Risk factors of carpal tunnel syndrome development in patients with chronic kidney disease treated with lowflux membrane hemodialysis PRACE ORYGINALNE

Transkrypt

1 Analiza czynników wpływających na występowanie zespołu cieśni kanału nadgarstka u chorych z przewlekłą chorobą nerek leczonych hemodializami z wykorzystaniem błon niskoprzepływowych Klasyczny zabieg hemodializy z użyciem dializatora niskoprzepływowego nie jest w stanie usunąć niektórych toksyn mocznicowych ze względu na ich wielkość. Jedną z takich toksyn jest β-2mikrogobulina (β-2mg), która może być jednym ze składników amyloidu odkładającego się w ustroju. Amyloid, zdeponowany w kanale nadgarstka jest przyczyną neuropatii uciskowej nerwu pośrodkowego, a występujące objawy kliniczne nazywamy zespołem cieśni kanału nadgarstka. Celem pracy była ocena klinicznych objawów neuropatii nerwu pośrodkowego u pacjentów leczonych hemodializami z użyciem niskoprzepływowego dializatora polisulfonowego. Ponadto poddano analizie wpływ niektórych czynników klinicznych i biochemicznych, w tym stężenia (β-2mg) na objawy kliniczne zespołu cieśni kanału nadgarstka oceniane testem Phalena. Badanie wykonano, jako prospektywną obserwacyjną próbę kliniczną, w której uczestniczyło 170 pacjentów leczonych hemodializami. Po roku w badaniu pozostało 139 pacjentów. Protokół badania obejmował analizę wywiadu chorobowego, skarg pacjentów oraz wykonanie testu Phallen a. Wszystkim badanym oznaczono stężenie: β-2mg, parathormonu, białka ostrej fazy, wapnia, fosforanów, iloczynu wapniowo-fosforanowego. Oceniono skuteczność hemodializy wyrażoną frakcjonowanym klirensem objętości dystrybucji, czas dializoterapii, tygodniowy czas dializ oraz wielkość przepływu krwi przez dializator. W/w parametry były oznaczane 2-krotnie, tj. na początku i po 12 miesiącach obserwacji. Prospektywna obserwacja wykazała, że grupie chorych przewlekle dializowanych przy użyciu dializatorów niskoprzepływowych objawy kliniczne zespołu cieśni nadgarstka występowały u 14,1% chorych na początku badania, i u 25,2% po 12 miesiącach obserwacji. Stwierdzono, że płeć żeńska, długość dializoterapii oraz wtórna nadczynność przytarczyc mierzona stężeniem we krwi parathormonu stanowiły istotne czynniki ryzyka ujawnienia się zespołu cieśni nadgarstka. β-2mikroglobulina nie potwierdziła swojej roli jako główny czynnik powstawania zespołu cieśni nadgarstka. (NEFROL. DIAL. POL. 2014, 18, 79-84) Risk factors of carpal tunnel syndrome development in patients with chronic kidney disease treated with lowflux membrane hemodialysis Hemodialysis is main method of therapy in adults with 5-th stage of CKD. Classic hemodialysis wit low-flux membranes does not remove macromolecular toxins. One of those is beta-2mikroglobulin (β-2mg), a potential component of amyloid. Amyloid deposits in the carpal tunnel can compress the median nerve resulting in its damage called carpal tunnel syndrome (CTS). The present study was designed to evaluate the clinical symptoms of CTS with regard to β-2mg retention in CKD patients on chronic hemodialysis program using polisulfone low-flux dialysers. The influence of selected clinical and biochemical factors on β-2mg concentration and clinical manifestation of CTS (measured by Phalen s test) was analysed. The one year prospective study involved initially 170 chronically hemodialysed patients. It was completed in 139 subjects. It included measurement of concentrations of β-2mg, parathormone, C-reactive protein, calcium, phosphate, calculation of calcium-phosphate index, estimation of hemodialysis effectiveness measured by fractional volume distribution clearance (Kt/v), weekly dialysis time, dialyser blood flow and Phalen s test. All analyses were performed twice: at the beginning and after 12 months of observation. The percentage of patients with evidence of CTS rose from 14.1% at the beginning to 25.2% after the 12 months of therapy. Female sex, total dialysis time, secondary hyperparathyroidism (measured by PTH concentration) proved to be significant factors that influenced clinical symptoms CTS. Chronic dialysotherapy using low-flux membranes did not prove to be effective in β-2mg removal. The obtained data did not support the hypothesis of crucial role of β-2mg in pathogenesis of CTS. (NEPROL. DIAL. POL. 2014, 18, 79-84) PRACE ORYGINALNE Marek Zbróg 1 Beata Handzelewicz 2 Zbigniew Zbróg 3 Marcin Tkaczyk 4,5 1 Wojewódzka Przychodnia Rehabilitacyjna, WSS im. M. Kopernika w Łodzi, Lek. med. Anna Zwierzchowska 2 B. Braun Avitum Poland Stacja Dializ w Kutnie Dr n. med. Beata Handzelewicz 3 B. Braun Avitum Poland Stacja Dializ w Łodzi dr n. med. Zbigniew Zbróg 4 Klinika Pediatrii i Immunologii z Pododdziałem Nefrologii Instytutu Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi Prof. dr hab. n. med. Krzysztof Zeman 5 Zakład Dydaktyki Pediatrii, IV Katedra Pediatrii, Uniwersytet Medyczny w Łodzi Prof. dr hab. n. med. Wiesław Konopka Słowa kluczowe: zespół cieśni kanału nadgarstka przewlekła choroba nerek hemodializa Key words: carpal tunnel syndrome chronic kidney disease hemodialysis. Adres do korespondencji: Dr n. med. Marek Zbróg Wojewódzka Przychodnia Rehabilitacyjna, WSS im. M. Kopernika w Łodzi ul. Pabianicka Łódź tel pride32@onet.eu Nefrologia i Dializoterapia Polska Numer 2 79

2 Wstęp Zespół cieśni nadgarstka (ZCN) jest schorzeniem polietiologicznym, który częściej występuje u kobiet około 50 roku życia. Współczynnik zachorowalności kobiet do mężczyzn wynosi 2,4 do 1. W rozwoju ZCN ważną role odgrywa rodzaj i charakter wykonywanej pracy [1,2]. Istota schorzenia polega na dysproporcji pomiędzy objętością kanału nadgarstka (KN), a przechodzącymi przez ten kanał strukturami anatomicznymi. W związku z czym, do ZCN mogą prowadzić wszystkie schorzenia zmieniające te zależności. Mogą to być zmiany miejscowe zlokalizowane w samym kanale nadgarstka takie jak: guzy, stwardnienia, zgrubienia i przerost aparatu ścięgnisto-więzadłowego w obrębie KN [3], zaburzenia naczyniowe pod postacią krwiaków, zakrzepicy, jak również zmiany w obrębie samego nerwu pośrodkowego [4]. Względnie częstą przyczyną ZCN są późne powikłania zwichnięć i złamań kości w obrębie nadgarstka, prowadzące do wciągnięcia nerwu pośrodkowego w procesy naprawcze [5]. Drugą grupą schorzeń predysponujących do ZCN to choroby ogólnoustrojowe pochodzenia endokrynnego; cukrzyca, akromegalia, niedoczynność tarczycy oraz choroby przewlekłe jak: sarkoidoza, gruźlica, reumatoidalne zapalenie stawów, gammapatie monoklonalne w przebiegu których dochodzi do wytwarzania i odkładania się substancji patologicznych w obrębie kanału nadgarstka [1,6]. W przewlekłej chorobie nerek (PChN) ZCN występuje częściej niż w populacji ogólnej i dotyczy to z reguły pacjentów leczonych hemodializami, natomiast znacznie rzadziej występuje u pacjentów leczonych zachowawczo i dializami otrzewnowymi [7,8]. Spośród przyczyn należy wymienić: odkładający się w KN amyloid z β-2mikroglobuliny (β-2mg), zaburzenia ukrwienia dystalnej części kończyny, zapalenia kaletek maziowych i zmiany wysiękowe w obrębie kanału nadgarstka [7,9]. Zespół cieśni kanału nadgarstka stanowi istotny problem kliniczny u pacjentów z PChN leczonych nerkozastępczo, niejednokrotnie występuje obustronnie co znacznie ogranicza samodzielność pacjenta. W początkowej bezobjawowej lub skąpoobjawowej fazie ZCN, objawy kliniczne można wywołać stosując testy prowokacyjne m. in. test Phalena [10]. Takie postępowanie jest istotne z terapeutycznego punktu, ponieważ wcześniejsze rozpoznanie tego zespołu pozwala wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne. W związku z powyższym celem pracy było: - określenie częstości występowania objawów klinicznych ZCN u chorych leczonych nerkozastępczo za pomocą hemodializ z użyciem niskoprzepływowego dializatora polisulfonowego oraz ich zmiany w czasie 12 miesięcznej obserwacji. - analiza wpływu wybranych czynników klinicznych i biochemicznych na występowanie objawów ZCN oraz jego progresję. Materiał i metodyka Badanie wykonano, jako prospektywną obserwacyjną próbę kliniczną oceniającą występowanie objawów klinicznych neuropatii nerwu pośrodkowego wśród chorych w 5 stadium przewlekłej choroby nerek leczonych powtarzanymi hemodializami. Warunkiem włączenia do obserwacji był co najmniej 12 miesięczny okres dializoterapii. Na wykonanie badania wyraziła zgodę Komisja Etyki Badań Naukowych Instytutu Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi (opinia 54/2012). Grupa badana składała się ze 170 pacjentów (95 mężczyzn, 75 kobiet), w wieku 61,8 ± 11,9 lat, ze średnim czasem dializoterapii 4,3 ± 3,3 lat. Po 12 miesiącach w badaniu pozostało 139 pacjentów. Zabiegi hemodializy przez cały okres obserwacji wykonywano tylko z użyciem dializatorów polisulfonowych LOPS 20 i LOPS18; Diacap & Polysulfone Low Flux Dialysers (B. Braun, Germany). Podczas 12 miesięcznej obserwacji, do każdego zabiegu hemodializy był zawsze użyty nowy dializator. Na początku okresu obserwacji i po 12 miesiącach wykonano test Phalena oraz oznaczono we krwi stężenia: β-2- mikroglobuliny, CRP, parathormonu, Ca ++ i PO 4, wyliczono iloczyn wapniowo-fosforanowy. Test Phalena wykonywano na kończynie bez przetoki. Istota testu polega na sprowokowaniu ucisku nerwu pośrodkowego poprzez wzrost ciśnienia wewnątrz KN. Ucisk nerwu uzyskuje się poprzez dłoniowe swobodne zgięcie ręki w nadgarstku pod kątem ok.90 o.. Test uważa się za dodatni, jeżeli przed upływem 60 sekund pojawią się parestezje lub ból w obszarze unerwienia dłoni przez nerw pośrodkowy tj. w obrębie 2 / 3 promieniowej powierzchni dłoni, w tym kciuka i jego kłębu oraz wskaziciela i palca środkowego [11]. Niezależnie od w/w parametrów oceniano także, czas trwania leczenia nerkozastępczego, przepływ krwi przez dializator w ml/min., tygodniowy łączny czas hemodializy oraz wartość współczynnika adekwatności dializy wyrażony jako Kt/V. Wartość Kt/V była obliczana według wzoru opracowanego przez Daugirdasa i wsp. [12]. Stężenie β-2mg i białka C-reaktywnego we krwi oznaczono metodą immunoturbidometryczną aparatem Integra 800 (f-my Roche, Switzerland). Do oznaczenia β-2mg używano β-2mikroglobin PET Kit (f-my Dako, Denmark, nr katalogowy K0052), natomiast do oznaczania białka C-reaktywnego używano odczynnika CRPLY (C Reactive preotein) (f-my Roche Diagnostics GmbH, Manheim). Wapń oznaczano metodą kolorymetryczną z o-krezolotfaleiną (CPC), odczynnikiem CA (Calcium) (f-my Roche Diagnostics GmbH, Manheim), natomiast fosforany Tabela I Charakterystyka kliniczna pacjentów z dodatnim testem Phalena. Clinical characteristics of patients with a positive Phalen test. Kobiety Mężczyźni 60 roku życia < 60 roku życia HD > 5lat HD < 5lat Początek obserwacji 62,5 % 37,5 % 62,5 % 37,5 % 45,8 % 54,2 % nieorganiczne metodą z fosfomolibdenianem bez redukcji, przy użyciu odczynnika PHOS (Phosphate) (f-my Roche Diagnostics GmbH, Manheim). Obydwa parametry oznaczano przy użyciu aparatu Integra 800. Parathormon oznaczano metodą chemiluminescencji (ECLIA) aparatem Cobas 6000 (f-my Hitachi, Japan), przy użyciu odczynnika PTH Elecsys and Cobase Analyzers (f-my Roche Diagnostics GmbH, Manheim). Przez cały okres 12 miesięcznej obserwacji, 1 raz w miesiącu były wykonywane oznaczenia endotoksyn w wodzie uzdatnionej używanej do produkcji płynu dializacyjnego. Woda spełniała warunki wody bardzo czystej, w żadnym oznaczeniu nie stwierdzono zawartości endotoksyn powyżej 0,05 jm/ml [13]. Analizę statystyczną wykonano w oparciu o pakiet statystyczny STATISTICA. Normalność rozkładów zmiennych weryfikowano testem Shapiro-Wilka. W dalszej analizie wykorzystywano testy nieparametryczne. Korelacje między zmiennymi sprawdzano obliczając współczynnik korelacji rangowej Spearmana. Do porównania rozkładów zmiennych niepowiązanych wykorzystywano test sumy rang Wilcoxona. Zgodność rozkładów zmiennych powiązanych - dane tych samych pacjentów na początku obserwacji i po 12 miesiącach sprawdzano testem rangowanych znaków Wilcoxona. Różnice między porównywanymi grupami uważano za znamienne statystycznie jeśli p < 0,05. Wyniki Na początku obserwacji dodatni test Phalena stwierdzono u 14,1% (24/170) badanych pacjentów. Porównując częstość występowania dodatniego test Phalena z początku obserwacji, pomiędzy kobietami, a mężczyznami stwierdzono, że był on 2 razy częstszy u kobiet, niż u mężczyzn. Dodatni test występował u 20% (15/75) kobiet i 9,4% (9/95) mężczyzn. Odsetek kobiet w grupie pacjentów z dodatnim testem Phalena wyniósł 62,5% (15/24), a mężczyzn 37,5% (9/24) (p < 0,05). Spośród wszystkich pacjentów z dodatnim testem Phalena 37,5% (9/24) było poniżej 60, a 62,5% (15/24) powyżej 60 roku życia (p < 0,05). Po 12 miesiącach liczba pacjentów z dodatnim testem zwiększyła się do 35, co stanowiło łącznie 25,2% (35/139) (p < 0,05). Po rocznej obserwacji odsetek kobiet z dodatnim testem Phalena był porównywalny z odsetkiem z początku obserwacji i wyniósł 62,8% (22/35). Podobnie jak na początku obserwacji 37,1% (13/35) pacjentów było poniżej 60 r.ż. a 62,9% (22/35) powyżej 60 Po roku obserwacji 62,8 % 37,2 % 62,9 % 37,1 % 62,8 % 37,2 % 80 M. Zbróg i wsp.

3 Tabela II Przyczyny etiologiczne PChN u pacjentów z Phalen (+) z początku obserwacji i po 12 miesiącach. Etiological causes of CKD in patients with Phalen (+) from the beginning and after 12 months. Phalen (+) Kłębuszkowe zapalenie nerek Nefropatia cukrzycowa Przewlekłe cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek Nefropatia nadciśnieniowa Zwyrodnienie torbielowate nerek Tubulopatie Nefropatia refluksowa Nieznana Tabela III Wyniki testu Phalena z początku i po 12 miesiącach obserwacji. Phalen test results at the beginning and after 12 months of observation. HD wszyscy HD HD HD < 5lat HD > 5lat Phalen (+) (s) 0 m-cy 36,8 ± 13,9 40,3 ± 11,8 31,1 ± 15,9 41,7 ± 11,1 31,1 ± 15,2 roku życia. Zmienił się odsetek pacjentów z czasem trwania dializoterapii w stosunku do badania początkowego, mianowicie odsetek pacjentów dializowanych mniej niż 5 lat wyniósł 37,2% (13/35), natomiast odsetek pacjentów dializowanych więcej niż 5 lat wzrósł z 45,8 do 62,8 % (22/35). Wyniki dotyczące odsetkowego udziału w zakresie płci, wieku i czasu dializoterapii zamieszczono w tabeli I. Pod względem etiologicznym, na początku obserwacji w grupie z dodatnim testem Phalena największy odsetek stanowiły: nefropatia cukrzycowa 25%, kłębuszkowe zapalenie nerek 20,8% oraz przewlekłe zapalenie cewkowo-śródmiąższowe 12,5%. Po 12 miesięcznej obserwacji odsetek poszczególnych jednostek chorobowych uległ nieznacznej zmianie, ale nadal te 3 w/w jednostki stanowiły główną przyczynę PChN. Po roku największy odsetek, stanowiło kłębuszkowe zapalenie nerek (22,8%,) nefropatia cukrzycowa (17,1%) oraz przewlekłe zapalenie cewkowo-śródmiąższowe (14,3%) (Tab. II). W tabeli III przedstawiono wyniki czasu testu Phalena z początku oraz po 12 miesięcznej obserwacji, uwzględniając tylko pacjentów z dodatnim testem. Niezależnie od oceny statystycznej całej grupy z dodatnim testem Phalena, dodatkową analizą objęto kobiety, mężczyzn oraz pacjentów leczonych hemodializami poniżej i powyżej 5 lat. Powodem arbitralnego podziału pacjentów na hemodializowanych poniżej i powyżej 5 lat są dane z literatury, które wskazują, że objawy kliniczne amyloidozy pojawiają się średnio po 5 latach dializoterapii [8]. Na początku obserwacji średni wynik dla całej grupy z dodatnim testem Phalena wyniósł 36,8 sekundy. W początkowej fazie badania, najgorszym wynikiem testu Phalena legitymowali się mężczyźni oraz dializowani powyżej 5 lat, których wyniki oscylowały w granicach 31 sekund, najlepszy wynik 41,7 sekundy, mieli dializowani poniżej 5 lat i kobiety 40,3 sekundy. Po roku średni czas dla całej grupy z dodatnim testem obniżył się do 33,3 sekundy, co stanowiło pogorszenie o 9,5 % w stosunku do wyniku testu z początku obserwacji. Jeszcze większą regresję uzyskano u hemodializowanych poniżej 5 lat, gdzie test pogorszył się o 8 sekund, co stanowiło 19,2% wartości wyjściowej w tej grupie. Drugą grupą, gdzie zanotowano znaczne skrócenie czasu testu były kobiety, u których wynik pogorszył się o 5,8 sekundy. Wyniki testu Phalena po rocznej obserwacji nie zmieniły się w grupie HD mężczyzn, za-równo na początku, jak i po roku wynik testu był w granicach 31 sekund. Nie zanotowano różnic znamiennych statystycznie w obrębie analizowanych grup, pomiędzy czasem testu z początku obserwacji, i po 12 miesiącach. Wyniki analizowanych parametrów hemodializy oraz biochemicznych krwi przedstawiono w tabeli IV. Dokonując analizy pomiędzy grupami z Phalen (-) i Phalen (+) stwierdzono, że średni wiek badanych był porównywalny. Grupa badanych pacjentów z dodatnim testem Phalena charakteryzowała się dłuższym czasem dializoterapii, w porównaniu z grupą, gdzie test wypadł ujemnie. Na początku obserwacji czas hemodializoterapii w grupie Phalen (+) wyniósł 6,6 lat, natomiast w grupie Phalen (-) 3,9 lat (p < 0,05). Po 12 miesięcznej obserwacji czas dializoterapii w grupie Phalen (+) wyniósł 6,7 lat, natomiast w grupie Phalen (-) 4,9 lat (p < 0,05). Tygodniowy czas hemodializ na początku, jak i na końcu badania był porównywalny w obrębie ocenianych grup. Przepływy krwi przez dializator zarówno z grupie z dodatnim, jak i ujemnym testem Phalena były nieznacznie wyższe po 12 miesiącach obserwacji w stosunku do przepływów wyjściowych. Najwyższy przepływ 313,4 ml/min., stwierdzono po 12 miesiącach obserwacji w grupie z dodatnim testem Phalena, natomiast najniższy 296,2 ml/min, w tej samej grupie na początku obserwacji. Należy odnotować, że mimo różnic w liczbach bezwzględnych nie stwierdzono 12 m-cy 33,3 ± 14,5 34,5 ± 12,2 31,3 ± 18,1 33,7 ± 13,0 33,1 ± 15,6 0 m-cy (%) 5 (20,8) 6 (25,0) 3 (12,5) 2 (8,3) 1 (4,1) 1 (4,1) - 6 (25,0) Δ (0-12) (%) 3,5 (9,50) 5,8 (14,4) 0,2 (0,60) 8,0 (19,2) 2,0 (6,0) 12 m-cy (%) 8 (22,8) 6 (17,1) 5 (14,3) 4 (11,4) 2 (5,7) 1 (2,8) 1 (2,8) 8 (22,8) Tabela IV Wskaźniki biochemiczne i dane o hemodializie na początku, i po 12 miesiącach obserwacji u pacjentów z testem Phalena (-) i (+). Hemodialysis and biochemical parameters at the beginning and after 12 months of observation of patients with Phalen test both (-) and (+). Wiek (lat) HD (lat) HD (godz/tydz.) Przepływ krwi (ml/min) Kt/v β-2mgb (mg/l) CRP (mg/l) PTH (pg/ml) Ca (mg/dl) PO 4 (mg/dl) CaxPO 4 Test Phalena (s) Phalen (-) 0 m-cy n = ,6 ± 11,6 3,9 ± 2,8 12,9 ± 3,8 298,1 ± 42,2 1,49 ± 0,35 39,9 ± 12,7 17,4 ± 27,1 584,2 ± 668,3 8,5 ± 0,9 5,8 ± 1,8 49,2 ± 15,8 60 ± 0,0 a ) p<0,05 w stosunku do Phalen(-) 0 m-cy b ) p<0,05 w stosunku do Phalen(-) 12 m-cy c ) p<0,001 w stosunku do Phalen (+) 0 m-cy Phalen (+) 0 m-cy 63,3 ± 12,8 6,6 ± 4,9 a 12,4 ± 0,9 296,2 ± 41,9 1,52 ± 0,21 38,1 ± 13,8 9,7 ± 12,4 800,2 ± 716,7 a 8,3 ± 0,8 5,9 ± 1,6 49,5 ± 15,9 36,8 ± 13,9 d Phalen (-) 12 m-cy n = ,6 ± 11,6 4,9 ± 2,9 12,6 ± 1,2 306,9 ± 48,7 1,50 ± 0,28 50,5 ± 15,5 d 19,4 ± 28,7 487,3 ± 469,5 8,5 ± 0,9 4,9 ± 1,5 41,9 ± 13,2 60 ± 0,0 Phalen (+) 12 m-cy 62,1 ± 11,7 6,7 ± 4,7 b 12,3 ± 0,8 313,4 ± 42,6 1,57 ± 0,30 50,6 ± 15,1 e 12,7 ± 12,6 886,7 ± 953,4 b,c 8,4 ± 0,9 5,3 ± 1,5 45,8 ± 14,8 33,3 ± 14,5 e d) p<0,0001w stosunku do Phalen (-) 0 m-cy e) p<0,0001 w stosunku do Phalen (-) 12 m-cy różnic statystycznych, pomiędzy analizowanymi grupami. Współczynnik adekwatności dializy (Kt/V), nie różnił się pomiędzy grupami. Nie zanotowano istotnych statystycznie zmian w tym parametrze w czasie 12 miesięcznej obserwacji. Stężenia β-2mg na początku obserwacji były porównywalne pomiędzy pacjentami z dodatnim i ujemnym testem Phalena, osiągając odpowiednio 38,1 i 39,9 mg/l. Po 12 miesięcznej obserwacji, zarówno w grupie Phalen(-) i Phalen (+) zanotowano znaczny wzrost stężenia w obydwu analizowanych grupach odpowiednio do 50,6 i 50,5 mg/l. Analiza statystyczna wykazała, że były to różnice wysoce znamienne na poziomie istotności p < 0,0001. Nie stwierdzono natomiast żadnej różnicy statystycznej w stężeniach β-2mg porównując grupy Phalen Nefrologia i Dializoterapia Polska Numer 2 81

4 (+) i Phalen (-). Białko ostrej fazy było podwyższone w stosunku do wartości referencyjnych we wszystkich ocenianych grupach. Najniższe stężenie stwierdzono w grupie Phalen (+) z początku obserwacji i wyniosło 9,7 mg/l, natomiast najwyższe stwierdzono w grupie Phalen (-) po 12 miesiącach. Nie wykazano różnic znamiennych statystycznie pomiędzy analizowanymi grupami, zarówno na początku, jak i po 12 miesięcznej obserwacji. Najwyższe stężenia parathormonu obserwowano w grupach z dodatnim testem Phalena, i to zarówno na początku, jak i po rocznej obserwacji. W/w stężenia wyniosły w grupie z dodatnim testem Phalen 800,2 i 886,7 ng/ml, natomiast w grupie Phalen (-) odpowiednio 584,2 i 487,3 ng/ml (p < 0,05). Średnie stężenia wapnia w obrębie badanych grup były porównywalne i mieściły się w granicach 8,3-8,5 mg/dl, nie zaobserwowano różnic statystycznie znamiennych pomiędzy poszczególnymi grupami. Nie zanotowano także znamienności statystycznej w zakresie stężeń fosforanów i iloczynu wapniowo-fosforanowego. W analizie korelacji wykazano, że czas testu Phalena z początku obserwacji, jak i po 12 miesiącach korelował z czasem leczenia hemodializami i stężeniem PTH. Współczynnik korelacji w obydwu przypadkach wykazywał słabą zależność, ale stwierdzono znamienność statystyczną odpowiednio p < 0,001 i p < 0,05. Nie wykazano zależności w obrębie innych parametrów. Oceniane korelacje przedstawiono w tabeli V. Dyskusja Kanał nadgarstka jest strukturą anatomiczną zbudowaną z części kostnej i ścięgnistej. Część kostna tworzy dno kanału i zbudowana jest z kości czworobocznej większej, czworobocznej mniejszej, główkowatej i haczykowatej. Sklepieniem kanału jest troczek zginaczy, określany również więzadłem poprzecznym nadgarstka [8,14]. Zawartość kanału tworzą: ścięgno mięśnia zginacza długiego kciuka oraz po 4 ścięgna mięśnia zginaczy powierzchownych i głębokich palców. Ścięgna zlokalizowane są w dnie KN, natomiast bezpośrednio pod więzadłem poprzecznym przebiega nerw pośrodkowy [2,6,14,15]. Ucisk na nerw pośrodkowy w obrębie kanału nadgarstka wywołuje objawy kliniczne, które określane są jako zespół cieśni kanału nadgarstka. W zależności od natężenia objawów Whitley i McDonnell opracowali 3-stopniową skalę zaawansowania ZCN [16], począwszy od przejściowego drętwienia i bólu w obszarze unerwienia nerwu pośrodkowego, poprzez utrwalenie w/w objawów z osłabieniem mięśni kciuka, aż do znacznych zaników z osłabieniem siły mięśniowej i utrwalonego pogorszenia czynności ręki [17,18]. W diagnostyce bezobjawowego lub skapoobjawowego ZCN znaczącą rolę odrywają testy prowokacyjne, które charakteryzują się wysoką czułością i specyficznością. Niejednokrotnie mają podobną moc diagnostyczną, jak badania neurograficzne [1,11], które są uznawane za standard. Wadą badań elektroneurofizjologicznych jest ograniczona dostępność, natomiast testy prowokacyjne maja tę zaletę, że mogą Tabela V Korelacje pomiędzy czasem testu Phalena, a wybranymi parametrami hemodializy i parametrami biochemicznymi. The correlations between the timing of the Phalen test, and the selected hemodialysis and biochemical parameters. Test Phalena Początek obserwacji Po 12 miesiącach obserwacji HD (lat) HD (godz/tydz) Przepływ krwi(ml/min) Kt/v β-2mg CRP(mg/l) PTH Ca +2 PO 4 CaxPO 4 być wykonane w każdych warunkach. Potwierdzeniem tej tezy jest praca Georgiewa, w której na podstawie przeglądu literatury ocenił skuteczność i specyficzność poszczególnych testów. W tym zestawieniu czułość testu Phalena wyniosła od 43-93%, a specyficzność 40-95% [11], i był to jeden z lepiej ocenianych testów stosowanych w diagnostyce ZCN. W innej publikacji porównującej czułość i specyficzność testu Phalena, z równie szeroko stosowanym testem Hoffmanna-Tinela wykazano, że zarówno czułość i specyficzność testu Phalena wyniosły odpowiednio 85% i 89% [19], a nawet 100% [20], natomiast test Hoffmanna-Tinela 67% i 68 % [19]. Dlatego też, ze względu na wysoko ocenianą czułość i specyficzność test Phalena został zastosowany w badaniach własnych. W dostępnej literaturze mało jest publikacji dotyczącej oceny występowania testu Phalena u pacjentów przewlekle hemodializowanych z określoną błoną dializacyjną, zwłaszcza jeżeli chodzi o obserwacje długotrawłe. Częstość występowania ZCN u pacjentów z PChN leczonych dializami, zdefiniowanych co do wieku i czasu dializoterapii są różne. Prawdopodobnie w/w różnice wynikają z metodyki oraz możliwości diagnostycznych ZCN w określonym przedziale czasowym, kiedy te obserwacje powstawały. W prezentowanym badaniu odsetek pacjentów z dodatni testem Phalena na początku obserwacji wyniósł 14,1% (24/170), po 12 miesiącach wzrósł do 25,2% (35/139), i taki odsetek występowania ZCN jest porównywalny z danymi z piśmiennictwa. W doniesieniu pochodzącym z 1988 roku, ZCN stwierdzono u 46 na 485 pacjentów podawanych przewlekłej dializoterapii, co stanowiło 9% badanych [21]. W innym dużym badaniu obejmującym 386 pacjentów dializowanych odsetek pacjentów z ZCN wyniósł 10,4% [22]. Z kolei prof. Niemczyk w swojej pracy dotyczącej interdyscyplinarnego traktowania ZCN, powołując się na dane z piśmiennictwa wskazuje, że po 9 latach dializoterapii ZCN może występować u ok. 30% pacjentów, a po 15 latach dializoterapii tym zespołem może być dotkniętych ponad 90% chorych, ale są również doniesienia, że już po 4 latach dializoterapii ten odsetek może wynieść ok. 33% [23]. W badaniu 83 pacjentów, którzy byli dializowani minimum 10 lat, wykazano, że jednostronny ZCN r p r p -0,26 0,12 0,05-0,04 0,01 0,13-0,16 0,08-0,04-0,01 p<0,001 0,1333 0,5515 0,6027 0,8696 0,0925 p<0,05 0,3064 0,6184 0,8588-0,23 0,12-0,04-0,11-0,05 0,02-0,18 0,05-0,10-0,12 p<0,05 0,1552 0,6300 0,1893 0,5226 0,8326 p<0,05 0,5538 0,2188 0,1582 dotyczył 31% pacjentów, a u 16% (14/83) obejmował obydwa nadgarstki, i podobnie jak w poprzednich doniesieniach objawy ZCN częściej dotyczyły pacjentów z dłuższym czasem dializoterapii i starszym wieku [24]. W innych doniesieniach dotyczących związku pomiędzy ZCN, a czasem dializoterapii i wiekiem pacjentów wykazano, że po 30 latach leczenia hemodializą 85,7% wymagało leczenia operacyjnego ZCN [25], natomiast w doniesieniu z Northen General Hospital z Sheffield przeanalizowano 4 letni okres, podczas którego wykonano 26 zabiegów z powodu ZCN, średni czas hemodializy u tych pacjentów wyniósł 12,6 lat, a wiek 59 lat [26]. W większości przypadków pierwsze objawy kliniczne amyloidozy dializacyjnej pojawiają się najwcześniej po 5 latach leczenia nerkozastępczego, a ich odsetek wzrasta wraz z czasem dializoterapii. Po 10 latach dializoterapii ZCN występuje u 20% pacjentów, u 50% po 15 latach i u 100% po 20 latach dializoterapii [27]. Nieco inne dane przedstawia Yamamoto i wsp., mianowicie w przedziale lat HD odsetek z ZCN wyniósł 25%, lat dializoterapii ZCN u 66%, a po 30 latach HD u 77,8% pacjentów [9]. Czas dializoterapii w badaniach własnych był znacznie dłuższy w grupie z dodatnim testem Phalena i korelował z czasem testu Phalena zarówno na początku obserwacji, jak i po jej zakończeniu. Otrzymane wyniki nieznacznie różnią się od wyżej cytowanych pozycji, ale kierunek jest podobny tzn., występowanie ZCN jest ściśle związane z długością terapii nerkozastępczej. W prezentowanej obserwacji, odsetek pacjentów w grupie z dodatnim testem Phalena na początku obserwacji, z czasem dializoterapii powyżej 5 lat wyniósł 45,8%, natomiast po 12 miesiącach wzrósł do 62,8%. Potwierdzeniem tej tezy jest praca Kopcia i wsp., którzy wykazali, że czas dializoterapii w grupie z objawowym ZCN wyniósł ok. 16 lat w porównaniu z 4,5 lat w grupie bez cech ZCN [22]. Niezależnie od wspomnianej pracy, również inni autorzy wykazali związek pomiędzy długością terapii nerkozastępczej, a występowaniem ZCN w tej grupie pacjentów [8,9,22-24,28]. W rozwoju ZCN u pacjentów z PChN leczonych dializami, poza czasem dializoterapii istotną rolę odgrywa wiek pacjenta w momencie rozpoczynania hemodializ. Udowodniono, że im starszy pacjent w mo- 82 M. Zbróg i wsp.

5 mencie rozpoczęcia dializ, tym pojawienie się amyloidozy jest szybsze. Z dostępnych publikacji wynika, że ryzyko 50 % rozwoju amyloidozy u 20 latka wystąpi po ok. 12,3 lata HD, u 60 latka po ok. 5,2 lat, natomiast 80 letniego pacjenta już po nieco 1,5 roku HD [8]. W badaniach własnych średni wiek pacjentów, u których stwierdzono dodatni test Phalena wyniósł 63,3 lat, natomiast po 12 miesiącach uległ nieznacznemu obniżeniu do 62,1 lat, ale ta różnica nie wykazywała znamienności statystycznej. Obniżenie wieku po roku obserwacji wynikało ze stwierdzenia dodatniego testu u młodszych 11 nowych pacjentów. Odsetek pacjentów powyżej 60 roku życia w grupie z dodatnim testem Phalena wyniósł nieznacznie powyżej 62%, i ten odsetek był praktycznie taki sam na początku i na końcu obserwacji. Według danych z piśmiennictwa, wiek pacjentów hemodializowanych u których stwierdzono zespół cieśni nadgarstka nie jest definitywnie określony. Zazwyczaj mieści się w zakresie lat. W starszych publikacjach jest niższy, prawdopodobnie wynika to z innych wskazań do leczenia w ówczesnym czasie. Gilbert i wsp. w dużym opracowaniu z 1988 roku [21] stwierdzili, że średni wiek pacjentów z ZCN wyniósł 49,8 lat. Natomiast w nieco mniejszych i nowszych opracowaniach wiek pacjentów leczonych HD z ZCN wyniósł odpowiednio 54,5 lat, 57,8 lat, 59 lat [22,26,29]. Na uwagę zasługuje fakt z pracy Kopcia, w której wykazał obecność p-ciał anty-hcv u 47,5% pacjentów z ZCN, i tylko 6,9% u pacjentów bez ZCN, stwierdzona różnica była wysoce znamienna statystycznie [22]. Być może kontakt z wirusem C zapalenia wątroby jest jednym z nieznanych czynników wpływających na rozwój amyloidozy dializacyjnej. Z innych czynników klinicznych wpływających na częstość występowania ZCN jest płeć. W większości publikacji podaje się, że ZCN częściej dotyczy kobiet, w wieku około 50 roku życia [1,30,31], te dane dotyczą populacji ogólnej, bez podziału etiologicznego ZCN. W badaniach własnych, w grupie z dodatnim testem Phalena, większość stanowiły kobiety. Gilbert i wsp. wykazali, że na 46 pacjentów długotrwale dializowanych, 30 stanowiły kobiety, a stosunek kobiet do mężczyzn wyniósł 1,8/1 [21]. W innej pracy, również wykazano częstsze występowanie ZCN u kobiet; na 30 badanych z pełnoobjawowym ZCN, było 20 kobiet i 10 mężczyzn. Należy podkreślić, że nie ma w literaturze zbyt wiele długotrwałych obserwacji opartych na dużej liczbie badanych, dotyczących ZCN u pacjentów hemodializowanych ze szczególnym uwzględnieniem epidemiologii i demografii. Należy podkreślić, że istnieją również publikacje, które nie wykazały, aby częstość występowania zespołu cieśni nadgarstka zależała od płci, mało tego nie wykazano żadnego związku pomiędzy płcią, a rozwojem ZCN [22]. Niektóre jednostki chorobowe predysponują do częstszego występowania polineuropatii uciskowych, w tym zespołu cieśni nadgarstka. Spośród kilku jednostek chorobowych najczęściej ZCN towarzyszy reumatoidalnemu zapaleniu stawów, niedoczynność tarczycy, chorobom rozrostowym krwi i cukrzycy [23]. Nie spotkaliśmy natomiast dużych opracowań dotyczących występowania ZCN u pacjentów hemodializowanych z uwzględnieniem przyczyn etiologicznych przewlekłej choroby nerek. Poza tym czynniki etiologiczne PChN mogą się różnić w zależności od rasy, regionu, czy zasobności finansowej społeczeństwa. W badaniach własnych, na początku obserwacji najczęstszą przyczyną PChN w grupach z dodatnim i ujemnym testem Phalena była cukrzyca i przewlekłe kłębuszkowe zapalenie nerek. Jedna z nielicznych prac z 1988 roku pokazała, że u 46 pacjentów z ZCN leczonych przewlekłymi hemodializami (23 rasy czarnej, 20 rasy białej i 3 rasy hiszpańskiej) w 36,9 % główną przyczyną przewlekłej choroby nerek było nadciśnienie tętnicze oraz przewlekłe kłębuszkowe zapalenie nerek 34,7%, natomiast nefropatia cukrzycowa stanowiła zaledwie 8,6% [21]. Te wyniki znacznie różnią się od wyników uzyskanych w naszym badaniu, niewątpliwie na tak znaczne różnice ma wpływ czas powstawania pracy, czynniki środowisko-we, jak również demograficzne. Znacznie trudniej zinterpretować czynniki biochemiczne, tym bardziej, że nie ma dostatecznych danych z piśmiennictwa dotyczących dodatniego testu Phalena u pacjentów dializowanych z użyciem niskoprzepływowego dializatora polisulfonowego. Otrzymane wyniki nie różniły się istotnie pomiędzy grupą z ujemnym, a dodatnim testem Phalena. Nie zanotowano również różnicy w kluczowym czynniku biochemicznym tej pracy, mianowicie β-2mg. Stężenie β-2mg u osób z ujemnym testem na początku obserwacji było porównywalne ze stężeniem w grupie z testem dodatnim. Nie stwierdzono także wzajemnych korelacji pomiędzy stężeniem β-2mg, a czasem dodatniego testu Phalena, również nie wykazano korelacji pomiędzy w/w zmiennymi po 12 miesięcznej obserwacji. Wykazano natomiast różnice w stężeniu β-2mg, pomiędzy początkiem i końcem obserwacji. Te różnice dotyczyły zarówno chorych z ujemnym, jak i dodatnim testem Phalena. Należy podkreślić, że w czasie 12 miesięcznej obserwacji zanotowano znaczny wzrost stężenia β-2mg, z ok do ok.50 mg/l, i te wyniki są sprzeczne z niektórymi doniesieniami mówiącymi o redukcji stężenia β-2mg po zastosowaniu niskoprzepływowego dializatora polisulfonowego [10]. Nie wykazano także zależności statystycznej, jeżeli chodzi o tygodniowy czas HD, przepływ krwi przez dializator, Kt/V, białko ostrej fazy oraz stężenie Ca +2 i PO 4 i iloczynu fosforanowo-wapniowego. Natomiast zanotowano różnice pomiędzy grupą z ujemnym, a dodatnim testem jeżeli chodzi o stężenie parathormonu. Stężenie PTH było znamiennie niższe w grupie z ujemnym testem Phalena, zarówno na początku, jak i po 12 miesiącach. Ponadto stwierdzono znamienną korelacje pomiędzy tymi zmiennymi zarówno na początku i na końcu obserwacji (p < 0,05). Różnic w stężeniu PTH nie można tłumaczyć brakiem przestrzegania zaleceń dietetycznych, ponieważ pacjenci z obydwu grup byli w jednakowym stopniu informowani o konieczności przestrzegania diety i terapii zapobiegającej nadmiernej syntezie PTH. Ponadto, krew do badań była pobierana jednoczasowo. Jedynym wytłumaczeniem tej sytuacji jest czas dializoterapii, który był znacznie dłuższy w grupie z dodatnim testem Phalena. Analizując wpływ innych czynników klinicznych i biochemicznych na występowanie ZCN i torbieli kostnych u pacjentów dializowanych, warto ocenić wprowadzenie do uzdatniania wody do dializ tzw. odwróconej osmozy. Wykazano, że przed wprowadzeniem odwróconej osmozy ZCN dotyczył ok. 24% pacjentów, natomiast po jej zastosowaniu odsetek zmniejszył się do 7,1%. Niezależnie od tego, ZCN częściej występował w grupie osób z obniżonym stężeniem albumin i hemoglobiny, podwyższonym stężeniem białka ostrej fazy i oczywiście u osób starszych i dłużej dializowanych [32]. Na osobny komentarz przynajmniej z 2 powodów zasługuje β-2mg. Po pierwsze; w naszym badaniu nie potwierdzono jej roli, jako głównego czynnika wywołującego ZCN. Nie wykazano m.in., korelacji pomiędzy czasem dodatniego testu Phalena, a jej stężeniem. Należy jednak podkreślić, że amyloidoza dializacyjna z β-2mg nie jest jedyną przyczyną ZCN u pacjentów leczonych hemodializami. Potwierdzeniem tej tezy jest praca w której wykazano, że mimo występowania ewidentnych objawów ZCN u chorych dializowanych, nie stwierdzono badaniem histopatologicznym amyloidu [28]. Po drugie: ze względów ekonomicznych, hemodializa z użyciem dializatora niskoprzepływowego pozostaje nadal podstawowym zabiegiem oczyszczania pozaustrojowego. W tej pracy potwierdzono, że przewlekła hemodializoterapia z użyciem błon niskoprzepływowych nie usuwała β-2mg. W związku z tym należałoby rozważyć inne techniki dializacyjne, lub przynajmniej zastosowanie dializatorów wysokoprzepływowych podczas hemodializy, które są w stanie eliminować β-2mg. Podsumowanie Podsumowując należy stwierdzić, że roczna obserwacja wykazała znamienny wzrost odsetka pacjentów z objawami ZCN leczonych przewlekłymi hemodializami z użyciem niskoprzepływowego dializatora polisulfonowego. Płeć żeńska, czas leczenia hemodializami oraz znacznie podwyższone stężenia PTH należy uznać za czynniki zwiększające ryzyko ujawnienia się zespołu cieśni kanału nadgarstka w tej grupie chorych. Stężenie β-2mg mimo znamiennego wzrostu w czasie obserwacji nie stanowiło czynnika ryzyka pogorszenia się objawów zespołu cieśni nadgarstka. Piśmiennictwo 1. Biernawska J, Niemczyk A, Pierzchała K: Udział czynników zawodowych i pozazawodowych w etiopatogenezie zespołu cieśni nadgarstka. Medycyna Pracy 2005; 56: Dzierżanowski M, Skrzyński P, Buczek N: Zespół cieśni kanału nadgarstka - etiologia, diagnostyka i leczenie. Kwartalnik Ortopedyczny 2008; 1: Gasik R: Problemy różnicowania zespołu cieśni nadgarstka oraz radikulopatii C6 i C7. Reumatologia 2007; 45: Krosman M: Przydatność spostrzeżeń śródoperacyjnych zmian nerwu pośrodkowego dla rokowania w zespole cieśni nadgarstka. Chirurgia Narządów Ruchu i Ortopedia Polska 2004; 69: 5. Nefrologia i Dializoterapia Polska Numer 2 83

6 5. Chlebiński J, Zdziarski R: Pourazowy zespół ciasnoty kanału nadgarstka. Kwartalnik Ortopedyczny 2002; 4: Kmieciak Ł, Krekora K: Etiologia i patofizjologia uszkodzenia nerwu pośrodkowego w zespole cieśni nadgarstka. Kwartalnik Ortopedyczny 2007; 2: Gejyo F, Narita I: Current clinical and pathogenic understanding of beta 2-m amyloidosis in long-term haemodialysis patients. Nephrology 2003; 8: Kopeć J: Amyloidoza dializacyjna - obraz kliniczny. Nefrol Dial Pol. 2005; 9: Yamamoto S, Kazama J, Maruyama H, Nishi S, Narita I, Gejyo F: Patients undergoing dialysis therapy for 30 years or more survive with serious osteoarticular disorders. Clin Nephrol. 2008; 70: Wyskida K, Bryzik-Wechowska W, Klejn D, Rotkegel S, Chudek J: Porównanie efektywności dwóch typów dializatorów niskoprzepływowych z syntetycznymi błonami. Nefrol Dial Pol. 2013; 17: Georgiew F: Testy prowokacyjne stosowane w diagnostyce zespołu cieśni nadgarstka. Rehabil Med. 2007; 11: Pietrzyk JA: Wskaźniki skuteczności i metody monitorowania adekwatności leczenia hemodializą. Red. Rutkowski B.; Dializoterapia w praktyce lekarskiej. MAKmedia. Gdańsk 2004: Manitius M: Woda i płyn dializacyjny - zasady przygotowywania i kontroli. Forum Nefrologiczne 2010; 3: Tiffert M: Cieśń kanału nadgarstka. Praktyczna fizjoterapia i rehabilitacja. 2010; 7-8: Robbins H: Anatomical study of the median nerve in the carpal tunnel and etiologies of the carpal tunnel syndrome. J Bone Joint Surg. 1963; 45: Whitley JM, McDonnell DE: Carpal tunnel syndrome. A guide to prompt intervention. Postgrad Med. 1995; 97: Doleżal SA: Zespół kanału nadgarstka (Carpal tunel syndrome-cts).kwartalnik Ortop. 2003; 2: Kmieciak Ł, Krekora K: Objawy kliniczne, diagnostyka i możliwości leczenia uszkodzenia nerwu pośrodkowego w zespole cieśni nadgarstka (ZCN). Kwartalnik Ortop. 2007; 3: Brüske J, Bednarski M, Grzelec H, Zyluk A: The usefulness of the Phalen test and Hoffmann-Tinnel sign in the diagnosis of carpal tunel syndrome. Acta Ortoped Belgica 2002; 68: Palumbo CF, Szabo RM: Examination of patients for carpal tunnel syndrome. Sensibility, provocative, and motor testing. Hand Clin. 2002; 18: Gilbert M.S, Robinson A, Baez A, Gupta S, Glabman S, Haimov M: Carpal tunnel syndrome in patients who are re-ceiving long-term renal hemodialysis. J Bone Joint Surg. 1988; 70: Kopeć J, Gadek A, Drożdż M. Miskowiec K, Dutka J. et al: Carpal tunnel syndrome in hemodialysis patients as a dialysis-related amyloidosis manifaestation - incidence, risk factors and results of surgical treatment. Med Sci Monit. 2011; 17: Niemczyk S, Wąs M, Gomółka M: Zespół cieśni nadgarstka u chorych dializowanych doświadczenia interdyscyplinarne. Ortop Traumatol Rehabil. 2004; 6: Kurer MH, Baillod RA, Madgwicki JC: Musculoskeletal manifestations of amyloiddosis. A revive of 83 patients on haemodialysis for at least 10 years. J Bone Joint Surg. 1991; 73: Otsubo S, Kimata N, Okutsu I, Oshikawa K, Ueda S. et al: Characteristics of dialysis related amyloidosis in patients on haemodialysis therapy for more than 30 years. Nephrol Dial Transplant. 2009; 24: Khan UD: An assessment of symptomatic relief after carpal tunnel release in patients on haemodialysis. Nephron Clin Pract. 2008; 110: Gauthier C, Nguyen-Simonnet H, Vincent C, Revillard JP, Pellet MV. et al: Renal tubular absorption of β2-microglobulin. Kidney Int. 1984; 26: Chary-Valckenaere I, Kessler M, Mainard D, Schertz L, Chanliau J. et al: Amyloid and nonamyloid carpal tunnel syndrome in patients receiving chronic renal dialysis. J Rheumatol. 1998; 25: Kown HK, Pyun SB, Cho YW, Boo CS: Carpal tunnel syndrome and peripheral polyneuropathy in patients with end stage kidney disease. J Korean Med Sci. 2011; 26: MrabetBahri DM, Khiari H, Gmati A, Mizouni H, Meddeb N. et al: Carpal tunnel syndrome. A Tunisian series. Tunisie Medicale 2012; 90: Nowak M, Jethon J: Zespół kanału nadgarstka - przegląd literatury i doświadczenia własne. Post Nauk Med. 2009; 9: Cianciolo G, Coli L, LaManna G, Donati G, D`Addio F. et al: Is beta2-microglobulin-related amyloidosis of hemodialysis patients a multifactorial disease? A new pathogenetic approach. Int J Artif Org. 2007; 30: M. Zbróg i wsp.