PLGF i sflt-1 w diagnostyce klinicznej stanu przedrzucawkowego

Transkrypt

1 diagnostyka laboratoryjna Journal of Laboratory Diagnostics Diagn Lab 2014; 50(4): Praca poglądowa Review Article PLGF i sflt-1 w diagnostyce klinicznej stanu przedrzucawkowego PLGF and sflt-1 in clinical diagnosis of preeclampsia Agnieszka Grafka 1, Maciej Łopucki 2, Barbara Pęksa 1, Agata Surdacka 1,3, Ewelina Grywalska 1,3, Jacek Roliński 1,3, Elżbieta Starosławska 1 1 Centrum Onkologii Ziemi Lubelskiej w Lublinie 2 I Katedra i Klinika Ginekologii Onkologicznej i Ginekologii, Uniwersytet Medyczny w Lublinie 3 Katedra i Zakład Immunologii Klinicznej, Uniwersytet Medyczny w Lublinie Streszczenie Choroby układu krążenia są jedną z przyczyn powikłań ciężarnych oraz płodu. Położnicy oraz kardiolodzy starają się opracować nowe strategie diagnostyczno-terapeutyczne stanu przedrzucawkowego. Nadal poszukuje się nowych czynników biorących udział w patogenezie tego schorzenia, które jako biomarkery mogłyby zostać wykorzystane do wczesnego rozpoznania ciężarnych zagrożonych wystąpieniem stanu przedrzucawkowego, wdrożenia wczesnego leczenia i zmniejszenia częstości powikłań. W ostatnim czasie szczególną uwagę klinicystów zwróciła rola łożyskowego czynnika wzrostu (PLGF) oraz rozpuszczalnej fms-podobnej kinazy tyrozynowej 1 (sflt-1) w patofizjologii stanu przedrzucawkowego. Na podstawie piśmiennictwa można stwierdzić, że PLGF indukuje angiogenezę oraz wykazuje właściwości prozapalne, natomiast sflt-1 działa antagonistycznie do PLGF, poprzez blokowanie jego działania na komórki docelowe. Ponadto można przypuszczać, że PLGF oraz sflt-1 są czynnikami prognostycznymi stanu przedrzucawkowego ciężarnych. Summary Cardiovascular diseases may increase a woman s risk for complications during pregnancy. Obstetricians and cardiologists are trying to develop new therapeutic and diagnostic strategies to prevent and treat preeclampsia. Researchers are still looking for new factors involved in the pathogenesis of this disease, which may serve as biomarkers and could be used for early diagnosis of pregnant women at high risk of preeclampsia, for implementation of early treatment and reduce the incidence of complications. Recently clinicians are focused on the role of placental growth factor (PLGF) and soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sflt-1) in the pathophysiology of preeclampsia. On the basis of the literature it can be concluded that PLGF induces angiogenesis and has pro-inflammatory properties, whereas sflt-1 acts antagonistically to PLGF, by blocking its action on target cells. Moreover, it can be assumed that PLGF and sflt-1 are predictors of preeclampsia in pregnant women. Słowa kluczowe: stan przedrzucawkowy, łożyskowy czynnik wzrostu, rozpuszczalna fms-podobna kinaza tyrozynowa 1 Key words: preeclampsia, placental growth factor, soluble fms-like tyrosine kinase 1 Wstęp Układ krwionośny jest jednym z elementów organizmu człowieka łączącym tkanki i narządy. U ciężarnych krążenie matki od krążenia płodu oddzielone jest tkankami zwanymi barierą łożyskową. Pełni ona m.in. funkcje ochronną i wewnątrzwydzielniczą oraz uczestniczy w transporcie tlenu, substancji pokarmowych, wydalaniu szkodliwych produktów przemiany materii. Szybkość wymiany substancji w łożysku zależy m.in. od przepływu krwi w macicy, dlatego też prawidłowa angiogeneza łożyskowa jest jednym z warunków rozwoju płodu [1]. Ponadto rola układu krwionośnego jest szczególnie istotna w licznych patologiach m.in. stanie przedrzucawkowym [2, 3, 4, 5]. Angiogeneza jest procesem, w wyniku, którego tworzone są nowe naczynia krwionośne. Na podstawie piśmiennictwa stwierdzono, że jest m.in. istotną częścią fizjologicznego miesiączkowania, implantacji zarodka, tworzenia się kosmówki i łożyska oraz porodu. Waskulogeneza to także proces tworzenia się naczyń krwionośnych, ale u zarodka oraz płodu [6, 7]. Angiogeneza zachodzi, gdy utrzymana jest dynamiczna równowaga pomiędzy czynnikami stymulującymi oraz hamującymi. W aktywacji procesów angiogenezy uczestniczy na różnym poziomie wiele cytokin, a m.in.: łożyskowy czynnik wzrostu (PLGF; Placental Growth Factor), naczyniowo-śródbłonkowy czynnik wzrostu (VEGF; Vascular Endothelial Growth Factor), zasadowy i kwasowy czynnik wzrostu fibroblastów 339

2 (bfgf/afgf; basic, acidic Fibroblast Growth Factor), transformujący czynnik wzrostu α i β (TGF-α/β; Transforming Growth Factor α i β), czynnik martwicy nowotworu α (TNF-α; Tumor Necrosis Factor α), interleukina 8 (IL-8; Interleukin-8), czynnik wzrostu hepatocytów (HGF; Hepatocyte Growth Factor), płytkowy czynnik wzrostu (PDGF; Platelet-Derived Growth Factor), czynnik wzrostu kolonii granulocytów (GCSF; Granulocyte Colony Stimulating Factor) a także, lektyna, folistatyna. Natomiast inhibitorami tych procesów są m.in.: czynnik płytkowy 4 (PF-4; Platelet Factor-4), inhibitor naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGI; Vascular Endothelial Growth Inhibitor), 16 kd fragment prolaktyny, fragment 1 i 2 protrombiny, interleukina-12 i interleukina-18 (IL-12 i IL-18), endostatyna oraz angiostatyna [8, 9]. Zaburzenie w ciążach patologicznych równowagi w działaniach tych czynników uznawane jest za jedną z istotnych przyczyn zarówno nieprawidłowego rozwoju płodu jak i stanu przedrzucawkowego [10, 11]. Stan przedrzucawkowy (preeklampsja) Stan przedrzucawkowy to wieloukładowa choroba będąca jedną z głównych przyczyn śmiertelności płodów i ciężarnych [5, 12, 13, 14, 15]. Dotyczy 2-8% ciężarnych; w Europie 0,4-2,8% ciąż, z czego 15-20% charakteryzuje ciężki przebieg [12, 13]. Definiuje się go jako nadciśnienie indukowane ciążą (>140/90 mmhg stwierdzone dwoma niezależnymi pomiarami) z równocześnie występującym białkomoczem (>300 mg/l lub >500 mg/24godziny lub ++ w teście paskowym) [3, 13]. Wyróżnia się stan przedrzucawkowy wczesny, który rozwija się przed 34 tygodniem ciąży oraz późny po 34 tygodniu [13, 16]. Rozwój stanu przerzucawkowego prowadzi do groźnych powikłań zarówno dla ciężarnych (m.in. odklejenie łożyska, epizody mózgowo-naczyniowe, rzucawka, niewydolność narządowa, rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowe ) jak i dla płodu (m.in. opóźnienie rozwoju śródmacicznego, wcześniactwo, zgon śródmaciczny) [2, 3, 4, 5]. Mimo intensywnych badań etiopatogeneza stanu przedrzucawkowego nie jest do końca poznana. Za jedną z współczesnych hipotez uważa się zaburzenia w krążeniu matczyno-płodowym spowodowane brakiem przebudowy tętnic spiralnych w maciczno-łożyskowe. W początkowym etapie ciąży fizjologicznej komórki rozwijającego się cytotrofoblastu wnikają w ścianę macicy niszcząc śródbłonek tętnic spiralnych. Ściany tętnic spiralnych ulegają przebudowie z naczyń niskoprzepływowych i wysokooporowych w wysokoprzepływowe oraz niskooporowe. Umożliwia to prawidłowy rozwój łożyska. W rozwoju stanu przedrzucawkowego wnikanie cytotrofoblastu w błonę mięśniowa jest upośledzone. Tętnice spiralne pozostają wąskie co istotnie ogranicza dopływ krwi do płodu. Wraz z rozwojem ciąży oraz rosnącym zapotrzebowaniem na substancje odżywcze wzrasta niekorzystny efekt niedokrwienia dla płodu [15]. Niedokrwienie łożyska prowadzi do uwolnienia czynników łożyskowych oraz zaburzeń funkcji czynników angiogennych. Skutkuje to dysfunkcją śródbłonka naczyniowego, którą uważa się za kolejną przyczynę stanu przedrzucawkowego [16]. Śródbłonek w stanie fizjologicznym stanowi barierę między krwią, a pozostałymi warstwami naczynia krwionośnego. Jego prawidłowe funkcjonowanie zapewnia odpowiednią regulację wazomotyryki, hemostazy, angiogenezy, procesów zapalnych i immunologicznych. Komórki śródbłonka wytwarzają liczne czynniki wzrostowe regulujące napięcie mięśni gładkich, wpływające na metabolizm, migrację, proliferację oraz apoptozę komórek [17]. Zaburzenie funkcjonowania śródbłonka definiowane jest jako szereg zmian fizjologicznych oraz morfologicznych prowadzących do upośledzonej dylatacji naczyń, przepływu krwi oraz nasilenia procesów zapalnych. Przejawia się zaburzeniem wytwarzania oraz aktywności biologicznej tlenku azotu (NO) z równoczesnym zmniejszonym uwalnianiem prostacykliny (PGI 2 ), zwiększonym wytwarzaniem czynników naczyniozwężających takich jak endotelina-1 (ET-1), angiotensyna II (ATII), tromboksan A 2 (TXA 2 ). Prowadzi to do upośledzenia relaksacji mięśniówki gładkiej, aktywacji zapalnej oraz procesów zakrzepowych. Dysfunkcje śródbłonka charakteryzuje również nasilony stres oksydacyjny przejawiający się zwiększoną ilością reaktywnych form tlenu oraz nadmierna peroksydacja lipidów [18, 19]. W chwili obecnej poziom opieki położniczej i neonatologicznej znacznie wzrósł co ma wpływ na zmniejszenie śmiertelności okołoporodowej matek i noworodków. Jednak możliwości predykcyjne stanu przedrzucawkowego nie uległy zmianie. W tym celu poszukuje się nieinwazyjnych, bezpiecznych dla matki oraz płodu metod diagnostycznych, które ocenią ryzyko wystąpienia choroby [16]. PLGF oraz sflt-1 Diagnostyka laboratoryjna kobiet w ciąży koncentruje się na postawieniu prawidłowego rozpoznania oraz późniejszej ocenie klinicznej stanu ciężarnej i płodu. Nasilenie stanu przedrzucawkowego opiera się na badaniach biofizycznych (m.in. doppler, ultrasonografia) oraz biochemicznych (m.in. utrata białka z moczem, morfologia krwi, poziom kreatyniny, kwasu moczowego, bilirubiny, aminotransferaz, dehydrogenazy mleczanowej, PLGF oraz rozpuszczalnego receptora dla naczyniowo-śródbłokowego czynnika wzrostu typu 1 (sflt-1, svegfr1) [2, 3, 4, 5]. W procesie prawidłowej implantacji trofoblastu i przemiany kosmówki w łożysko niezbędne są naczyniowe czynniki wzrostu takie jak śródbłonkowy czynnik wzrostu (oraz łożyskowy czynnik wzrostu. Na podstawie badań klinicznych wysunięto hipotezę według której uważa się, że nieprawidłowe stężenia ww. czynników mogą być przyczyną stanu przedrzucawkowego [20, 15]. PLGF należy do rodziny naczyniowych czynników wzrostu śródbłonka [15, 21]. Pierwotnie został wyizolowany z ludzkiego łożyska w 1991 roku przez Persico [22]. Występują cztery izoformy PLGF: PLGF-1 (PLGF 131 ), PLGF-2 (PLGF 152 ), PLGF-3 (PLGF 203 ), PLGF-4 (PLGF 224 ) różniące się właściwościami oraz długością łańcucha aminokwasowego [23, 24]. Jest białkiem o masie cząsteczkowej 38 kda, dla którego gen znajduje się na 14 chromosomie i składa się z 7 egzonów [23]. Obecność PLGF wykazano w mięśniach szkieletowych, sercu, płucach, tarczycy, komórkach śródbłonka oraz komórkach trofoblastu łożyska. Wzrasta ona w stanach niedokrwienia [21, 25]. Receptorem dla PLGF jest VEGFR-1 znajdujący się m.in. na komórkach śródbłonka, mięśni gładkich oraz monocytów. PLGF odgrywa kluczową rolę w patologicznej angiogenezie rozwijającej się w przebiegu niedokrwienia, różnych 340

3 Diagn Lab 2014; 50(4): stanów zapalnych, nowotworów. Ten czynnik wzrostu uczestniczy w większości angiogennych i proliferacyjnych efektów VEGF, indukując dojrzewanie oraz stabilizację nowopowstałych naczyń krwionośnych. Dodatkowo mobilizuje komórki zapalne oraz progenitorowe naczyniowe i hematopoetyczne ze szpiku kostnego uczestniczące w tworzeniu naczyń pobocznych [26]. Flt-1 (VEGFR-1) to błonowy receptor dla VEGF-A, VEGF-B oraz PLGF [15, 27]. Posiada cytoplazmatyczną domenę o aktywności kinazy tyrozynowej przedzieloną, istotnym dla rozpoznawania liganda fragmentem niekatalitycznym, krótką domenę błonową oraz składający się z siedmiu domen homologicznych do immunoglobuliny region zewnątrzkomórkowy. Za wiązanie liganda jest odpowiedzialna druga i trzecia domena zewnątrzkomórkowa [27, 28]. Ekspresję Flt-1 zwiększa hipoksja poprzez wzrost poziomu czynnika indukowanego hipoksją (HIF; Hypoxia-Inducible Factor). Flt-1 może funkcjonować jako receptor-pułapka, który wiąże VEGF i uniemożliwia jego połączenie z innymi receptorami np. z VEGFR-2 [15]. Flt-1 odgrywa kluczową rolę w przenoszeniu sygnału mitogennego do komórek śródbłonka naczyniowego i jednocześnie chroni VEGF przed działaniem proteaz [6]. Flt-1 pośredniczy w tworzeniu naczyń w fizjologicznej oraz patologicznej angiogenezie oraz waskulogenezie [6, 29]. Obecność Flt-1 ale również i Flk-1 (VEGFR-2) u zarodków jest kluczowe, ponieważ wykazano, że niedobór tych receptorów u zarodków heterozygotycznych (brak jednego allelu VEGF, VEGF +/-) prowadzi do obumarcia w późniejszym okresie ciąży [30]. Flt-1 występuje na komórkach śródbłonka naczyń, monocytach, makrofagach, eozynofilach [31, 32]. Reguluje on uwalnianie czynnika tkankowego z monocytów oraz eozynofilowego białka kationowego (ECP Eosinophil Cationic Protein) z eozynofili [32]. sflt-1 (Soluble fms-like Tyrosine Kinase 1, svegfr-1) to rozpuszczalna fms-podobna kinaza tyrozynowa 1, rozpuszczalny receptor typu 1 dla VEGF [16]. Zawiera jedynie domeny homologiczne do immunoglobuliny, przez co nie posiada aktywności kinazowej [33]. Jest wydzielany przez trofoblast. Uczestniczy w hamowaniu proangiogennego czynnika PLGF oraz VEGF co skutkuje hamowaniem rozwoju ciałka żółtego [16, 34]. Powstaje w wyniku alternatywnego splicingu mrna i jest uwalniany przez komórki śródbłonka naczyń oraz monocyty [15, 16]. Wykazano, że sflt-1 wiąże PLGF, VEGF-B oraz VEGF z bardzo dużym powinowactwem [33, 35]. Może pełnić rolę naturalnego antagonisty VEGF [5, 15]. Odbywa się to na dwa sposoby: poprzez wiązanie VEGF blokując jego dostęp do swoistych receptorów błonowych lub poprzez tworzenie heterodimerów z receptorami VEGFR-1 i VEGRF-2 [33, 35]. Badania in vitro wykazały, że sflt-1 w 82% blokuje proliferację oraz migrację komórek śródbłonka indukowaną VEGF [36]. To antagonista PLGF, którego poziom w surowicy kobiet ciężarnych powikłanych stanem przedrzucawkowym pozostaje wysoki [14, 15, 33]. PLGF oraz sflt-1 były badane pod kątem ich wartości predykcyjnej w diagnozowaniu wystąpienia stanu przedrzucawkowego. Stwierdzono, że oba czynniki mogą być wykorzystywane jako markery wczesnej diagnostyki stanu przedrzucawkowego. W ciąży o przebiegu fizjologicznym PLGF i sflt-1 warunkują prawidłowy rozwój łożyska [12, 14, 16, 37]. Natomiast w stanie przedrzucawkowym od drugiego trymestru zaczyna wzrastać stężenie sflt-1 oraz od końca pierwszego trymestru zaczyna się obniżać stężenie PLGF [16]. Niezwykle istotny jest fakt, że te zmiany pojawiają się w początkowej jeszcze bezobjawowej fazie rozwoju choroby. Uchwycenie ich na tak wczesnym etapie pozwala na obniżenie częstości występowania tego schorzenia w grupie wysokiego ryzyka [12, 14, 16, 37]. Na podstawie piśmiennictwa można stwierdzić, że stężenie PLGF w tygodniu ciąży w surowicy ciężarnych powikłanych stanem przedrzucawkowym jest niższe w porównaniu do grupy kontrolnej (p<0,01). Jest ono niższe również u ciężarnych powikłanych wczesnym stanem przedrzucawkowym w porównaniu do późnego (p<0,01) [38, 39, 40, 41, 42]. Kim i wsp. obserwowali niższe stężenie PLGF w surowicy ciężarnych ze stanem przedrzucawkowym w porównaniu do grupy z prawidłowo przebiegająca ciążą w drugim trymestrze ciąży [43]. Badania prowadzone przez Tjoa i wsp. potwierdziły obniżenie stężenia PLGF już w 17 tygodniu ciąży [44]. sflt-1 blokuje działanie PLGF na komórki docelowe [5]. U ciężarnych z powikłanym stanem przedrzucawkowym obserwowano wzrost stężenia sflt-1 zarówno w momencie rozpoznania jak i parę tygodni przed rozpoznaniem choroby [10, 11, 15, 45]. Po porodzie jego stężenie wraca do normy [15]. Dla osiągnięcia najwyższej czułości i swoistości diagnostycznej rozpoznania stanu przedrzucawkowego oblicza się współczynnik sflt-1/plgf [16, 46]. W przypadku obecności preeklampsji współczynnik ten jest on istotnie podwyższony [10, 11, 15, 37, 45]. Crispi i wsp stwierdzili, że jest podwyższony nie tylko w stanie przedrzucawkowym, ale również u zdrowych kobiet z wewnątrzmacicznym ograniczeniem wzrostu płodu (IUGR). Współczynnik był tym wyższy im wcześniej rozpoznawano schorzenia [11]. Lehnen i wsp. również potwierdzili wzrost współczynnika sflt-1/plgf w stanie przedrzucawkowym, a ponadto odnotowali go również przy współistniejącym IUGR [21]. Natomiast McElrath i wsp. nie stwierdzili istotnych różnic w stężeniu: PLGF, sflt-1 oraz współczynnika sflt-1/plgf w 10 tygodniu ciąży pomiędzy ciążami fizjologicznymi oraz ze stanem przedrzucawkowym. Różnice okazały się istotne w 17 tygodniu dla PLGF, a w 24 tygodniu dla PLGF i sflt-1/plgf. Dla sflt-1 zmiany w stężeniach odnotowano dopiero w 35 tygodniu ciąży [47]. Rana i wsp. oceniali możliwość wystąpienia stanu przedrzucawkowego u ciężarnych będących w trzecim trymestrze ciąży, wykazując, że współczynnik sflt-1/plgf osiągający poziom 85 był skorelowany z wysokim prawdopodobieństwem wystąpieniem powikłań oraz porodem w terminie 2 tygodni [5]. Również Verlohren i wsp obserwowali wyższy współczynnik sflt-1/plgf oraz szybszy poród w stanie przedrzucawkowym w porównaniu do ciąż fizjologicznych [13]. Hassan i wsp. wykazali, że u ciężarnych w drugim trymestrze z rozpoznanym stanem przedrzucawkowym występuje istotnie niższe stężenie PLGF oraz wyższe sflt-1 i współczynnik sflt-1/plgf niż u zdrowych ciężarnych (p<0,0001). Wartość odcięcia 3198 pg/ml dla sflt-1 pozwoliła wykryć stan przedrzucawkowy z czułością 88% i swoistością 83,6%. Wartość odcięcia 138 pg/ml w przypadku PLGF pozwoliła wykryć stan przedrzucawkowy z czułością 85,5% 341

4 i swoistością 77,2%. Natomiast wartość odcięcia 24,5 dla współczynnika sflt-1/plgf pozwoliła wykryć stan przedrzucawkowy z czułością 91,6% i swoistością 86,4% [37]. Na podstawie piśmiennictwa można stwierdzić, że istnieją różne punkty odcięcia dla współczynnika sflt-1/plgf w zależności od tego kiedy pojawił się stan przedrzucawkowy. Jeżeli wystąpił między 20+0 i 33+6 tygodniem ciąży to współczynnik 33 był negatywny, natomiast 85 potwierdzał wystąpienie stanu przedrzucawkowego z czułością 95% i swoistością 94%. Jeżeli pojawił się po 34 tygodniu ciąży to współczynnik 33 był negatywny, natomiast 110 potwierdzał wystąpienie stanu przedrzucawkowego z czułością 90% i swoistością 73% [48]. Wprowadzenie do praktyki klinicznej dodatkowych uznanych markerów predykcyjnych stanu przedrzucawkowego stężenia PLGF oraz sflt-1 zwiększa możliwości diagnostyczne dotyczące oceny nasilenia tej jednostki chorobowej, a w pełni zautomatyzowane systemy diagnostyczne zapewniają wysoką czułość i swoistość tych testów [12, 14, 15, 46]. Podsumowanie Choroby układu krążenia są główną przyczyną zgonów oraz inwalidztwa w krajach rozwiniętych, a stan przedrzucawkowy jest jednym z ważkich powikłań położniczych. Ustalenie grupy ciężarnych wysokiego ryzyka przed pojawieniem się pierwszych objawów klinicznych jest przedmiotem badań wieloośrodkowych. Powikłania stanu przedrzucawkowego, obniżenie komfortu życia oraz częste hospitalizacje i związane z tym zwiększone koszty finansowe zmuszają do opracowania skutecznych markerów pozwalających na szybkie wykrycie choroby oraz wczesne wdrożenie leczenia, a co za tym idzie zmniejszenie ilości powikłań. Metody oznaczenia takich markerów powinny być, łatwe, szybkie, czułe oraz specyficzne, o wysokiej wartości predykcyjnej. Powinny być identyfikowane w populacji pacjentek zagrożonych rozwojem stanu przedrzucawkowego, u których nie stwierdzono jeszcze objawów choroby. Warunki te spełniają biomarkery PLGF oraz sflt-1. Piśmiennictwo 1. Larsen WJ, (ed.). Human Embryology. Churchill Livingstone, Philadelphia, George EM, Granger JP. Endothelin: key mediator of hypertension in preeclampsia. Am J Hypertens 2011; 24: Magee LA, Helewa M, Moutquin JM, von Dadelszen P. Hypertension Guideline Committee; Strategic Training Initiative in Research in the Reproductive Health Sciences (STIRRHS) Scholars. Diagnosis, evaluation, and management of the hypertensive disorders of pregnancy. J Obstet Gynaecol Can 2008; 30: S1-S Pasiński J, Świerczewski A, Estemberg D i wsp. Wpływ przyjmowania witaminy C oraz E na stężenie endoteliny-1 oraz nadtlenków lipidów w surowicy kobiet ciężarnych z nadciśnieniem tętniczym. Ginekol Pol 2013; 84: Rana S, Powe CE, Salahuddin S et al. Angiogenic factors and the risk of adverse outcomes in women with suspected preeclampsia. Circulation 2012; 125: Risau W, Flamme I. Vasculogenesis. Annu Rev Cell Dev Biol 1995; 11: Sherer DM, Abulafia O. Angiogenesis during implantation, and placental and early embryonic development. Placenta 2001; 22: Scappaticci FA. Mechanisms and future directions for angiogenesis based cancer therapies. J Clin Oncol 2002; 20: Espinosa-Cervantes MC, Rosado-Garcia A. Angiogenesis in reproductive physiology. Follicular development, formation and maintenance of the corpus luteum. Ginecol Obstet Mex 2002; 70: Hirashima C, Ohkuchi A, Takahashi K et al. Gestational hypertension as a subclinical preeclampsia in view of serum levels of angiogenesis-related factors. Hypertens Res 2011; 34: Crispi F, Llurba E, Dominguez C et al. Predictive value of angiogenic factors and uterine artery Doppler for early versus late-onset pre-eclampsia and intrauterine growth restriction. Ultrasound Obstet Gynecol 2008; 31: Stubert J, Ullmann S, Bolz M et al. Prediction of preeclampsia and induced delivery at <34 weeks gestation by sflt-1 and PlGF in patients with abnormal midtrimester uterine Doppler velocimetry: a prospective cohort analysis. BMC Pregnancy and Childbirth 2014, DOI: / Verlohren S, Herraiz I, Lapaire O et al. The sflt-1/plgf ratio in different types of hypertensive pregnancy disorders and its prognostic potential in preeclamptic patients. Am J Obstet Gynecol 2012; 206: 58.e Hund M, Allegranza D, Schoedl M et al. Multicenter prospective clinical study to evaluate the prediction of short-term outcome in pregnant women with suspected preeclampsia (PROGNOSIS): study protocol. BMC Pregnancy and Childbirth 2014, DOI: / Powe CE, Levine RJ, Karumanchi SA. Preeclampsia, a disease of the maternal endothelium: the role of antiangiogenic factors and implications for later cardiovascular disease. Circulation 2011; 123: Grill S, Rusterholz C, Zanetti-Dällenbach R et al. Potential markers of preeclampsia a review. Reprod Biol Endocrinol 2009, DOI: / Wnuczko K, Szczepański M. Śródbłonek charakterystyka i funkcje. Pol Merk Lek 2007; 23: Li JJ, Fang CH. C-reactive protein is not only an inflammatory marker but also a direct cause of cardiovascular diseases. Med Hypotheses 2004; 62: Zhu XY, Daghini E, Chade AR et al. Role of oxidative stress in remodelling of the myocardial microcirculation in hypertension. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006; 26: Piechota W, Piechota W. Łożyskowy czynnik wzrostu jako biomarker kardiologiczny. Kardiologia po Dyplomie 2009; 8: Lehnen H, Mosblech N, Reineke T et al. Prenatal Clinical Assessment of sflt-1 (Soluble fms-like Tyrosine Kinase-1)/PlGF (Placental Growth Factor) Ratio as a Diagnostic Tool for Preeclampsia, Pregnancy-induced Hypertension, and Proteinuria. Geburtshilfe Frauenheilkd 2013; 73: Persico MG, Vincenti V, DiPalma T. Structure, expression and receptor-binding properties of placenta growth factor (PlGF). Curr Top Microbiol Immunol. 1999; 237: Maglione D, Guerriero V, Viglietto G et al. Two alternative mrnas coding for the angiogenic factor, placenta growth factor (PlGF), are transcribed from a single gene of chromosome 14. Oncogene 1993; 8: Yang W, Ahn H, Hinrichs M et al. Evidence of a novel isoform of placenta growth factor (PlGF-4) expressed in human trophoblast and endothelial cells. J Reprod Immunol 2003; 60: Luttun A, Tjwa M, Moons L et al. Revascularization of ischemic tissues by PIGF treatment, and inhibition of tumor angiogenesis, arthritis and atherosclerosis by anti-flt1. Nat Med 2002; 8: Autiero M, Luttun A, Tjwa M, Carmeliet P. Placental growth factor and its receptor, vascular endothelial growth factor receptor-1: novel targets for stimulation of ischemic tissue revascularization and inhibition of angiogenic and inflammatory disorders. J Thromb Haemost 2003; 1: Lu D, Kussie P, Pytowski B et al. Identification of the residues in the extracellular region of KDR important for interaction with vascular endothelial growth factor and neutralizing anti-kdr antibodies. J Biol Chem 2000; 275: van der Geer P, Hunter T, Lindberg RA. Receptor protein-tyrosine kinases and their signal transduction pathways. Annu Rev Cell Biol 1994; 10: Fong GH, Rossant J, Gertenstein M, Breitman ML. Role of the Flt-1 receptor tyrosine kinase in regulating the assembly of vascular endothelium. Nature 1995; 376: Carmeliet P, Ferreira V, Breier G et al. Abnormal blood vessel development and lethality in embryos lacking a single VEGF allele. Nature 1996; 380: Tchaikovski V, Fellbrich G, Waltenberger J. The molecular basis of VEGFR-1 signal transduction pathways in primary human mono cytes. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008; 28: Feistritzer C, Kaneider NC, Sturn DH et al. Expression and function of the vascular en dothelial growth factor receptor FLT-1 in human eosinophils. Am J Respir Cell Mol Biol 2004; 30:

5 Diagn Lab 2014; 50(4): Ebos JM, Bocci G, Man S et al. A naturally occurring soluble form of vascular endothelial growth factor receptor 2 detected in mouse and human plasma. Mol Cancer Res 2004; 2: Ferrara N, Chen H, Davis Smyth T et al. Vascular endothelial growth factor is essential for corpus luteum angiogenesis. Nat Med 1998; 4: Hornig C, Behn T, Bartsch W et al. Detection and quantification of complexed and free soluble human vascular endothelial growth factor receptor-1 (svegfr-1) by ELISA. J Im munol Methods 1999; 226: Roeckl W, Hecht D, Sztajer H et al. Differential binding characteristics and cellular inhibition by soluble VEGF receptors 1 and 2. Exp Cell Res 1998; 241: Hassan MF, Rund NM, Salama AH. An Elevated Maternal Plasma Soluble fms-like Tyrosine Kinase-1 to Placental Growth Factor Ratio at Midtrimester Is a Useful Predictor for Preeclampsia. Obstet Gynecol Int 2013, DOI: /2013/ Akolekar R, Syngelaki A, Sarquis R et al. Prediction of early, intermediate and late preeclampsia from maternal factors, biophysical and biochemical markers at weeks. Prenat Diagn 2011; 31: Poon LC, Kametas NA, Maiz N et al. First-trimester prediction of hypertensive disorders in pregnancy. Hypertension 2009; 53: Yu J, Shixia C, Wu Y, Duan T. Inhibin A, activin A, placental growth factor and uterine artery Doppler pulsatility index in the prediction of pre-eclampsia. Ultrasound Obstet Gynecol 2011; 37: Akolekar R, Zaragoza E, Poon LC et al. Maternal serum placental growth factor at 11+0 to 13+6 weeks of gestation in the prediction of pre-eclampsia. Ultrasound Obstet Gynecol 2008; 32: Savvidou MD, Noori M, Anderson JM et al. Maternal endotheliala function and serum concentration of placental growth factor and solube endoglin in women with abnormal placentation. Ultrasound Obstet Gynecol 2008; 32: Kim SY, Ryu HM, Yang JH et al. Increased sflt-1 to PlGF ratio in women who subsequently develop preeclampsia. J Korean Med Sci 2007; 22: Tjoa ML, van Vugt JM, Mulders MA et al. Plasma placenta growth factor levels in midtrimester pregnancies. Obstet Gynecol 2001; 98: Ohkuchi A, Hirashima C, Suzuki H et al. Evaluation of new and automated electrochemiluminescence immunoassay for plasma sflt-1 and PlGF levels in women with preeclampsia. Hypertens Res 2010; 33: Engels T, Pape J, Schoofs K et al. Automated measurement of sflt1, PlGF and sflt1/plgf ratio in differential diagnosis of hypertensive pregnancy disorders. Hypertens Pregnancy 2013; 32: McElrath TF, Lim KH, Pare E et al. Longitudinal evaluation of predictive value for preeclampsia of circulating angiogenic factors through pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2012; 207: 407.e Verlohren S, Herraiz I, Lapaire O et al. New gestational phase-specific cutoff values for the use of the soluble fms-like tyrosine kinase-1/placental growth factor ratio as a diagnostic test for preeclampsia. Hypertension 2014; 63: Adres do korespondencji: dr n. med. Agnieszka Grafka Medyczne Laboratorium Diagnostyczne Centrum Onkologii Ziemi Lubelskiej im. św. Jana z Dukli Lublin, ul. dr K. Jaczewskiego 7 tel grafkaagnieszka@yahoo.com Zaakceptowano do publikacji:

6 344