Związki heterocykliczne o znaczeniu biologicznym

Transkrypt

1 Związki heterocykliczne o znaczeniu biologicznym Zakład Chemii Medycznej Pomorski Uniwersytet Medyczny

2 Związki heterocykliczne Cykliczne związki organiczne, których cząsteczki zawierają w pierścieniu oprócz atomów węgla jeden lub kilka atomów (heteroatomów) innych pierwiastków wielowartościowych Atomy heterocykliczne: azot siarka tlen fosfor bar cynk krzem 2

3 Związki heterocykliczne są: szeroko rozpowszechnione w przyrodzie aktywne biologicznie niektóre (m.in. koniina, kumaryna i jej pochodne) są toksyczne Występują w: cząsteczkach licznych barwników naturalnych - chlorofil, flawony, antocyjany alkaloidach atropinie i nikotynie aminokwasach, np. tryptofanie i histydynie enzymach, nukleoproteinach, antybiotykach witaminach wielu syntetycznych środkach leczniczych, np. piramidon, akrydyna 3

4 Nomenklatura większość związków heterocyklicznych ma nazwy zwyczajowe położenie podstawnika w pierścieniu związku heterocyklicznego oznacza się: cyframi pozycja heteroatomu jako 1 literami greckimi - określając pozycję atomu węgla położonego najbliżej heteroatomu jako, dalszych odpowiednio β i γ 4

5 związki heterocykliczne nasycone mają właściwości podobne do związków alicyklicznych lub acyklicznych związki heterocykliczne o pierścieniach: pięcioczłonowych z 2 wiązaniami podwójnymi (np. tiofen) sześcioczłonowych z 3 wiązaniami podwójnymi (np. pirydyna) mają charakter aromatyczny aromatyczny charakter pierścieni związków heterocyklicznych wynika z sekstetu aromatycznego utworzonego z: "niewiążących" par elektronów heteroatomów czterech elektronów atomów węgla pirol furan tiofen 5

6 Aminy cykliczne aminy naturalne koniina serotonina kofeina nikotyna piperydyna indol pirolidyna muskaryna imidazol pirydyna pirolidyna pirymidyna piperydyna piperydyna chinolina pirydyna atropina tiamina morfina chinina (witamina B1) 6

7 Z medycznego punktu widzenia największe znaczenie mają pierścienie heterocykliczne: pięcio i sześcioczłonowe zawierające siarkę, azot i tlen. Pierścienie pięcioczłonowe: zawierają przede wszystkim tlen, siarkę i azot są płaskie mają charakter aromatyczny 7

8 Pierścienie heterocykliczne pięcioczłonowe Główne związki heterocykliczne pięcioczłonowe: zawierające jeden heteroatom zawierające dwa heteroatomy. produkty kondensacji z benzenem 8

9 Pirol i jego pochodne Pochodne pirolu: pirolina pirolidyna prolina hydroksyprolina Produkty kondensacji pirolu z benzenem: indol skatol tryptofan tryptamina serotonina Produkty kondensacji pirolu z aldehydem mrówkowym: dipirolometan porfiryny hem hemoglobina bilirubina biliwerdyna 9

10 Pirol i jego pochodne.układ porfinowy (1) Układ porfinowy 10

11 Pirol i jego pochodne. Układ porfinowy (2) Hemy: cykliczne tetrapirole zawierające żelazo, występują jako grupy prostetyczne hemoglobiny, mioglobiny i cytochromów. Chlorofile: tetrapirole zawierające magnez, występują jako barwniki centrów reakcji w footsyntezie u roślin i bakterii fotosyntetyzujących 11

12 Pirol i jego pochodne.porfiryny (3) Porfiryny wykorzystywane są także jako fotouczulacze w diagnostyce i terapii fotodynamicznej (PDD i PDT): - po systemowej lub miejscowej aplikacji fotouczulacza, jest on aktywany światłem o odpowiedniej długości fali (w obecności tlenu). Wzbudzony fotouczulacz generuje reaktywne formy tlenu, które prowadzą do śmierci komórek nowotworowych (najczęściej na drodze apoptozy lub nekrozy) Aplikacja Akumulacja Naświetlanie - zarówno światło, jak i fotouczulacz (w dawkach normalnie aktywnych fotodynamicznie) zastosowane oddzielnie nie są cytotoksyczne - zastosowanie diagnostyczne: określanie granicy guza, wyznaczanie miejsca do kontrolnej biopsji, a także monitoring efektów terapii - zastosowanie terapeutyczne w leczeniu raka: przewodu pokarmowego, dróg żółciowych, oskrzeli, szyjki macicy, pęcherza moczowego, guzów ośrodkowego układu nerwowego 12

13 Porfirie Grupa chorób, których patologia polega na obniżonej aktywności poszczególnych enzymów w łańcuchu biosyntezy hemu. Prowadzi to do nadmiernego wytwarzania, gromadzenia i wydalania porfiryn i/lub ich prekursorów: kwasu -aminolewulinowego (ALA) porfobilinogenu (PBG) 13

14 Porfirie podział do wystąpienia choroby może dojść zarówno na drodze genetycznej (mutacje w genach kodujących białka enzymów szlaku przemian biochemicznych porfiryn), jak również poprzez indukcję czynnikiem zewnętrznym zważywszy na etiologię choroby wyróżnia się jej siedem różnych typów klasyfikacja kliniczna uwzględniająca lokalizację tkanki, w której dochodzi do zaburzenia syntezy hemu oraz nasilenie objawów wyróżnia się porfirie: - wątrobowe - erytropoetyczne 14

15 Porfirie - objawy Wszystkie objawy kliniczne towarzyszące profiriom są wynikiem nagromadzenia się nieprzetworzonych substratów reakcji biochemicznych oraz brakiem lub niewystarczającą ilością produktu właściwego (hemu). W zależności od tkanki, wpływ niewłaściwych ilości komponentów prowadzi do wystąpienia różnych objawów. Najbardziej charakterystycznym, kojarzonym z porfirią objawem jest nadwrażliwość na światło słoneczne oraz konsekwencje wynikające z ekspozycji chorego na działanie promieni UV. W przypadku ostrych porfirii wątrobowych czynniki endo- lub egzogenne prowadzą do syntezy kwasu δ-aminolewulinowego, którego nadmiar powoduje objawy ze strony układów: - pokarmowego (m.in. bóle brzucha, wymioty, zaparcia) - nerwowego (m.in. niedowład mięsni, porażenia, zaburzenia widzenia,bezsenność, ostrą neuropatię, ataki drgawek, zaburzenia psychiczne: halucynacje, depresję, rozdrażnienie i objawy paranoidalne ) 15

16 Wrodzona porfiria erytropoetyczna (CEP) zwana również chorobą Günthera jest chorobą wrodzoną i najrzadszym typem porfirii (1 / 2-3 mln) obniżona aktywność kosyntazy uroporfirynogenu prowadzi do wzrostu produkcji porfiryn (głównie izomerów typu pierwszego), które akumulują się w ciele, szczególnie w krwinkach czerwonych, powodując objawy typowe dla CEP: - czerwona barwa moczu - skóra jest bardzo wrażliwa na światło, pokryta pęcherzami lub owrzodzona; nawracające pęcherze, rany i owrzodzenia mogą powodować bliznowacenie skóry i łysienie głowy - owrzodzenia oczu i powstawanie na nich blizn - anemia efektem, której jest uczucie zmęczenia, krótki oddech po minimalny wysiłku i bladość - zęby, szczególnie mleczne, są przebarwione, czerwonawo-brązowe - CEP może niekiedy powodować deformacje twarzy, ubytki tkanki kostnej (osteoporozę). Osteoporoza prowadzi do uszkodzenia kości na skutek minimalnych kontuzji. - może rozwijać się nadmierne owłosienie, szczególnie na twarzy i wierzchniej części rąk 16

17 Porfiria - wampirza choroba ze względu na objawy CEP, niektórzy badacze twierdzą, że to właśnie chorujący na nią byli źródłem legend o bojących się światła wampirach jednym z najbardziej znanych porfiryków był król Ludwik II Bawarski (który cierpiał na paranoję, bezsenność i światłowstręt oraz depresję). Innymi sławnymi postaciami historycznymi, u których podejrzewa się porfirię są: król Anglii Jerzy III oraz Vincent van Gogh. 17

18 Porfiria - czynniki wywołujące Do głównych czynników powodujących ujawnienie się porfirii u chorych z utajoną postacią choroby należą: leki i środki chemiczne hormony płciowe nadużywanie alkoholu niedożywienie stresy i infekcje 18

19 Porfiria - diagnoza pomiar stężenia porfiryn i ich prekursorów w moczu i we krwi analiza DNA (w przypadku porfirii wrodzonej) 19

20 Porfiria - leczenie porfiria wrodzona jest nieuleczalna dużą ulgę u chorych na porfirię skórną przynosi zmiana trybu życia polegająca głównie na unikaniu mocnego światła i abstynencja od alkoholu w doraźnym leczeniu farmakologicznym stosuje się środki hamujące syntezę porfiryn: - hematynę lub argininian hemu oraz glukozę 20

21 Porfiria - częstość Rzeczywista częstość występowania porfirii w Polsce nie jest znana. Na podstawie badań IHiT można w przybliżeniu określić, że 1 osoba obciążona porfirią przypada na około tys. mieszkańców co daje w skali całego kraju około osób. Na porfirię chorują głównie ludzie młodzi w wieku lat. 21

22 Pierścienie pięcioczłonowe z jednym heteroatomem dekarboksylaza 5-hydroksytryptofanu 5-hydroksytryptofan serotonina Serotonina (5-hydroksytryptamina): biologicznie czynna amina, hormon pełniący funkcję m.in. neuroprzekaźnika w ośrodkowym układzie nerwowym i w układzie pokarmowym jest produktem pośrednim przekształcanym w nocy na drodze enzymatycznej w melatoninę (jest niezbędna do snu) jej niedobór powoduje m.in.: apatię lub nadmierną agresję, dezorientację, epizody depresyjne, zaburzenia snu, zwiększone odczuwania bólu, zwiększony popyt na węglowodany (nadwaga); może być również przyczyną tzw. nagłej śmierci łóżeczkowej niemowląt (spadek tętna i temperatury) 22

23 Pierścienie pięcioczłonowe z dwoma heteroatomami histydyna histamina Histydyna: element budowy enzymów hydrolitycznych. Histamina (hormon tkankowy): występuje w tkankach roślinnych i zwierzęcych. działa na receptory H1 powodując: - zwiększenie przepuszczalności naczyń żylnych prowadzące do powstania obrzęków i zmian skórnych - rozszerzenie naczyń krwionośnych i obniżenie ciśnienia krwi - skurcz mięśni macicy, przewodu pokarmowego działa na receptory H2 powodując: - przyspieszenie tętna, zwiększenie wydajności serca - zwiększenie wydzielania soków trawiennych w żołądku 23

24 Pierścienie pięcioczłonowe z dwoma heteroatomami Tiamina witamina B1 układ dwóch pierścieni: pirymidynowego (2-metylo-4-aminopirymidyna) i tiazolowego (4-metylo-5-hydroksytiazol) połączonych grupą metylenową. Pirofosforan tiaminy (kokarboksylaza): aktywna postać witaminy B1 koenzym dehydrogenazy pirogronianowej bierze udział w metabolizmie aminokwasów rozgałęzionych lek stosowany w chorobie beri-beri, w zapaleniu nerwów pirymidyna tiazol 24

25 Pierścienie heterocykliczne sześcioczłonowe piran pirydyna pirazyna pirymidyna Najważniejszymi pochodnymi piranu są monosacharydy: - glukopiranoza - galaktopiranoza - mannopiranoza Pochodne pirydyny - związki biologicznie aktywne: - witamina B6 - nikotyna - witamina PP - koramina (dietyloamid kwasu nikotynowego) - izoniazyd (hydrazyd kwasu izonikotynowego) 25

26 Witamina B6- pirydoksyna, fosforan pirydoksalu Pirydoksamina (forma aktywna witaminy B6) Witamina B6: obejmuje grupę trzech naturalnych związków pirydynowych (pirydoksynę, pirydoksal, pirydoksaminę) rozpuszczalna w wodzie jest koenzymem dla ponad 50 różnych enzymów Bierze udział w: przemianie białek jako koenzym dekarboksylazy i transaminaz aminokwasów przemianie tryptofanu do serotoniny syntezie białek i kwasów nukleinowych 26 jest niezbędna do produkcji hemoglobiny

27 Witamina PP (witamina B 3 ) amid kwasu nikotynowego kwas nikotynowy Uczestniczy w: procesach utleniania i redukcji w organizmie - jako składnik koenzymów procesach regulacji poziomu cukru we krwi (produkcja związków energetycznych) regulacji poziomu cholesterolu w organizmie regulacji przepływu krwi w naczyniach utrzymaniu odpowiedniego stanu skóry w syntezie hormonów płciowych (estrogeny, progesteron) 27

28 Zasady pirymidynowe i ich pochodne (1) Pirymidyna: - sześcioczłonowy aromatyczny heterocykl -1,3-diazyna - zawiera dwa atomy azotu w pierścieniu, zajmujące pozycje 1 i 3 - jej ważnymi pochodnymi są zasady azotowe występujące w kwasach nukleinowych: cytozyna uracyl tymina 28

29 Zasady pirymidynowe i ich pochodne (2) Tautomeria keto-enolowa: wynika z przemieszczania się protonów H, sprawia, że zasady pirymidynowe występują: w formie laktamu (postać ketonowa, =O) lub laktymu (postać enolowa, -OH). cytozyna uracyl tymina W warunkach fizjologicznych dominującą ilościowo postacią tautomeryczną: - tyminy i uracylu jest laktam - cytozyny laktym. Mutagenny efekt tautomerii zasad pirydynowych wynika z faktu, że laktym tyminy tworzy komplementarną parę z guaniną, a nie z adeniną. 29

30 Zasady purynowe i ich pochodne (1) Puryny zawierają pierścień pirymidynowy skondensowany z pierścieniem imidazolowym. W pierścieniu pięcioczłonowym imidazolowym: - jeden atom azotu (N7) jest zasadowy ze względu na obecność wolnej pary elektronowej, która nie wchodzi do aromatycznego sekstetu elektronów Π, - drugi atom azotu pierścienia imidazolowego (N9) nie jest zasadowy (jego wolna para elektronowa wchodzi w skład sekstetu elektronów Π) W przyrodzie puryna nie występuje w wolnej postaci, ale w formie aminowych i ketonowych (lub hydroksylowych) pochodnych. Grupy aminowe przyłączone do aromatycznego pierścienia purynowego zachowują się podobnie jak grupy aminowe aminokwasów, mogą przechodzić w formę kationową po przyłączeniu H +. 30

31 Zasady purynowe i ich pochodne (2) adenina guanina hipoksantyna W warunkach fizjologicznych głównymi formami tautomerycznymi: guaniny i hipoksantyny są tautomery laktamowe dominującą formą adeniny jest laktym Laktamowa forma tautomeryczna adeniny tworzy parę z cytozyną, co może leżeć u podłoża mutagenezy. 31

32 Zasady purynowe i ich pochodne (3) Kwas moczowy ksantyna kwas moczowy u człowieka to końcowy produkt metabolizmu zasad purynowych pochodzących z pokarmu, jak również z syntezy de novo i z rozpadu endogennych kwasów nukleinowych u ssaków występuje w małych ilościach we krwi, wątrobie, śledzionie i w moczu około 75% jest wydalane z moczem, 25% przechodzi do przewodu pokarmowego i jest rozkładane przez bakterie jelitowe trudno rozpuszczalny w wodzie i w środowisku kwaśnym może odkładać się w stawach (dna moczanowa) i w nerkach (kamienie moczanowe) w środowisku zasadowym tworzy łatwo rozpuszczalne moczany łatwo ulega tautomerii keto-enolowej 32

33 Zasady purynowe i ich pochodne (4) teofilina kofeina teobromina (1,3-dimetyloksantyna) (1,3,7-trimetyloksantyna) (3,7-dimetyloksantyna) Metylowane puryny są obecne u roślin jako tzw. zasady roślinne (alkaloidy): teofilina w liściach herbaty kofeina występuje w ziarnach kawy teobromina w ziarnach kakao Wszystkie mają zastosowanie farmakologiczne 33

34 Pierścienie skondensowane z heteroatomami imidazol tiofen Kwas n-walerianowy rybitol Witamina H (biotyna, witamina B 7 ): uczestniczy w: metabolizmie białek i tłuszczów, syntezie kwasów tłuszczowych przy wchłanianiu witaminy C w przemianie aminokwasów i cukrów z witaminą K w syntezie protrombiny odpowiedzialnego za prawidłowe krzepnięcie krwi białka odporna na ogrzewanie, działanie kwasów i zasad związki utleniające inaktywują biotynę Ryboflawina - witamina B2: jest zbudowana z reszty rybitolu, którego grupa hydroksylowa w pozycji 1 została zastąpiona izoalloksazyną (policykliczny heterocykl) uczestniczy w: procesach utleniania i redukcji, w prawidłowym funkcjonowaniu układu nerwowego, narządu wzroku prawidłowym funkcjonowaniu błon śluzowych, dróg oddechowych, śluzówki przewodu pokarmowego, nabłonka naczyń krwionośnych i skóry (z witaminą A), przemianach aminokwasów i lipidów. izoalloksazyna (flawina) 34

35 Aktywnymi postaciami ryboflawiny są: ortofosforan AMP adenina D-ryboza D-rybitol pirofosforan flawina mononukleotyd ryboflawiny (FMN) - powstały wskutek ATP-zależnej fosforylacji ryboflawiny dinukleotyd flawinoadeninowy (FAD) - powstały wskutek reakcji FMN z ATP: FMN + ATP FAD + PPi (pirofosforan) - stanowią związane z apoenzymem grupy prostetyczne flawoprotein enzymów z klasy oksyreduktaz (np. uczestniczącej w cyklu Krebsa dehydrogenazy bursztynianowej, czy też reduktaz łańcucha oddechowego) - uczestniczą w przenoszeniu elektronów i jonów H+ (formy zredukowane zapisywane są jako FADH2 i FMNH2) 35

36 Koenzymy NAD + i NADP + koenzymy enzymów z grupy dehydrogenaz uczestniczą w reakcjach odwodorowania (przenoszenia elektronów i H + ) NAD + (dinukleotyd nikotynoamidoadeninowy) - NAD + oddaje zabrane substratowi elektrony i protony na łańcuch oddechowy - jest koenzymem takich enzymów, jak dehydrogenazy: alkoholowa, mleczanowa i glutaminianowa - forma zredukowana: NADH NADP + ufosforylowana pochodna (fosforan dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego) - NADP + służy jako reduktor w reakcjach syntezy, np. w fotosyntezie lub budowie kwasów tłuszczowych - forma zredukowana: NADPH 36

37 Przyczyny modyfikacji DNA działania czynników fizycznych np.: promieniowania jonizującego UV działania kancerogennych substancji chemicznych zmiany w metabolizmie komórek utleniania zasad azotowych przez rodnik hydroksylowy i tlen singletowy 37

38 Utlenianie zasad azotowych przez RFT Kwasy nukleinowe spośród innych makrocząsteczek są bardziej odporne na działanie RFT niż tłuszcze i białka Nadtlenek wodoru i anionorodnik ponadtlenkowy nie uszkadzają DNA OH. i 1 O 2 ulegają addycji do wiązań podwójnych zasad azotowych zmieniając ich strukturę 38

39 Uszkodzenia DNA przez rodnik hydroksylowy i tlen singletowy modyfikacja zasad azotowych A,G,C,T rozerwanie wiązania glikozydowego przemiany reszty cukrowej rozerwanie wiązań fosfodiestrowych 39

40 Modyfikacje zasad azotowych w reakcji addycji rodnika hydroksylowego Adenina Atak OH. na N 7 i C 8 w adeninie i guaninie prowadzi do rozerwania pierścienia imidazolowego Guanina 40

41 Produkty reakcji tyminy z RFT w warunkach tlenowych 41

42 Zasady pirymidynowe cytozyna i uracyl wykazują wysoką wrażliwość na działanie rodnika hydroksylowego uracyl 5-hydroksyuracyl 5-hydroksymetylouracyl 5,6-dihydroksyuracyl cytozyna 5,6-dihydroksycytozyna 5-hydroksycytozyna 42

43 Wysoki poziom uszkodzeń oksydacyjnych w DNA może być przyczyną: kancerogenezy, bloku lub spowolnienia replikacji Działające mechanizmy naprawcze prowadzą do utrzymania, w warunkach fizjologicznych, oksydacyjnie zmodyfikowanych zasad na stałym dla danego osobnika poziomie Oksydacyjne produkty usuwane są przez: wycinanie zmodyfikowanych zasad azotowych DNA przy udziale N- glikolaz: glikolazy formamidopirymidynowej, glikolazy uracylowej, endonukleaz usuwanie fragmentów polinukleotydów działaniem m.in. pirofosfatazy 8-oksydGTP pęknięcia nici zszywane przy udziale ligaz 43

44 Wzory obowiązujące na kolokwium związki heterocykliczne pięcioczłonowe: zawierające jeden heteroatom zawierające dwa heteroatomy produkty kondensacji z benzenem piran pirydyna pirazyna pirymidyna cytozyna uracyl tymina adenina 44

45 LITERATURA Żak I. Chemia medyczna. SLAM, html 45