Trzymiesiêczne leczenie formoterolem w astmie ³agodnej

Transkrypt

1 Alergia Bare³a Astma Immunologia, A.D., Wroñska 2002, J., Safianowska 7(4), A., Chazan R. Trzymiesiêczne leczenie formoterolem w astmie ³agodnej 223 Trzymiesiêczne leczenie formoterolem w astmie ³agodnej Three months treatment with formoterol in mild asthma ANNA DAGMARA BARE A, JOLANTA WROÑSKA, A. SAFIANOWSKA, RYSZARDA CHAZAN Klinika Chorób Wewnetrznych, Pneumonologii i Alergologii, Samodzielny Publiczny Centralny Szpital Kliniczny Akademii Medycznej, ul. Banacha 1a, Warszawa Wprowadzenie. Formoterol jest d³ugo dzia³aj¹cym beta-agonist¹, stosowanym w leczeniu przewlek³ej astmy. Cel pracy. Ocena wp³ywu na czynnoœæ p³uc formoterolu, podawanego przez 3 miesi¹ce w dawce 12 µg 2 dziennie oraz ocena tolerancji i skutków ubocznych leku. Materia³ i metody. Obserwowano osiemnastu chorych z astm¹ ³agodn¹, 11 kobiet i 7 mê czyzn, œrednia wieku 27,5 lat. Przed podaniem leku wykonano: spirometriê (FEV 1, FVC, FEV 1 /FVC), EKG spoczynkowe oraz badania laboratoryjne morfologii krwi, poziomu potasu i sodu w osoczu, glikemii i aktywnoœci aminotransferaz. Po trzech miesi¹cach leczenia formoterolem powtórzono spirometriê. Wykonano EKG oraz badanie stê enia potasu i glukozy w osoczu przed za yciem formoterolu, a nastêpnie w godzinê po przyjêciu leku. Wyniki. Stwierdzono, e w badaniach spirometrycznych u wszystkich chorych nast¹pi³ istotny wzrost FVC (p = 0,003). Zmiany FEV 1 i FEV 1 / FVC nie osi¹gnê³y znamiennoœci statystycznej. Nie zanotowano istotnych zmian w EKG ani po trzymiesiêcznej obserwacji, ani te w badaniu wykonanym po przyjêciu leku. Poziom potasu i glikemia nie uleg³y wiêkszej zmianie po up³ywie trzech miesiêcy leczenia. Natomiast w ci¹gu godziny po za yciu formoterolu obserwowano istotny spadek poziomu potasu (p=0,0001), a tak e wzrost glikemii (p=0,01). U wszystkich chorych stwierdzono zmniejszenie czêstoœci stosowania krótko dzia³aj¹cych beta 2 -mimetyków, trzy osoby zg³osi³y dr enie r¹k po za yciu preparatu. Wnioski. Formoterol mo na uznaæ za lek dobrze tolerowany, pomocny w terapii ³agodnej astmy. Nie obserwowano niebezpiecznych dzia³añ niepo ¹danych podczas trzymiesiêcznego leczenia. Alergia Astma Immunologia, 2002, 7(4), Introduction. Formoterol is a long-acting β 2 -agonist, used in asthma management. Aim of study. The aim of this study was to assess a three month period of treatment with formoterol, its influence on lung function, tolerability and side effects. Material and methods. Eighteen patients with mild asthma, 11 women and 7 men, mean age 27.5, were recruited. Formoterol was given in a dose of 12 µg twice a day, in inhalation capsules. The patients underwent baseline studies as follows: spirometric parameters (FEV1, FVC, FEV1/FVC), 12-lead ECG, blood tests including aminotranspherase, plasma potassium and glucose level and blood cell count were done. After three months of treatment spirometry was repeated. Evaluation of the ECG, plasma potassium and glucose level was carried out before taking formoterol and 1 hour afterwards. Results. FVC after 3 month treatment increased significantly in all subjects (p = 0.003). FEV 1 and FEV 1 /FVC changes did not reach significant level. There were no significant changes in the ECG after 3 month observation, neither any changes in the ECG performed 1 hour after administering the drug. Plasma potassium and glucose level did not change significantly after 3 months. However, the fall of potassium 1 hour after taking formoterol was significant (p=0.0001), so was the increase of the glucose level (p=0.01). All subjects reported decreased use of rescue medication, three had tremor after taking the drug. Conclusion. Formoterol proved to be well-tolerated and helpful in maintenance treatment of mild asthma. There is no evidence of dangerous adverse effects of formoterol during three month treatment. Alergia Astma Immunologia, 2002, 7(4), Key words: asthma, formoterol, long-acting β 2 -agonists S³owa kluczowe: astma, formoterol, β 2 -mimetyki dlugo dzialajace Formoterol nale y do d³ugo dzia³aj¹cych β 2 -mimetyków grupy leków zalecanych w ró nych postaciach astmy. β 2 -mimetyki d³ugo dzia³aj¹ce maj¹ dzia³anie poprawiaj¹ce dro noœæ oskrzeli, a czêœæ autorów postuluje tak e efekt przeciwzapalny [1]. Stosowane s¹ w leczeniu przewlek³ym, obok steroidów, kromonów czy leków antyleukotrienowych [2]. Formoterol jest ca³kowitym agonist¹ receptora beta. Jego dzia³anie rozkurczaj¹ce oskrzela zaczyna siê po 5-10 min od podania i utrzymuje do 12 godzin [3]. W u yciu jest sól fumaranowa formoterolu (mieszanina racemiczna), najczêœciej w postaci wziewnej, choæ jest te preparat doustny. Standardowe dawki to µg dwa razy na dobê. Zaleca siê stosowanie β 2 -mimetyków d³ugo

2 224 Alergia Astma Immunologia, 2002, 7(4), dzia³aj¹cych w po³¹czeniu z wziewnymi steroidami, najczêœciej u chorych, u których same wziewne steroidy nie zapewniaj¹ zadowalaj¹cej kontroli objawów astmy [2]. Przewidywalne na podstawie farmakokinetyki dzia- ³ania niepo ¹dane formoterolu obejmuj¹ dr enia miêœni szkieletowych, hipokaliemiê, hiperglikemiê, wyd³u enie odstêpu QT, zaburzenia rytmu serca [15]. W wiêkszoœci prac dotycz¹cych skutków ubocznych formoterolu stosowano dawki znacznie wiêksze od terapeutycznych, jednorazowo lub przez krótki czas (kilka dni) [4,5]. Niniejsze badanie ma na celu ocenê dzia³añ, jakie mog¹ wyst¹piæ podczas d³ugotrwa³ego stosowania dawek terapeutycznych formoterolu u chorych z ³agodn¹ astm¹. PACJENCI I METODY Pacjenci Obserwacj¹ zosta³o objêtych 18 pacjentów przyklinicznej Poradni Pneumonologicznej, 11 kobiet i 7 mê - czyzn, niepal¹cych, w wieku od 17 do 57 lat (œrednia wieku 27,5).Chorzy ci wymagali stosowania krótko dzia³aj¹cego β 2 -mimetyku co najmniej 3 w tygodniu z powodu uczucia dusznoœci lub napadowego kaszlu. Trzy osoby by³y dotychczas leczone kromonami, trzy inne wziewnymi steroidami (budesonid 800 µg na dobê), adna nie stosowa³a sterydów doustnie ani te d³ugo dzia³aj¹cych β 2 -mimetyków. Do badania zakwalifikowano osoby bez obci¹- eñ internistycznych, w szczególnoœci nie choruj¹ce na cukrzycê, choroby nerek ani uk³adu kr¹ enia. Plan badania Wyjœciowo wykonano u chorych nastêpuj¹ce badania: 1) spirometriê (FEV 1, FVC, FEV1/FVC) przy u yciu ABC PNEUMO, 2) 12-odprowadzeniowe Ekg, 3) badania laboratoryjne, w tym morfologiê krwi, lipidogram, stê- enie Na +, K +, kreatyniny i glukozy oraz aktywnoœæ AspAt i AlAt w osoczu. Nastêpnie u chorych w³¹czono formoterol (Foradil, Novartis) w dawce 12 µg 2 razy dziennie, w postaci kapsu³ek do inhalacji, przy u yciu inhalatora typu Aerolizer. Podczas pierwszej wizyty poinstruowano chorych, jak nale y pos³ugiwaæ siê urz¹dzeniem. W trakcie obserwacji dozwolone by³o doraÿne stosowanie krótko dzia³aj¹cych β 2 -mimetyków, u trzech osób utrzymano stosowanie kromonów ze wzglêdu na objawy py³kowicy (³zawienie z oczu, wyciek z nosa), 2 osoby przyjmowa³y budesonid w dotychczasowych dawkach. Steroidy systemowe ani teofilina nie by³y dozwolone. Po trzech miesi¹cach leczenia formoterolem powtórzono spirometriê. Oznaczono stê enie potasu i glukozy w osoczu przed przyjêciem porannej dawki leku (po up³ywie ok. 12 godzin od przyjêcia poprzedniej dawki) oraz po up³ywie godziny od za ycia przepisanej dawki leku. Dwukrotnie wykonano te Ekg przed przyjêciem leku i w godzinê póÿniej. Z chorymi zebrano wywiady dotycz¹ce czêstoœci doraÿnego stosowania krótko dzia³aj¹cego β 2 -mimetyku w trakcie obserwacji oraz objawów ubocznych po za yciu formoterolu. WYNIKI W badaniu spirometrycznym wykonanym przed w³¹czeniem formoterolu stwierdzono u 17 osób wyniki prawid³owe, u 1 osoby poni ej normy. FEV 1 wynosi³o œrednio 3,23 L (od 1,69 do 4,73 L), FVC œrednio 4,00 L (od 2,18 do 6,18 L), FEV1/FVC œrednio 85,13 (od 59,4 do 115%) (tab. I). W Ekg metod¹ Holtera u adnego z badanych nie stwierdzono istotnych nieprawid³owoœci. W 12-odprowadzeniowym Ekg czynnoœæ serca wynosi³a œrednio 70,9/min (od 55 do 90/min), odstêp QT 0,341 s (0,30-0,38 s). Wyjœciowe stê enie potasu w osoczu wynosi³ œrednio 4,40 mmol/l (od 3,68 do 5,21 mmol/l), glikemia 90,5 mg% (od 70 do 106 mg%). W pozosta³ych badaniach u 2 osób stwierdzono podwy szony poziom cholesterolu (208 i 252 mg%). Tabela I. Charakterystyka pacjentów Cechy Wartoœci Liczba 18 p³eæ, K/M 11/7 Wiek œrednia 27,5 SD FEV 1 (L) œrednia 3,23 SD 1,69 4,73 FVC (L) œrednia 4,00 SD 2,18 6,18 FEV 1 /FVC (%) œrednia 85,13 SD 59,4 115 FVC /dm FVC/L 3 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0 p = 0,003 4,00 4,19 ± 1,04 ± 1,01 wyjœciowo po 3 miesi¹cach Ryc. 1. Spirometria wyjœciowo i po 3 miesi¹cach: FVC

3 Bare³a A.D., Wroñska J., Safianowska A., Chazan R. Trzymiesiêczne leczenie formoterolem w astmie ³agodnej 225 Po trzech miesi¹cach regularnego stosowania formoterolu u wszystkich chorych stwierdzono wzrost FVC uzyskane wartoœci wynosi³y od 2,59 do 6,21 L (78-117% normy). Œredni wzrost FVC wyniós³ 0,19 L i by³ istotny statystycznie: p = 0,003 (ryc. 1). Obserwowano te zwiêkszenie FEV 1 (œrednio o 0,15 L) i zmniejszenie FEV1/FVC (œrednio o 1,2%), nie by³y to jednak zmiany statystycznie znamienne: p odpowiednio 0,15 i 0,8. W Ekg wykonanym po trzymiesiêcznej obserwacji nie stwierdzono istotnych zmian. Czynnoœæ serca wynosi³a œrednio 69,2/min. Zmiany odstêpu QT wyd³u enie u 8 osób, skrócenie u 4 osób - nie by³y istotne statystycznie i nie prowadzi³y do przekroczenia granic normy (œredni QT 0,348 s) (tab. II). Tabela II. Czynnoœæ serca i odstêp QT na pocz¹tku i na koñcu obserwacji wyjœciowo po 3 miesi¹cach Tabela IV. Czynnoœæ serca i odstêp QT przed i 1 godzinê po inhalacji formoterolu przed inhalacj¹ po inhalacji czynnoœæ serca 69,2 min -1 72,5 min -1 (55 100) (55 100) czynnoœæ serca 0,348 s 0,344 s (0,31 0,36) (0,32 0,39) glikemii po leku wynosi³y od 77 do 105, œr. 92,6 mg%. Najwiêkszy wzrost wyniós³ 21 mg%. Wszyscy obserwowani chorzy zg³aszali zmniejszenie zapotrzebowania na doraÿnie stosowane krótko dzia³aj¹ce β 2 -mimetyki: 12 osób u ywa³o ich rzadziej ni raz w tygodniu, 6 osób 1-2 razy w tygodniu. Trzy osoby zg³osi³y w ci¹gu pierwszego tygodnia leczenia dr enie r¹k po za- yciu leku, 1 osoba epizody zawrotów g³owy. Objawy te czynnoœæ serca 70,9 min -1 69,2 min -1 (55 90) (55 100) odstêp QT 0,341 s 0,348 s (0,30 0,38) (0,31 0,36) Poziom potasu w osoczu K + /mmol dm -3 4,0 4,49 4,14 Stê enie potasu i glikemia nie uleg³y wiêkszym zmianom po 3 miesi¹cach leczenia i pozostawa³y w granicach normy, potas œrednio 4,49±0,5 mmol/l, glikemia œrednio 87,3±7 mg% (tab. III). 3,0 ± 0,5 ± 0,36 Tabela III. Parametry biochemiczne na pocz¹tku i na koñcu obserwacji œrednia ± SD wyjœciowo po 3 miesi¹cach potas, mmol/l 4.40± ±0.5 glukoza, mg/dl 90.5± ±7 Je eli chodzi o porównanie wyników badañ wykonywanych przed przyjêciem leku i w godzinê po jego przyjêciu, uzyskano nastêpuj¹ce rezultaty: w Ekg nie obserwowano wiêkszych zmian, czynnoœæ serca wynosi³a œrednio 72,5/min, odstêp QT u 8 osób uleg³ skróceniu, lecz nie by³a to zmiana istotna statystycznie (œr. QT 0,344 s) (tab. IV). Stwierdzono natomiast istotny statystycznie spadek stê enia potasu w osoczu, œrednio o 0,35 mmol/l p = 0,0001 (ryc. 2). Wartoœci kaliemii po za yciu leku mieœci³y siê w zakresie od 3,43 do 4,76, œr. 4,14 mmol/l. Maksymalny spadek wyniós³ 1,3 mmol/l (z 5,36 do 4,06 mol/l). Obserwowano te znamienny wzrost glikemii, œrednio o 5,33 mg% p = 0,01 (ryc. 3). Wartoœci 2,0 p = 0,0001 Glikemia /mg dl -1 p = 0, przed lekiem 87,3 po leku Ryc. 2. Poziom potasu w osoczu przed i 1 godzinê po przyjêciu leku 92,6 ± 6,9 ± 9,1 przed lekiem po leku Ryc. 3. Poziom glukozy w osoczu przed i 1 godzinê po przyjêciu leku

4 226 Alergia Astma Immunologia, 2002, 7(4), nie sta³y siê powodem odstawienia leku i ust¹pi³y samoistnie. U adnej z badanych osób nie dosz³o do zaostrzenia astmy w ci¹gu trzech miesiêcy obserwacji. DYSKUSJA Krótko dzia³aj¹ce β 2 -mimetyki w leczeniu astmy stosuje siê doraÿnie, podczas gdy d³ugo dzia³aj¹ce s¹ przeznaczone do regularnego u ywania [2,6]. Pocz¹tkowo istnia³y obawy dotycz¹ce mo liwoœci rozwiniêcia tolerancji i obni enia wra liwoœci na β 2 -mimetyki krótko dzia³aj¹ce, ale bardziej szczegó³owe badania nie potwierdzi³y tych obaw [7,8]. Innym zastrze eniem by³o maskowanie przez dzia³anie rozkurczaj¹ce oskrzela rozwijaj¹cego siê stanu zapalnego, co mog³oby prowadziæ do zaostrzeñ astmy wskutek niedostrze enia w porê objawów nasilenia choroby. Dotychczasowe prace nie potwierdzi³y wystêpowania takiej sytuacji [3,9]. Wiêkszoœæ standardów zaleca jednak stosowanie d³ugo dzia³aj¹cych β 2 -mimetyków w po- ³¹czenie z wziewnymi steroidami [2,6]. W niniejszej pracy u adnego z badanych nie dosz³o do zaostrzenia astmy wymagaj¹cego podania steroidów systemowo lub nadprogramowych wizyt lekarskich. U jednej osoby do³¹czono sterydy wziewne (budesonid 800 µg/dobê). Poniewa formoterol, jak i inne β 2 -mimetyki d³ugo dzia- ³aj¹ce, stosuje siê przewlekle, istotne jest ustalenie najmniejszej dawki, wystarczaj¹cej do kontrolowania objawów przy minimalnych skutkach ubocznych. Ekstrom w astmie ³agodnej i umiarkowanej stwierdzi³ dobre efekty przy stosowaniu ju 6 µg formoterolu 2 na dobê [10]. Obserwowani obecnie chorzy, przyjmuj¹cy 2 12 µg leku na dobê, zg³aszali, przy dobrej tolerancji leczenia, znaczne zmniejszenie objawów i zapotrzebowania na β 2 -mimetyki doraÿne, a co za tym idzie, znacz¹c¹ poprawê jakoœci ycia. Prace oceniaj¹ce wp³yw formoterolu na czynnoœæ p³uc skupiaj¹ siê zazwyczaj na 2 parametrach: PEF i FEV 1, wykazuj¹c nieznaczn¹ poprawê [8,10,11]. W tym badaniu zwraca uwagê istotny statystycznie wzrost FVC, potwierdzaj¹cy korzystny wp³yw formoterolu na czynnoœæ p³uc. Nie obserwowano natomiast wyraÿnego zwiêkszenia FEV 1. Mo na t³umaczyæ to faktem, e badani chorzy mieli wyjœciowo dobre parametry spirometryczne. Wiadomo, e leki β-adrenergiczne mog¹ powodowaæ wyd³u enie odstêpu QT. Lecaillon obserwowa³ takie dzia- ³anie po podaniu formoterolu w dawce 120 µg (wyd³u enie o 25 msec) [4]. Inne prace, gdzie stosowano formoterol w dawkach terapeutycznych, nie wykaza³y wp³ywu na QT.[12] W niniejszym badaniu równie nie stwierdzano istotnych zmian odstêpu QT. Innym znanym skutkiem ubocznym β 2 -mimetyków jest tachykardia, wynikaj¹ca zarówno ze stymulacji receptorów β 1, jak i bezpoœredniego wp³ywu na sercowe receptory β 2 [13,14]. W tym badaniu jednak nie stwierdzano przyspieszenia czynnoœci serca po podaniu 12 µg formoterolu ani wp³ywu przewlek³ego stosowania leku na czêstoœæ pracy serca. Ze zmian biochemicznych, wywo³ywanych przez formoterol, najwa niejsza to obni enie stê enia potasu w osoczu. Stymulacja receptorów β 2 powoduje przesuniêcie czêœci poza komórkowego potasu do wnêtrza komórek wskutek aktywacji pompy sodowo-potasowej w b³onie komórkowej, przy niezmienionej puli potasu w organizmie [4]. W powy szym badaniu obserwowano istotne statystycznie obni enie poziomu potasu po 1 godzinie od podania leku. U adnej z badanych osób kaliemia nie obni y³a siê poni ej dolnej granicy normy, choæ maksymalny spadek wyniós³ 1,3 mmol/l. Badani chorzy w wiêkszoœci mieli wyjœciowo wysokie wartoœci kaliemii, nie przyjmowali te adnych dodatkowych leków, mog¹cych obni aæ stê enie potasu w osoczu. Stwierdzony w badaniu statystycznie istotny wzrost glikemii po podaniu leku, bez znaczenia klinicznego, by³ odnotowywany we wczeœniejszych pracach [5]. Nasze badanie wykaza³o, e formoterol w dawce 2 12 µg na dobê stosowany regularnie pomaga w osi¹gniêciu dobrej kontroli objawów w ³agodnej astmie, umo - liwiaj¹c zmniejszenie zu ycia doraÿnie stosowanych krótko dzia³aj¹cych β 2 -mimetyków. Podczas trzymiesiêcznego leczenia stwierdzano dobr¹ tolerancjê leku i nie obserwowano niebezpiecznych dzia³añ niepo ¹danych. Piœmiennictwo 1. Wallin A, Sandstrom T, Soderberg M i wsp. The effects of regular inhaled formoterol, budesonide and placebo on mucosal inflammation and clinical indices in mild asthma. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: British Thoracic Society. Guidelines and self management of asthma in adults. Thorax 1997; 52 (Suppl 1): S2-S8. 3. Wallin A, Sandstrom T, Rosenhall L i wsp. Time course and duration of bronco-dilatation with formoterol dry powder in patients with stable asthma. Thorax 1993; 48: Lecaillon J B, Kaiser G, Palmisano M i wsp. Pharmacokinetics and tolerability of formoterol in healthy volunteers after a single high dose of Foradil dry powder inhalation via Aerolizer. Eur J Clin Pharmacol 1999; 55: Guhan AR, Cooper S, Oborne J i wsp. Systemic effects of formoterol and salmeterol: a dose-response comparison in healthy subjects. Thorax 2000; 55: National Asthma Education and Prevention Expert Panel. Expert Panel No 2: Guidelines to the diagnosis and management of asthma. National Heart and Blood Institute, Bethesda, MD NIH publication No

5 Bare³a A.D., Wroñska J., Safianowska A., Chazan R. Trzymiesiêczne leczenie formoterolem w astmie ³agodnej Ekstrom T, Ringdal N, Tukiainen P i wsp. A 3-month comparison of formoterol with terbutaline via turbohaler. A placebo controlled study. Ann Allergy Asthma Immunol 1998; 81: Devoy M A, Fuller R W, Palmer J B. Are there any detrimental effects of the use of inhaled long-acting β2-agonists in the treatment of asthma? Chest 1995; 107: Kips JC, O Connor BJ, Inman MD i wsp. A long-term study of the antiinflammatory effect of low dose-budesonide plus formoterol versus high-dose budesonide in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: Ekstrom T, Ringdal N, Sobradillo V i wsp. Low-dose formoterol Turbohaler (Oxis) b.i.d., a 3-month placebo controlled comparison with terbutaline q.i.d. Respir Med 1998; 92: FitzGerald JM, Chapman KR, Della Cioppa G i wsp. Sustained bronchodilatation and symptom control during regular formoterol use in asthma of moderate or greater severity. J Allergy Clin Immunol 1999; 103: Chazan R i wsp. The antiinflammatory effect of treatment with salmeterol in asthmatic patients. J Invest Allergol Clin Immunol 1997; 7: Strauss M, Reeves R, Smith D i wsp. The role of cardiac beta-1 receptors in the hemodynamic response to a beta-2 agonist. Clin Pharmacol Ther 1986; 40: Brown J, McLeod A, Shand D. In support of cardiac chronotropic beta2 adrenoceptors. Am J Cardiol 1986; 57: 11-6F. 15. Anderson GP. Formoterol: pharmacology, molecular basis of agonism and mechanism of long duration of a highly potent and selective β2agonist bronchodilators. Life Sci 1993; 52: