednio: u 25 (37,3%) oraz u 1 (14,9%) dzieci (p<,4). W fazie podawania dawek wzrastaj¹cych OS wyst¹pi³y 351 razy (7,5% dawek), w okresie podawania dawek maksymalnych 84 razy (2,1% dawek). Objawy systemowe wyst¹pi³y porównywalnie czêsto w poszczególnych stê eniach: u 12 (17,9%) dzieci w trakcie podawania stê enia nr 1, u 8 (11,9%) w stê eniu nr 2, u 16 (23,8%) w stê eniu nr 3 oraz u 14 (2,8%) w trakcie podawania stê enia nr 4 (p>,5, ryc. 1B). Liczba OS by³a niezale na od wieku dziecka i czasu trwania SLIT w latach. Liczba objawów systemowych w okresie indukcji zwiêksza³a siê znamiennie wraz ze wzrostem iloœci dawek w tej fazie (p<,3). Objawy systemowe wczesne (WOS) Objawy systemowe wczesne (do 3 minut od podania szczepionki alergenowej) wyst¹pi³y u 22 (32,8%) dzieci, w tym u 8 (38,1%) z 21 dziewcz¹t i u 14 (3,4%) z 46 ch³opców (p>,5), WOS wystêpowa³y znamiennie czêœciej w okresie podawania dawek wzrastaj¹cych, ni w okresie podawania dawek maksymalnych: odpowiednio u 2 (29,8%) oraz u 7 (1,4%) dzieci (p<,6). Objawy systemowe wczesne wyst¹pi³y porównywalnie czêsto w poszczególnych stê eniach: u 11 (16,4%) dzieci w trakcie podawania stê enia nr 1, u 5 (7,4%) w stê eniu nr 2, u 11 (16,4%) w stê eniu nr 3 oraz u 1 (14,9%) w czasie podawania stê enia nr 4 (p>,5). Objawy nieswoiste (I stopnia) stwierdzono u trojga (4,4%) dzieci, w tym reakcje wazo-wagalne (w stê eniu nr 4) oraz zaburzenia przewodu pokarmowego pod postaci¹ md³oœci (w stê eniu nr 3 i nr 4), nie wymagaj¹ce leczenia. U 21 (31,3%) dzieci wyst¹pi³y lekkie reakcje ogólne (II stopnia): nie yt nosa i spojówek (w ka dym ze stê eñ), wymagaj¹cy w kilku przypadkach podania doustnych leków przeciwhistaminowych, oraz objawy astmy (w ka dym ze stê eñ), w tym u dwojga (2,9%) dzieci lekkie zaostrzenie astmy (w stê eniu nr 3 i nr 4), ustêpuj¹ce po podaniu beta-2-mimetyku krótko dzia³aj¹cego. U czworga (5,9%) dzieci wyst¹pi³y umiarkowane reakcje ogólne (III stopnia), w tym u 1 (1,5%) obrzêk naczynioruchowy okolicy pod uchwowej, który ust¹pi³ samoistnie w ci¹gu 1 godziny, oraz u trojga (4,4%) dzieci ciê - kie zaostrzenie astmy wymagaj¹ce podania kilku dawek beta-2-mimetyku oraz teofiliny i kortykosteroidów systemowych (w ka dym ze stê eñ). Lekkie reakcje ogólne (stopieñ II) wyst¹pi³y znamiennie czêœciej (31,3%) ni umiarkowane reakcje ogólne (stopieñ III 5,9%) (p<,2). Wszystkie zaostrzenia astmy jako powik³anie immunoterapii wyst¹pi³y u dzieci ze wspó³istniej¹c¹ astm¹ oskrzelow¹. U adnego chorego nie odnotowano uogólnionej pokrzywki ani reakcji systemowej zagra aj¹cej yciu (IV stopnia). W grupie z izolowanymi WOS znamiennie czêœciej wystêpowa³y niepo ¹dane objawy miejscowe: odpowiednio u 11 (61,1%) oraz u 8 (16,3%) dzieci (p<,1). Objawy systemowe opóÿnione (OOS) Objawy systemowe opóÿnione (powy ej 3 minut od podania szczepionki alergenowej) wyst¹pi³y u 1 (14,9%) dzieci, w tym u 5 dziewcz¹t (23,8%) i u 5 ch³opców (1,9%). OOS wystêpowa³y porównywalnie czêsto w fazie indukcji i w okresie podawania dawek maksymalnych, odpowiednio: u 9 (13,4%) oraz u 5 (7,4%) dzieci; p>,5; test wskaÿników struktury. W fazie indukcji OOS wystêpowa³y znamiennie rzadziej ni objawy miejscowe, które odnotowano u 19 (28,3%) dzieci (p<,4; test wskaÿników struktury) oraz objawy systemowe wczesne, które wyst¹pi³y u 2 (29,8%) chorych (p<,3). Objawy systemowe opóÿnione wyst¹pi³y porównywalnie czêsto w poszczególnych stê eniach: u 3 (4,4%) dzieci w czasie podawania stê enia nr 1, u 3 (4,4%) w stê eniu nr 2, u 6 (8,9%) w stê eniu nr 3 oraz u 5 (7,4%) w trakcie podawania stê enia nr 4 (p>,5). U dwojga (2,9%) dzieci odnotowano OOS nieswoiste: objawy wazo-wagalne, os³abienie, zaburzenia przewodu pokarmowego pod postaci¹ md³oœci (we wszystkich stê eniach). Zmiany skórne (œwi¹d, wyprysk, rumieñ) wyst¹pi³y u trojga (4,4%) dzieci (we wszystkich stê eniach), objawy nie ytu nosa u 4 (5,9%) dzieci (w stê eniu nr 2, nr 3 i nr 4), nie ytu spojówek u 2 (2,9%) dzieci (w stê eniu nr 3 i nr 4), astmy u 4 (5,9%) dzieci, w tym u 2 (2,9%) lekkie zaostrzenie astmy (w trakcie podawania dawki maksymalnej) oraz u 2 (2,9%) ciê kie zaostrzenie astmy (w stê eniu nr 2, nr 3 i nr 4). U adnego chorego nie odnotowano pokrzywki ani obrzêku naczynioruchowego.

6 Rogala B., B³a owski., Glück J. Immunoterapia podjêzykowa u dzieci. Czêœæ I. Ocena objawów ubocznych 215 DYSKUSJA W niniejszej pracy przeprowadzono analizê wystêpowania i charakteru objawów ubocznych immunoterapii podjêzykowej typu swallow, stosowanej metod¹ ca³oroczn¹ u 67 dzieci z objawami alergii wziewnej. W porównaniu z wiêkszoœci¹ opublikowanych prac liczba ta jest znacznie, prawie dwukrotnie, wiêksza ni innych badanych grup chorych, co podnosi wartoœæ niniejszej obserwacji. Objawy uboczne obserwowano u 34 (5,7%) dzieci w wyniku zastosowania 642 (5,6%) dawek. Wiêkszoœæ objawów mia³a wzglêdnie ma³e znaczenie kliniczne. By³y to g³ównie objawy wczesne, przebiegaj¹ce jako podra - nienia œluzówki jamy ustnej oraz nasilenie nie ytu nosa i spojówek, na ogó³ nie wymagaj¹ce leczenia i ustêpuj¹ce samoistnie po kilku minutach. W kilku przypadkach, ze wzglêdu na stopieñ nasilenia objawów nie ytowych, konieczne by³o zastosowanie leków przeciwhistaminowych. U piêciorga dzieci wyst¹pi³o zaostrzenie dusznoœci wymagaj¹ce podania wziewnych beta-2-mimetyków. Nie obserwowano natomiast objawów zagra aj¹cych yciu. Podawana w piœmiennictwie czêstoœæ objawów niepo ¹danych jest rozbie na. Andre [24], analizuj¹c wyniki 8 badañ prowadzonych metod¹ podwójnie œlepej próby kontrolowanej placebo u dzieci chorych na alergiczny nie yt nosa i/lub astmê, uczulonych na py³ek traw, ambrozji, Parietarii, oliwki i roztocze kurzu domowego, obserwowa³ objawy uboczne u 5 (48%) spoœród aktywnie leczonych. W badaniach innych autorów czêstoœæ objawów niepo ¹danych waha³a siê od 4% do 76% [12,25]. Rozbie noœæ ta jest wypadkow¹ nastêpuj¹cych zmiennych: przyjêtych kryteriów w³¹czenia do badañ, podzia³u i istotnoœci poszczególnych objawów oraz odmiennoœci zastosowanych szczepionek alergenowych. Jednoznaczn¹ ocenê zjawiska utrudnia tak e przedwczesne zakoñczenie leczenia na podstawie decyzji chorego, przed ukoñczeniem zaplanowanego czasu stosowania szczepionki. W jednym z badañ [8] a 43% chorych przerwa³o leczenie, g³ównie z powodu niezrozumienia zasad leczenia, wypadków losowych, mniejszej od oczekiwanej poprawy klinicznej i tylko sporadycznie z powodu dyskomfortu zdrowotnego spowodowanego objawami ubocznymi. Nale y jednak zauwa yæ, e aden z autorów nie obserwowa³ objawów zagra aj¹cych zdrowiu i yciu u chorych otrzymuj¹cych szczepionki alergenowe drog¹ podjêzykow¹. Objawy uboczne tego sposobu leczenia ograniczy³y siê do miejscowego podra nienia œluzówki jamy ustnej, zaburzeñ ze strony przewodu pokarmowego, nasilenia nie ytu nosa i spojówek. Wyj¹tkowo obserwowano zaostrzenia astmy lub pokrzywkê. Wykazano, e wielkoœæ dawki kumulacyjnej szczepionki alergenowej, wielokrotnie wiêkszej od stosowanej w trakcie SCIT, nie wp³ywa na liczbê objawów ubocznych. Na podstawie analizy wyników 25 badañ, przeprowadzonej przez Gidaro i wsp. [22], obejmuj¹cych ³¹cznie 1437 pacjentów, stwierdzono, e objawy uboczne SLIT s¹ niezale ne od podanej sumarycznej dawki alergenów. W adnym z badañ nie obserwowano ciê kich uogólnionych dzia³añ niepo ¹danych. W niniejszej pracy obserwowano znamiennie czêstsze wystêpowanie objawów ubocznych w okresie podawania wzrastaj¹cych dawek szczepionki w porównaniu do okresu podawania dawek maksymalnych. Zarówno objawy miejscowe, jak i systemowe wczesne wystêpowa³y znamiennie czêœciej w okresie indukcji. Fakt ten jest szeroko udokumentowany w odniesieniu do immunoterapii iniekcyjnej, w trakcie której okres zwiêkszania dawki jest zwi¹zany z wiêkszym ryzykiem wyst¹pienia objawów ubocznych z reakcj¹ anafilaktyczn¹ zagra aj¹c¹ yciu w³¹cznie [26,27]. W badaniach dotycz¹cych SLIT wykazano podobn¹ zale noœæ [28,8], chocia s¹ te dane przeciwne [29,15]. Reakcje niepo ¹dane obserwowano znamiennie czêœciej w trakcie podawania stê enia nr 3 i nr 4 w porównaniu do stê eñ pocz¹tkowych, co jest zgodne z wynikami innych badañ [29]. Wykazano znamiennie czêstsze wystêpowanie objawów ubocznych w pierwszym roku leczenia, znamiennie czêœciej wystêpowa³y wczesne objawy systemowe ni opóÿnione. Powy sze wyniki przemawiaj¹ za celowoœci¹ stosowania ca³orocznej immunoterapii swoistej, tak e w alergii sezonowej. Ten sposób podawania szczepionki alergenowej umo liwia rezygnacjê z powtarzania fazy indukcyjnej terapii, która predysponuje do wystêpowania objawów ubocznych. Kluczow¹ rolê w ocenie bezpieczeñstwa immunoterapii ma dok³adnie prowadzone monitorowanie leczenia. Obejmuje ono ustn¹ i pisemn¹ edukacjê pacjenta przed rozpoczêciem immunoterapii, przekazanie choremu przejrzystych zasad dokumentacji pozwalaj¹cych na ocenê stanu pacjenta przed i po podaniu szczepionki, prowadzenie dokumentacji lekarskiej w trakcie kontrolnych wizyt chorego. Poprawne monitorowanie przebiegu leczenia wymaga zdefiniowania i oceny nasilenia objawów ubocznych miejscowych i systemowych zwi¹zanych z podaniem szczepionki alergenowej. Objawy miejscowe zwi¹zane s¹ z bezpoœrednim nara eniem b³ony œluzowej na dzia³anie szczepionki alergenowej i obejmuj¹ œwi¹d w gardle, pieczenie w jamie ustnej, uczucie obrzêku warg i œluzówki. Objawy te s¹ krótkotrwa³e, ustêpuj¹ samoistnie i nie wymagaj¹ leczenia, chocia niekiedy s¹ przyczyn¹ przerwania immunoterapii z powodu dyskomfortu chorego [25]. Objawy systemowe zdefiniowano jako objawy ogólnoustrojowe lub pojawiaj¹ce siê w miejscach odleg³ych od miejsca podania szczepionki alergenowej. W odniesieniu do SLIT w³aœciwym by³oby wy³¹czenie z grupy objawów systemowych reakcji niepo ¹danych ze strony œluzówki nosa, spojówek oraz przewodu pokarmowego i w³¹czenie tych reakcji do grupy objawów miejscowych.

7 216 Alergia Astma Immunologia, 25, 1(4), Œluzówki nosa i spojówek s¹ œciœle powi¹zane anatomicznie i funkcjonalnie ze œluzówk¹ jamy ustnej, a objawy uboczne ze strony przewodu pokarmowego w immunoterapii podjêzykowej (SLIT-swallow), polegaj¹cej na podaniu alergenu na b³onê œluzow¹ jamy ustnej z nastêpowym po³kniêciem alergenu, powinny byæ traktowane analogicznie do objawów miejscowych po podaniu iniekcji szczepionki alergenowej. Objawy uboczne SLIT pod postaci¹ nie ytu nosa i spojówek, jak wynika z przeprowadzonych badañ i obserwacji innych autorów, s¹ zwykle nieznacznie nasilone, ustêpuj¹ samoistnie lub po podaniu leków przeciwhistaminowych i nie wi¹ ¹ siê z nastêpstwami systemowymi, w przeciwieñstwie do immunoterapii iniekcyjnej, w trakcie której objawy te poprzedzaj¹ czêsto wyst¹pienie objawów systemowych. Podobne stanowisko zajmuje w swojej pracy Frew [29]. W grupie objawów systemowych pozosta³yby wówczas przypadki zaostrzenia astmy oraz objawy III stopnia wed³ug klasyfikacji EAACI, a wiêc pokrzywka i obrzêk naczynioruchowy. W niniejszym badaniu zastosowano jednak podzia³ objawów ubocznych wed³ug Mallinga, którym pos³uguje siê wiêkszoœæ autorów i który traktuje objawy nie- ytowe ze strony œluzówki nosa i spojówek oraz przewodu pokarmowego jako objawy systemowe [23]. W przeprowadzonym badaniu objawy systemowe obserwowano u 41,8% dzieci. Zbli on¹ czêstoœæ wystêpowania objawów systemowych podaje La Rosa [13], który obserwowa³ je u 35% dzieci uczulonych na alergen Parietarii. Najwiêksz¹ czêstoœæ objawów systemowych, bo obserwowanych a u 76% chorych, podaje Tari [25] w pierwszej opublikowanej pracy dotycz¹cej tego zagadnienia, wykonanej metod¹ podwójnie œlepej próby kontrolowanej placebo. W grupie aktywnie leczonych 3 dzieci w wieku 5-12 lat, chorych na ANN i/lub astmê, uczulonych na roztocze kurzu domowego, obserwowa³ 3 (1%) przypadki ciê kiego zaostrzenia astmy, 3 (1%) ostrej pokrzywki, 8 (27%) ³agodnego zaostrzenia astmy, 8 (27%) znacznego nasilenia nie ytu nosa, 6 (2%) nasilonych objawów nie ytu spojówek oraz bóle brzucha i/lub biegunkê u 4 (13%) dzieci. Spoœród wczesnych objawów nieswoistych (I stopieñ), zaburzenia przewodu pokarmowego pod postaci¹ md³oœci odnotowano w niniejszej pracy tylko u dwojga dzieci. Inni autorzy podaj¹ czêstsze dolegliwoœci brzuszne, które sporadycznie by³y powodem przerwania leczenia. W adnym przypadku objawy te nie by³y zapowiedzi¹ rozwoju objawów póÿnych [24,13,25]. W przedstawianej pracy najczêœciej wystêpowa³y objawy niepo ¹dane II stopnia (lekkie reakcje ogólne), pod postaci¹ nie ytu nosa i spojówek (31%), podobnie jak w badaniach innych autorów [24,29], chocia w wiêkszoœci doniesieñ objawy te by³y rzadsze [8,24,11,15]. W czterech przypadkach powy sze objawy by³y tak znacznie nasilone, e zmusi³y chorych do przerwania SLIT, w wiêkszoœci jednak nie yt nosa i spojówek by³ krótkotrwa³y, nie wymaga³ leczenia i ustêpowa³ samoistnie. Inni autorzy równie donosz¹ o koniecznoœci, w niektórych przypadkach, przerwania immunoterapii z powodu nasilenia nie ytu nosa [3]. U jednego dziecka po podaniu szczepionki wyst¹pi³ obrzêk naczynioruchowy okolicy pod uchwowej, który ust¹pi³ po podaniu leku przeciwhistaminowego. Leczenie kontynuowano bez powik³añ, zmniejszaj¹c kolejn¹ dawkê szczepionki. Podobne obserwacje opublikowa³ Di Renzo [31]. W badaniu tym stopieñ nasilenia tego objawu zmusi³ do przerwania leczenia. Znacznie wa niejszym objawem ubocznym immunoterapii podjêzykowej by³o zaostrzenie astmy, które wyst¹pi³o u 5 (7,5%) dzieci. Dwukrotnie odnotowano zaostrzenie w stopniu lekkim, które ust¹pi³o po podaniu szybkodzia³aj¹cego beta-2-mimetyku. U trojga dzieci zaostrzenie wymaga³o zastosowania beta-2-mimetyku oraz kortykosteroidów systemowych. W dwóch przypadkach nasilenie objawów astmy by³o powodem przerwania immunoterapii. Zaostrzenie astmy w przebiegu SLIT zmuszaj¹ce do przerwania leczenia obserwowa³ równie Hirsh [17].W odró nieniu od wyników innych [8,3,25] w niniejszej obserwacji nie odnotowano objawów pokrzywki jako objawu ubocznego SLIT. Nale y podkreœliæ, e zarówno w materiale przedstawianej pracy, jak i w badaniach innych autorów nie odnotowano uogólnionej reakcji anafilaktycznej zagra aj¹cej yciu. Fakt ten mo na t³umaczyæ mechanizmem dzia³ania immunoterapii podjêzykowej. Nie udowodniono bowiem bezpoœredniej absorpcji alergenu przez b³onê œluzow¹ jamy ustnej [32]. Wa nym argumentem przemawiaj¹cym za bezpieczeñstwem immunoterapii podjêzykowej s¹ wyniki badañ Marcucciego [33], który wykaza³, e w trakcie SLIT nie dochodzi do wzrostu stê enia tryptazy, bêd¹cej czu- ³ym markerem miejscowej degranulacji komórek tucznych. Nie stwierdzono równie lokalnego wzrostu poziomu bia³ka kationowego (ECP), które jest markerem aktywowanych eozynofili. Natomiast prowokacja alergenem u chorych niepoddanych immunoterapii powoduje miejscowy wzrost stê enia obu wskaÿników aktywacji komórek odgrywaj¹cych kluczow¹ rolê w mechanizmie reakcji zale nej od IgE. Z drugiej strony zagro enie wyst¹pieniem niebezpiecznych dzia³añ ubocznych w trakcie immunoterapii podjêzykowej wi¹ e siê z brakiem obiektywnej oceny stanu klinicznego przed podaniem kolejnej dawki alergenu oraz brakiem mo liwoœci szybkiej interwencji lekarskiej w chwili wyst¹pienia objawów niepo ¹danych, co wynika z przyjmowania szczepionki w domu przez samego pacjenta [5]. Podsumowuj¹c, immunoterapia podjêzykowa typu swallow, stosowana wed³ug schematu ca³orocznego, jest bezpieczn¹ metod¹ wywo³ywania tolerancji alergenowej u chorych na sporadyczny alergiczny nie yt nosa.

8 Rogala B., B³a owski., Glück J. Immunoterapia podjêzykowa u dzieci. Czêœæ I. Ocena objawów ubocznych Piœmiennictwo 1. Bousquet J, Van Cauwenberge P, Khaltaev N. ARIA Workshop Group: World Health Organization. Allergic rhinitis and its impact on asthma. J Allergy Clin Immunol 21; 18 (5 suppl): S Passalacqua G, Canonica GW. Allergen-specific sublingual immunotherapy for respiratory allergy. BioDrugs 21; 15(8): Frew AJ. Future prospects for immunotherapy. Int Rev Allergol Clin Immunol 1999; 5(3): Holt PG. Sublingual immunotherapy for allergic respiratory disease. Lancet 1998; 351: Malling HJ, Abreu-Nogueira J, Alvarez-Cuesta E. Local immunotherapy Position Paper Allergy 1998; 53: Ownby D, Adinoff A. The appropriate use of skin testing and allergen immunotherapy in young children. J Allergy Clin Immunol 1994; 94: Bousquet J, Lockley RF, Malling HJ. WHO Position Paper: Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases. Allergy 1998; 53 (suppl. 44): Bousquet J, Scheinmann P, Guinnepain MT i wsp. Sublingual swallow immunotherapy (SLIT) in patients with asthma due to house-dust mites: a double blid, placebo-controlled study. Allergy 1999; 54: Clavel R, Bousquet J, Andre C. Clinical efficacy of sublingual swallow immunotherapy: a double blind, placebo-controlled trial of a standarized five-grass pollen extract in rhinitis. Allergy 1998; 53: Feliziani V. Lattuada G. Parmiani S i wsp. Safety and efficacy of sublingual rush immunotherapy with grass allergen extracts. A double blind study. Allergol Immunopathol 1995; 23: Horak F, Stubner P, Berger UE i wsp. Immunotherapy with sublingual birch pollen extract. A short-term double-blind placebo study. J Investig Allergol Clin Immunol 1998; 8: Caffarelli C, Sensi L, Marcucci Fi wsp. Preseasonal local allergoid immunotherapy to grass pollen in children: a double-blind, placebo-controlled, randomized trial. Allergy 2; 55: La Rosa M, Ranno C, Andre C i wsp. Double blind placebo controlled evaluation of sublingual swallow imunotherapy with standarized Parietaria judaica extract in children with allergic rhinoconjunctivitis. J Allergy Clin immunol 1999; 14: Pajno GB, Morabito L, Barberio G i wsp. Clinical and immunologic effects of long term sublingual immunotherapy in asthmatic children sensitized to mites: a double-blind, placebocontrolled study. Allergy 2; 55: Vourdas D, Syrigou E, Potamianou P i wsp. Double-blind placebo controlled evaluation of sublingualimunotherapy with standarized olive pollen extract in pediatric patients with allergic rhinoconjunctivitis and mild asthma due to olive pollen sensitisation. Allergy 1998; 53: Guez S, Vatrinet C, Fadel R i wsp. House-dust-mite sublingual swallow immunotherapy (SLIT) in perennial rhinitis: a double blind, placebo controlled study. Allergy 2; 55: Hirsh T. Sahn M. Leupold W. Double-blind placebo-controlled study of sublingual immunotherapy with house dust mite extract (D.pt.) in children. Pediatr Allergy Immunol 1997; 8: Nelson HS, Oppenheimer J, Vatsia GA i wsp. A double-blind, placebo controlled evaluation of sublingual immunotherapy with standardized cat extract. J allergy Clin Immunol 1993; 92: Purello-D Ambrosio F. Gangemi S. Isola S i wsp. Sublingual immunotherapy: a double-blind, placebo-controlled trial with Parietaria judaica extract standardized in mass units in patients with rhinoconjunctivitis, asthma or both. Allergy 1999; 54: Passalacqua G, Albano N, Riccio A, i wsp. Clinical and immunologic effects of rush sublingual immunotherapy to parietaria species: A double-blind, placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol 1999; 14: Malling HJ. Allergen-specific immunotherapy in allergic rhinitis. Curr Opin Allergy Clin Immunol 21; 1: Gidaro GB, Marcucci F, Sensi L i wsp. The safety of sublingualswallow immunotherapy: an analysis of published studies. Clin Exp Allergy 25; 35: Hirsh T, Sahn M, Leupold W. Double-blind placebo-controlled study of sublingual immunotherapy with house dust mite extract (D.pt.) in children. Pediatr Allergy Immunol 1997; 8: Malling HJ, Weeke B. Immunotherapy. Position Paper of the EAACI Allergy 1993; 48(suppl 14): Andre C, Vatrinet C, Galvain S i wsp. Safety of sublingual- Swallow Immunotherapy in Children and Adults, Int Allergy Immunol 2; 121: Tari MG, Mancino M, Monti G. Efficacy of sublingual immunotherapy in patient with rhinitis and asthma due to house dust mite.a double blind study. Allergol Immunopathol 199; 18: Rogala B. Risk and safety of immunotherapy. Allergy 1998; 53: Passalacqua G, Albano M, Fregonese L i wsp. Randomised controlled trial of local allergoid immunotherapy on allergic inflammation in mite-induced rhinoconjunctivitis. Lancet 1998; 351: Almagro E, Asensio O, Bartolome JM i wsp. Multicenter drug surveillance of sublingual immunotherapy in allergic patients. Allergol Immunopathol 1995; 23: Frew AJ, Smith HE. Sublingual immunotherapy. J Allergy Clin Immunol, 21; 17: Pradalier A, Basset D, Claudel A i wsp. Sublingual-swallow immunotherapy (SLIT) with a standarized five-grass-pollen extract (drops and sublingual tablets) versus placebo in seasonal rhinitis. Allergy 1999; 54: Di Rienzo V, Puccinelli P, Frati F i wsp. Grass pollen specific sublingual/swallow immunotherapy in children: open controlled comparison among different treatment protocols. Allergol Immunopathol 1999; 27: Bagnasco M, Passalacqua G, Villa G i wsp. Pharmacokinetics of an allergen and a monomeric allergoid for oromucosal immunotherapy in allergic volunteers. Clin Exp Allergy 21; 31: Marcucci F, Sensi L, Frati F i wsp. Sublingual tryptase and ECP in children treated with grass pollen sublingual immunotherapy (SLIT): safety and immunologic implications. Allergy 21; 56: