Młoda Kobieta z 2 krotną utratą ciąży, osłabieniem i obecnymi przeciwciałami ANA w mianie 1:2560 Warszawa 30 września 2016

Transkrypt

1 1 Młoda Kobieta z 2 krotną utratą ciąży, osłabieniem i obecnymi przeciwciałami ANA w mianie 1:2560 Warszawa 30 września 2016 Maria Majdan Katedra i Klinika Reumatologii i Układowych Chorób Tkanki Łącznej Uniwersytet Medyczny Lublin

2 Chora 32 letnia od 26r ż pod opieką Kliniki Reumatologii (6 lat) 2 Wywiad chorobowy: Od dzieciństwa: okresowo bardzo silne bóle głowy od 5 lat objaw Raynauda okresowo bóle kolan Nadciśnienie tętnicze leczone od 24 roku życia I ciąża w 23 r. życia poronienie w 6 tygodniu II ciąża (27lat) obumarła w 19 tygodniu po ciąży przeniesiona do Kliniki Reumatologii podejrzenie APS II ga ciąża 10 tydzień ciąży: - Fałszywie dodatni WR-rozpoczęto diagnostykę - ANA 1:2560; anty dsdna ++ - acl IgG 280GPl; IgM19,9MPL; LAC obecny; C4 ; C3norma; nadciśnienie tętnicze - Leki Dopegyt; Cordafen; Encorton, Clexane - 19 tydzień- obumarcie ciąży Objawy kliniczne: stale zmęczenie 1. Bardzo wyraźne: Livedo reticularis 2. Objaw Raynauda 3. Nadciśnienie tętnicze

3 Rozpoznanie I pobyt Reumatologia: Zespół antyfosfolipidowy trójpozytywny. Niedobór białka S. Obserwacja Toczeń rumieniowaty układowy. Nadciśnienie tętnicze Badania diagnostyczne 3 mies później: Stosowane leki: 1. ANA 1: 640 homogenny typ świecenia 2. dsdna 866 U WHO/ml; 3. C3 ; C4 4. aß2gpi IgM norma, IgG 195U/ml 5. acl IgM norma, IgG 280GPl 6. LAC obecny; APTT 85 sek 7. Czynnik V Leiden nieobecny 8. Białko C 108%; S <10% (n70-123) 9. Morfologia, Analiza moczu bz; 10. Kreatynina 0,8 mg/dl, Tarczyca ok 11. Witamina D 8 ng/ml 1. Warfaryna - do utrzymania INR do 3 2. Glikokortykosteroidy w: małych; średnich dawkach do 30 mg/dobę 3. Leki antymalaryczne: (chlorochina hydroksychlorochina do 400 mg/dobę 4. Suplementacja witaminy D 5. Leki hipotensyjne 3

4 Rozpoznanie rok: Toczeń rumieniowaty układowy wtórny 4 Zespół antyfosfolipidowy trójpozytywny. Niedobór białka S. Nadciśnienie tętnicze Badania diagnostyczne ANA 1: 320 homogenny typ świecenia 2. dsdna 190 U WHO/ml; 3. C3 ; C4 4. aß2gpi IgM norma, IgG 55U/ml 5. acl IgM norma, IgG 80GPl 6. LAC obecny; APTT 65 sek 7. Białko C 108%; S 23% (n70-123) 8. Morfologia, 9. Analiza moczu okresowo białkomocz do 1g/dobę ; zapalenie naczyń skóry 10. Kreatynina 0,7 mg/dl, Tarczyca ok III ciąża wrzesień czerwiec 2012 poród cięcie cesarskie w 36 tygodniu ciąży ( 3200g) Stosowane leki: 1. Heparyna drobnocząsteczkowa 2. Aspiryna 75mg 3. Prednison do 10 mg 4. Hydroksychlorochina do 400mg/dobę 5. Suplementacja witaminy D 6. Leki hipotensyjne: dopegyt, amlozek 7. 2 miesiące po ciąży włączono warfarynę redukcja prednisonu do odstawienia (czerwiec 2013)

5 Rozpoznanie rok: Toczeń rumieniowaty układowy wtórny 5 Zespół antyfosfolipidowy trójpozytywny. Niedobór białka S. Nadciśnienie tętnicze Badania diagnostyczne ANA 1: 160 homogenny typ świecenia 2. dsdna 90 U WHO/ml; 3. C3 norma; C4 4. aß2gpi IgM norma, IgG 75U/ml 5. acl IgM norma, IgG 69GPl 6. LAC obecny; APTT nieoznaczalny- 99 sek 7. Białko C 108%; S 23% (n70-123) 8. Morfologia- OK; trombocyty- norma 9. Analiza moczu okresowo białkomocz do 1g/dobe ; zapalenie naczyń skȯry 10. Kreatynina 0,6 mg/dl, Tarczyca ok IV ciąża sierpień kwiecień 2015 poród ciecie cesarskie w 35 tygodniu ciąży ( 2900g) Stosowane leki: 1. Heparyna drobnocząsteczkowa 2x60 2. Aspiryna 75mg 3. Prednison do 10 mg 4. Hydroksychlorochina do 400mg/dobę 5. Suplementacja witaminy D 6. Leki hipotensyjne: amlozek 7. 1 miesiąc po ciąży włączono warfarynę redukcja prednisonu do odstawienia

6 Podsumowując TRU z wtórnym trójpozytywnym (profil dużego ryzyka) położniczym zespołem antyfosfolipidowym (jeden lub więcej przypadków niewyjaśnionego obumarcia morfologicznie prawidłowego płodu w dziesiątym tygodniu ciąży lub później (prawidłowa morfologia płodu udokumentowana usg lub w badaniu bezpośrednim), Dwa niepowodzenia ciążowe przed leczeniem aktywnej choroby Rozpoznanie choroby ( mimo wielu wcześniejszych objawów klinicznych) dopiero w okresie powikłań ciążowych Pomyślnie zakończony przebieg dwóch ciąż gdy chora zachodziła w ciążę w okresie remisji objawów chorobowych Korelacja zaostrzeń ze wzrostem miana przeciwciał anty ds. DNA i acl w klasie IgG; APTT Istotna: dobra kontrola ciśnienia i wyrównanie stężenia witaminy D, leczenie antykoagulacyjne, antymalaryczne? w czasie ciąży 6

7 Płodność chorych na TRU Ekblom-Kullberg S i wsp.reproductive health in women with SLE compared to population controls Scand J Rheumatol, 2009;38: TRU jest chorobą autoimmunizacyjną która głównie dotyka kobiety w wieku płodności Średni wiek zachorowania to 29 lat Przy porównaniu do ogólnej populacji płodność kobiet chorych na toczeń jest porównywalna z populacją ogólną (częstość niepłodności ok. 17%) Liczba dzieci posiadanych przez chore na TRU jest mniejsza od porównywalnej populacji szczególnie u chorych na toczniowe zapalenie nerek, z wtórnym zespołem antyfosfolipidowym

8 Ryzyko powikłań ciążowych w stosunku do populacji ogólnej Chen CY et al. Clin Exp Rheumatol 2010;28:49-55 Nadal okres ciąży u chorej na TRU jest okresem dużego ryzyka dla matki i dziecka z liczną liczbą potencjalnych powikłań które mogą wpływać zarówno na przebieg TRU oraz na losy dziecka 8 Chore na TRU Populacja ogólna Przedwczesne porody 14,4% 8,5% Niska waga urodzeniowa 14,9% 7,2% Niższa waga przy porodzie w terminie 28,5% 17,5% Stan przedrzucawkowy 22,5% 7,6%

9 Ryzyko powikłań ciążowych w TRU; w stosunku do populacji ogólnej Marker-Hermann ERheumatic diseases and pregnancy Curr Opin Obstet Gynecol 2010;22: Większe niż w populacji ogólnej ryzyko: Cukrzycy ciężarnych Nadciśnienia tętniczego Niewydolności nerek Trombofili ( głównie APS) 3-7 razy częściej: Udary Zatorowość płucna Zakrzepica żył głębokich Krwawienia Trombocytopenia Wewnątrzmaciczne opóźnienie wzrostu Przedterminowe porody Cięcia cesarskie częściej Umieralność okołoporodowa: 325/ ciąż - 20 razy większa niż w populacji ogólnej

10 Leczenie tru w czasie ciąży 10 Można podawać: Glukokortykoidy, aspirynę w małych dawkach, heparyny drobnocząsteczkowe, immunoglobuliny, paracetamol Ostrożnie : hydroksychlorochina, chlorochina, azatiopryna, cyklosporyna Przeciwskazane: Cyklofosfamid, Metotreksat, Leflunomid, Mykofenolat mofetyl, trzeci trymestr NLPZ, leki biologiczne Karmienie NIE: metotreksat; MMF; Cyclofosfamid; warfaryna można

11 Wtórny zespół antyfosfolipidowy 11 Wtórny zespół antyfosfolipidowy stanowią czynnik ryzyka wystąpienia powikłań nadciśnieniowych i stanu przedrzucawkowego. Chore na te postacie choroby w czasie ciąży wymagają rygorystycznej kontroli ciśnienia oraz monitorowania pracy nerek Nie ma pełnej zgodności co do leczenia kobiet z APS w ciąży oraz kobiet w ciąży z obecnymi przeciwciałami apl Nieznana etiologia i patogeneza APS powoduje, że leczenie jest empiryczne i spekulacyjne

12 Kobiety w ciąży a APS 12 Dwa kierunki leczenia: 1. Zahamowanie produkcji przeciwciał za pomocą glikokortykosteroidów niepewne i dożylnie podawanych immunoglobulin 2. Stosowanie leków antykoagulacyjnych (kwas acetylosalicylowy i heparyna) w celu prewencji zakrzepicy w krążeniu naczyniowo-łożyskowym

13 Kobiety w ciąży a APS 13 Wymagają intensywniejszego monitorowania przebiegu ciąży, możliwe jest zastosowanie heparyny drobnocząsteczkowej w dawce profilaktycznej podskórnie jako jedynego leku lub w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) w dawce mg/dobę Opinie na ten temat nie są jednak zgodne i według wielu autorów, osoby z podwyższonym mianem apl bez objawów klinicznych APS wymagają zastosowania ASA (profilaktyka pierwotna zakrzepicy tętniczej) lub heparyny drobnocząsteczkowej w dawkach profilaktycznych (profilaktyka pierwotna zakrzepicy żylnej), szczególnie wtedy gdy występują dodatkowe czynniki ryzyka rozwoju zakrzepicy Szczególne ryzyko niepowodzeń ciążowych istnieje u kobiet, które mają w przebiegu TRU wtórny zespół antyfosfolipidowy

14 Kobiety w ciąży a APS 14 Kobiety w ciąży, które przebyły co najmniej jeden epizod zakrzepowy w przeszłości wymagają stosowania heparyny drobnocząsteczkowej w dawce terapeutycznej podskórnie łącznie z ASA w dawce mg/dobę Po porodzie wskazane jest przewlekłe stosowanie antagonistów wit K (zalecana wartość wskaźnika INR: 2-3) U ciężarnej z niepowodzeniami położniczymi w wywiadzie i obecnością apl zaleca się zastosowanie ASA w dawce mg/dobę w połączeniu z heparyną drobnocząsteczkową w większej dawce profilaktycznej podskórnie Po porodzie należy stosować heparynę drobnocząsteczkową lub warfaryna przez minimum 6 tygodni

15 APS a ciąża Kwas acetylosalicylowy 15 ASA nieodwracalnie hamuje produkcję tromboksanu A2 (czynnika proagregacyjnego płytek) przez co zmienia się stosunek tromboksanu do prostacykliny i zwiększa przepływ w łożysku Optymalna dawka antyagregacyjna nie znana ale nie ma dowodów, że >75 mg/dobę bardziej skuteczne Stymuluje produkcję Il-3 czynnik wzrostu dla trofoblastu ( w APS zmniejszony poziom IL-3) Małe dawki w ciąży < 150mg/dobę bezpieczne dla matki i dziecka Uwaga - ostrożnie przy nieprawidłowej funkcji płytek, małopłytkowości i skazie krwotocznej

16 APS a ciąża: Heparyna 16 Działanie antykoagulacyjne, hamuje funkcję płytek Ogranicza wiązanie B2GPI do fosfolipidów - hamuje kaskadę reakcji z przeciwciałami Właściwości przeciwzapalne, zapobiega adhezji leukocytów, ich przenikaniu do tkanek i w konsekwencji ich niszczeniu Heparyna może hamować aktywację dopełniacza na różnych etapach szlaków klasycznego alternatywnego i końcowego hamując wiązanie C1q do kompleksów komórkowych Aktywacja dopełniacza bardzo ważna zależna od przeciwciał przyczyna śmierci płodu- heparyny hamują jego kaskadę, działając ochronnie u ciężarnych z APS

17 Ciąża a Heparyna 17 Heparyna niefrakcjonowana była preferowana w ciąży - obecnie zastąpiona przez drobnocząsteczkową - nieprzechodzącą przez łożysko o dłuższym okresie półtrwania Monitorowanie ocena aktywności czynnika antyxa 3-4 godz po iniekcji Profilaktycznie 0,2-0,4 j/ml Leczniczo 0,5-1 j/ml Karmienie - wpływ nieznany ( raczej bezpieczna)

18 Glukokortykosteroidy w ciąży (kat C) 18 Bezpieczne<10mg; uwaga>20mg/dobę Można zahamować proces zapalny w krótkim czasie Ważna przy wyborze preparatu przenikalność przez barierę łożyskową do krwioobiegu płodu Prednison i prednisolon 8-10 krotnie niższe stężenie niż we krwi matki Nie wykazano działania teratogennego GKS Ostrożnie w pierwszym trymestrze ( ryzyko rozszczepu podniebienia) Unikać pochodnych fluorowych (deksametazon), - chyba, że leczenie płodu

19 19 Glukokortykosteroidy w ciąży Przy dużych dawkach (> 30 mg/dobę) opóźniony wzrost płodu, zaćma, niedoczynność nadnerczy, maskulinizacja U ciężarnej ryzyko cukrzycy posterydowej, nadciśnienia tętniczego, osteoporozy KARMIENIE: bezpieczne-przechodzą do mleka lecz bezpieczne; odczekać z karmieniem 4 godziny po przyjęciu leku; jeżeli>20mg/dobę

20 Uniwersalne zastosowanie HCQ w TRU 20 Mechanizm działania Antagonizm w aktywacji receptorów Toll-like Zahamowanie ekspresji Interferonu α i mediowanej przez INF α drogi patofizjologicznej Hamowanie prezentacji autoantygenów Efekt przeciwpłytkowy Efekt obniżenia stężenia cholesterolu Korzyści kliniczne Skutecznie leczą objawy konstytucjonalne; skórne; mięśniowo-stawowe Synergia z MMF w uzyskiwaniu całkowitej remisji nerkowej Zapobieganie zaostrzeniom Zmniejszenie uszkodzeń narządowych Zapobieganie epizodom zakrzepowym Poprawiają przeżycie

21 21 Hydroksychlorochina (Kat C) Teoretycznie efekt na oczy, uszy ALE - opinia kliniczna: używana często w ciąży w RZS i TRU bez żadnych problemów KARMIENIE Bezpieczne - mała ilość w mleku 2%

22 22 Zakrzepica w wywiadzie Rozp TRU apl obecne APS: zwiększa ryzyko (OR 3,6-12,7) powikłań ciążowych APS: zwiększone ryzyko (OR 6,9) powikłań ciążowych TRU: mocny wskaźnik powikłań u dziecka i matki-szczególnie przy średnich i wysokich mianach i wielopozytywności ( profil wysokiego ryzyka) APS: Profil wysokiego ryzyka koreluje ze wzrostem ryzyka zakrzepowego w czasie ciąży (OR 12,1); preeklampsją (OR2,3); APS powikłania (9,2); IUGR (4,7) Główne czynniki ryzyka: 1. TRU: aktywny i zaostrzony TRU (aktywne TZN ; wywiad TZN; obecność apl/aps 2. Monitorowanie RR; HCQ; GKS niskie dawki 3. Trȯjpozytywność; współistnienie TRU; wcześniejsze powikłania ciążowe; zakrzepica w wywiadzie

23 Zalecenia Komitetu ds. Planowania Rodziny przy Sekcji Rekomendacji i Inicjatyw Klinicznych PTR

24 Dziękuję za uwagę 24