Stefan Grajek. Artyku³ specjalny/special paper. I Klinika Kardiologii, Uniwersytet Medyczny, Poznañ. Post Kardiol Interw 2009; 5, 4 (18):

Transkrypt

1 Artyku³ specjalny/special paper Stosowanie blokerów receptora IIb/IIIa w ostrych zespo³ach wieñcowych. Miejsce eptyfibatydu w leczeniu zawa³u serca z uniesieniem odcinka ST zapomniana mo liwoœæ terapeutyczna Using IIb/IIIa blockers in therapy of acute coronary syndrome. The role of eptifibatide in ST-elevation in myocardial infarction therapy forgotten possibility Stefan Grajek I Klinika Kardiologii, Uniwersytet Medyczny, Poznañ Post Kardiol Interw 2009; 5, 4 (18): Ostry zespól wieñcowy zawa³ serca bez uniesienia odcinka ST Minê³o 15 lat od opublikowania pierwszego du ego badania z randomizacj¹ (EPIC) oceniaj¹cego wp³yw blokera IIb/IIIa (abciksimab) na wynik leczenia choroby wieñcowej metod¹ przezskórnej angioplastyki (PCI) [1]. Po tak d³ugim okresie doœwiadczeñ z t¹ grup¹ leków wykrystalizowa³ siê w œrodowisku kardiologów interwencyjnych powszechnie obowi¹zuj¹cy paradygmat dotycz¹cy strategii ich stosowania u chorych z ostrym zespo³em wieñcowym (ACS). Po pierwsze, przy braku sukcesów doustnych form tej grupy leków, w powszechnym u yciu pozosta³y trzy leki podawane do ylnie lub dowieñcowo: abciksimab, tirofiban i eptyfibatyd. Trzeba przyznaæ, e spoœród nich najwiêksze wra enie zrobi³y badania z abciksimabem, które dotyczy³y przede wszystkim chorych z wysokim ryzykiem leczonych PCI: wymienione ju EPIC oraz EPILOG [2], CAPTURE [3] i EPISTENT [4]. Wszystkie zakoñczy³y siê klinicznym sukcesem i ugruntowa³y pozycjê abciksimabu jako leku preferowanego. Nowe badania ostatnich lat podwa y³y nieco wiarê w nadzwyczajn¹ skutecznoœæ tego leku. W ACS (ISAR-REACT 2) u chorych leczonych uderzeniowymi dawkami klopidogrelu (600 mg) korzyœci ze stosowania abciksimabu dotyczy³y jedynie chorych z wysokim ryzykiem. U chorych z niskim ryzykiem nie uzyskano spodziewanych efektów klinicznych [5]. Podobny fenomen obserwowano w planowanych zabiegach PCI u chorych z umiarkowanym ryzykiem (ISAR-REACT) i u chorych z cukrzyc¹ (ISAR-SWEET) [6, 7]. Podana przed zabiegiem PCI dawka 600 mg klopidogrelu niwelowa³a spodziewane dodatkowe korzyœci wynikaj¹ce z równoczesnego stosowania abciksimabu. Badania te dowiod³y, e u czêœci chorych uderzeniowe dawki klopidogrelu mog¹ skutecznie zast¹piæ kosztow¹ terapiê abciksimabem. Z powodu braku analogicznych badañ nie wiemy, jaki jest wp³yw równoczesnego podawania du ych dawek klopidogrelu i eptyfibatydu w populacjach z niskim i wysokim ryzykiem. W okresie powszechnego stosowania kosztownego abciksimabu nie dziwi¹ badania zmierzaj¹ce do oceny jego rzeczywistej skutecznoœci w porównaniu z uderzeniowymi dawkami znacznie tañszego klopidogrelu. Tym bardziej, e stosowanie uderzeniowych dawek klopidogrelu przed zabiegami PCI jest powszechnie zalecane. Silna pozycja terapeutyczna abciksimabu, ustalona na podstawie wczeœniejszych badañ, zosta³a mocno nadwyrê ona. Po drugie, historia badañ z eptyfibatydem jest mniej b³yskotliwa. Wielkie i zakoñczone sukcesem badanie PURSUIT [8] zaplanowano w celu oceny wp³ywu leku na leczenie ostrych zespo³ów w szerokim zakresie praktyki klinicznej. W badaniu tym z za³o enia nie planowano wczesnej angioplastyki. W œwietle dzisiejszych tendencji, polegaj¹cych na wczesnym leczeniu inwazyjnym niemal ka - dego ACS (zawa³u serca bez uniesienia odcinka ST ang. no ST-elevation myocardial infarction, NSTEMI), badanie to ma ju znaczenie historyczne. Z patofizjologicznego punktu widzenia dowiedziono, e w ACS skuteczna blokada aktywnego receptora IIb/IIIa p³ytek prowadzi do istotnego zmniejszenia liczby powik³añ klinicznych. Dwa inne Adres do korespondencji/corresponding author: prof. dr hab. n. med. Stefan Grajek, I Klinika Kardiologii, Uniwersytet Medyczny, ul. D³uga 1/2, Poznañ, tel.: , , faks: , stefan.grajek@wp.pl, stefan.grajek@sk1.am.poznan.pl Praca wp³ynê³a , przyjêta do druku Postêpy w Kardiologii Interwencyjnej 2009; 5, 4 (18) 181

2 du e badania oceniaj¹ce eptyfibatyd u chorych leczonych PCI dostarczy³y interesuj¹cych wyników. W badaniu IM- PACT II wykazano wyraÿn¹ redukcjê z³o onego punktu koñcowego (9,1 vs 11,6%), jakkolwiek ró nica ta by³a na granicy istotnoœci statystycznej [9]. Wynik nieco rozczarowa³, szczególnie w porównaniu z powy ej cytowanymi badaniami z abciksimabem. Nieco póÿniej siê okaza³o, e zastosowano zbyt ma³e dawki leku, pozwalaj¹ce jedynie na umiarkowane hamowanie agregacji p³ytek (< 60%) [10]. Zwiêkszenie dawki (podwójny bolus) w badaniu ESPRIT [11] zakoñczy³o siê spektakularnym sukcesem klinicznym. W okresie 30 dni od zabiegu PCI stwierdzono istotn¹ redukcjê z³o onego punktu koñcowego (6,4 vs 10,2%, p < 0,0014). Co wiêcej, dodatkowa analiza dowiod³a, e korzyœci z leczenia wzrasta³y ze wzrostem stopnia ryzyka zabiegu PCI [12], ponadto wzrostowi dawek nie towarzyszy³ wzrost liczby ciê kich powik³añ krwotocznych [10]. Po trzecie, jak siê zdaje, najpe³niejsze zasady obowi¹zuj¹cego obecnie paradygmatu terapeutycznego prezentowane s¹ w rekomendacjach miêdzynarodowych towarzystw kardiologicznych. Te zaœ dotycz¹ce chorych z ACS bez uniesienia odcinka ST nie zalecaj¹ stosowania jedynie abciksimabu. W tabeli 1. zestawiono aktualne rekomendacje Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego [13] i towarzystw amerykañskich [14]. atwo zauwa yæ, e wybór leku zale y od sposobu leczenia chorych z NSTEMI: inwazyjne vs zachowawcze. Rozpatrzmy najpierw leczenie inwazyjne i przyjrzyjmy siê uwa nie ró nicom w zaleceniach. WyraŸnie widaæ, e wytyczne amerykañskie bardziej przyjaÿnie traktuj¹ eptyfibatyd i tirofiban, proponuj¹c dla wszystkich trzech leków tê sam¹ pierwsz¹ klasê zaleceñ. Wed³ug tych wytycznych blokery IIb/IIIa przynajmniej na poziomie klasy traktowane s¹ jednakowo (jedna klasa leków). Ró nice dotycz¹ poziomu wiarygodnoœci zaleceñ. Poziom wiarygodnoœci A zarezerwowano dla abciksimabu, a dla pozosta³ych leków B, ale ró nica ta ma charakter bardziej iloœciowy ni jakoœciowy. Po prostu poziom A to wiele badañ klinicznych z randomizacj¹, poziom B zaœ to pojedyncze badanie z randomizacj¹ lub kilka du ych badañ bez randomizacji. Na proponowany poziom wiarygodnoœci A dla abciksimabu mia- ³a zatem wp³yw bogata historia badañ nad lekiem, obejmuj¹ca powy ej cytowane i inne badania, które zostan¹ opisane w dalszej czêœci pracy. Wytyczne europejskie s¹ nieco bardziej restrykcyjne. Rezerwuj¹ pierwsz¹ klasê zaleceñ tylko dla abciksimabu, jakkolwiek proponowana klasa IIa dla eptyfibatydu i tirofibanu sugeruje, e przewa- aj¹ dowody i opinie o skutecznoœci tych leków. W amerykañskich wytycznych logicznie zaproponowano, i w przypadkach leczenia eptyfibatydem czy tirofibanem w okresie poprzedzaj¹cym PCI, zabieg powinien byæ wykonywany przy u yciu tego samego leku rekomendacja I A. W europejskich wytycznych ta sama sytuacja kliniczna ma poziom rekomendacji IIa B. Nie ma badañ z randomizacj¹ zaprojektowanych tylko dla oceny tej szczególnej sytuacji, jednak nagromadzona wiedza i doœwiadczenie kliniczne w leczeniu ACS podpowiadaj¹ kontynuacjê leczenia tym samym lekiem. W leczeniu zachowawczym (praktycznie coraz rzadziej stosowanym) oba dokumenty nie zalecaj¹ stosowania abciksimabu, a tylko eptyfibatyd lub tirofiban. Poziom wiarygodnoœci zaleceñ jest identyczny. W istocie zatem w œwietle wytycznych przewaga abciksimabu nie jest tak zdecydowana, a stosowanie innych blokerów IIb/IIIa jest równie klinicznie uzasadnione. Znacznie bardziej z³o ona jest rola blokerów IIb/IIIa w leczeniu chorych z zawa³em serca z uniesieniem odcinka ST (STEMI). Ostry zespó³ wieñcowy zawa³ serca z uniesieniem odcinka ST Abciksimab Kiedy przyjrzeæ siê uwa nie (tab. 2.) europejskim [15] i amerykañskim [16] wytycznym dotycz¹cym stosowania blokerów IIb/IIIa u chorych ze STEMI, zaskakuje fakt, i pomimo wielu badañ i metaanaliz, w których wykazano korzystny wp³yw abciksimabu na kliniczny przebieg zawa- ³u, wszystkie leki z tej grupy maj¹ drug¹ klasê zaleceñ. Tabela 1. Zalecenia ESC, ACC/AHA dotycz¹ce stosowania blokerów IIb/IIIa w leczeniu zawa³u serca bez uniesienia odcinka ST Table I. ESC, ACC/AHA Guidelines. No ST-elevation myocardial infarction Leczenie inwazyjne ESC 2008 ACC/AHA 2007 rekomendacje klasa wiarygodnoœæ klasa wiarygodnoœæ abciksimab I A I A tirofiban IIa B I B eptyfibatyd IIa B I B Pocz¹tkowe leczenie zachowawcze abciksimab nie jest rekomendowane nie jest rekomendowane tirofiban IIa A IIa B eptyfibatyd IIa A IIa B 182 Postêpy w Kardiologii Interwencyjnej 2009; 5, 4 (18)

3 Tabela 2. Zalecenia ESC, ACC/AHA dotycz¹ce stosowania blokerów IIb/IIIa w leczeniu zawa³u serca z uniesieniem odcinka ST Table 2. ESC, ACC/AHA Guidelines. ST-elevation myocardial infarction ESC 2008 ACC/AHA 2004/2007 rekomendacje klasa wiarygodnoœæ klasa wiarygodnoœæ abciksimab IIa A IIa B tirofiban IIb B IIb C eptyfibatyd IIb C IIb C To prawda, e abciksimab ma klasê IIa (przewa aj¹ dowody potwierdzaj¹ce przydatnoœæ), pozosta³e zaœ IIb (nie potwierdzono wystarczaj¹co przydatnoœci), wynika to jednak przede wszystkim ze znacznie wiêkszej liczby badañ z tym lekiem w porównaniu ze sporadycznymi i doœæ póÿnymi badaniami nad zastosowaniem eptyfibatydu u chorych ze STEMI. Ró nica ma wiêc charakter bardziej iloœciowy ni jakoœciowy, o czym œwiadczy wspólna II klasa zaleceñ dla ca³ej grupy blokerów IIb/IIIa w obu rekomendacjach. Warto odnotowaæ, i stanowisko ACC/AHA dotycz¹ce ich stosowania u chorych ze STEMI wyra one w roku 2004 nie uleg³o zmianie w roku 2007 [16] pomimo opublikowania w tym czasie korzystnej dla abciksimabu (istotna redukcja œmiertelnoœci u chorych ze STEMI leczonych PCI) metaanalizy [17]. W amerykañskich rekomendacjach dotycz¹cych leczenia metod¹ PCI [18] chorych z NSTEMI równie abciksimab znalaz³ siê w klasie I, natomiast dla chorych ze STEMI podobnie podtrzymano klasê II. Wypada podkreœliæ ³atwoœæ, z jak¹ pomimo znacznie mniejszej liczby badañ [15] u chorych ze STEMI znalaz³ siê w klasie I zaleceñ klopidogrel, jakkolwiek jest to tylko (?) poziom wiarygodnoœci C. Mo na siê wiêc zastanowiæ, dlaczego (nie)zgodne opinie ekspertów i znaczna liczba badañ z randomizacj¹ nie wystarczy³y do rekomendowania inhibitorów receptora IIb/IIIa podobnie jak klopidogrelu u chorych ze STEMI w klasie I zaleceñ. W moim przekonaniu przyczyn jest kilka. Pierwsz¹ mo na by okreœliæ jako patofizjologiczne rozczarowanie po badaniach ASSENT 3 i GUSTO V [19, 20] (w obu badaniach nie zak³adano planowej PCI). Pomimo rozlicznych dowodów na zwiêkszon¹ aktywnoœæ p³ytek u chorych z ACS i jej udzia³ w tworzeniu zakrzepu zamykaj¹cego œwiat³o naczynia, z³o one leczenie fibrynolitykiem i blokerami IIb/IIIa nie przynios³o oczekiwanych rezultatów klinicznych. Od wielu lat dominuje s³uszny pogl¹d, i optymalne leczenie zawa³u serca wymaga mechanicznego otwarcia têtnicy dozawa³owej. Udzia³ blokerów IIb/IIIa traktuje siê wiêc jako leczenie wspomagaj¹ce optymaln¹ metodê udro nienia têtnicy dozawa³owej, oczekuj¹c zmniejszenia czêstoœci wystêpowania podostrej zakrzepicy i nawracaj¹cych epizodów niedokrwienia wymagaj¹cych kolejnych interwencji przezskórnych. Pomimo rozbie nych opinii nie mo na wykluczyæ równie korzystnego wp³ywu leków na zapobieganie mikroembolizacji po wszczepieniu stentu i lepszy przep³yw tkankowy (MBG). Odrêbny problem to pytanie, czy korzyœci te przek³adaj¹ siê na redukcjê œmiertelnoœci w przebiegu zawa³u serca. To zmienione postrzeganie terapeutycznego mechanizmu stosowania blokerów IIb/IIIa z patofizjologicznego dzia³ania przyczynowo-skutkowego (tworzenie zakrzepu) na wspomagaj¹ce (zapobieganie powik³aniom) mechaniczne otwarcie têtnicy dozawa³owej mog³o zaci¹ yæ nad rekomendacjami dotycz¹cymi stosowania tych leków w zawale serca. Dowodzi tego fakt zaniechania ich rekomendacji u chorych ze STEMI leczonych zachowawczo. Powtórzmy zatem pytanie: dlaczego korzyœci ze stosowania tej grupy leków u chorych leczonych PCI nie s¹ wystarczaj¹ce, aby uzyskaæ klasê I zaleceñ? Podobnie jak w badaniach dotycz¹cych NSTEMI, u chorych ze STEMI znacz¹c¹ przewagê nad pozosta³ymi inhibitorami receptora IIb/IIIa ma abciksimab. RAPPORT [21] by³o pierwszym badaniem z randomizacj¹ oceniaj¹cym ³¹czne leczenie PCI + abciksimab vs PCI. W obu grupach stosowano kwas acetylosalicylowy (ASA) i heparynê. Pomimo istotnej redukcji liczby powik³añ oko³ozabiegowych (stentowanie bail-out o 42% rzadsze ni w grupie placebo), odsetki zgonów po 6 miesi¹cach obserwacji nie ró ni³y siê istotnie (placebo 4,6 vs 4,3% abciksimab), podobnie jak z³o ony punkt koñcowy (placebo 28,1 vs 28,2% abciksimab). W grupie abciksimabu obserwowano istotny wzrost liczby powik³añ krwotocznych. Kolejne znane badanie to ADMIRAL [22]. Wyniki by³y niejednoznaczne. Wczesne (przed zabiegiem) podanie abciksimabu u chorych leczonych PCI powodowa³o istotnie lepsz¹ (skala TIMI) dro noœæ naczynia dozawa³owego przed zabiegiem i po nim, utrzymuj¹c¹ siê do 6 miesiêcy, rzadsz¹ koniecznoœæ ponownej rewaskularyzacji i nawroty niedokrwienia, lepsz¹ funkcjê lewej komory. WskaŸniki te jednak nie prze³o y³y siê na œmiertelnoœæ 30-dniow¹ i 6-miesiêczn¹, podobnie jak na czêstoœæ ponownego zawa³u serca (?). Ostatecznie jednak czêstoœæ wystêpowania z³o onego punktu koñcowego: zgon + ponowny zawa³ serca + koniecznoœæ ponownej rewaskularyzacji, by³a istotnie mniejsza po 30 dniach (abciksimab 6,0 vs 14,6% placebo) i 6 miesi¹cach (7,4 vs 15,9%). Akceptuj¹c ten dopuszczalny metodologicznie sposób szacowania wyników, ze zdziwieniem stwierdzi- ³em, i nawet tak rozbudowany z³o ony punkt koñcowy po 30 dniach i 6 miesi¹cach nie okaza³ siê istotnie zre- Postêpy w Kardiologii Interwencyjnej 2009; 5, 4 (18) 183

4 dukowany u kobiet oraz u osób powy ej 65. roku ycia. Interesuj¹ce by³o spostrze enie, i punkt ten by³ istotnie zredukowany u osób, które otrzyma³y abciksimab w trakcie transportu, przed przybyciem do pracowni hemodynamicznej. U chorych otrzymuj¹cych abciksimab w pracowni z³o ony punkt koñcowy nie by³ istotnie zredukowany. Ta zaskakuj¹ca ró nica zapocz¹tkowa³a szereg badañ koncentruj¹cych siê na ocenie skutecznoœci wczesnego (faza przedszpitalna) podawania blokerów IIb/IIIa u chorych ze STEMI. Przed³u ona do 3 lat obserwacja populacji badania ADMIRAL wykaza³a, i pomimo korzystnych trendów w zakresie spadku œmiertelnoœci i ponownego zawa³u serca, odpowiednie wskaÿniki nie ró ni³y siê istotnie [23]. Podsumowuj¹c wyniki tego badania, musimy siê zgodziæ, e pomimo poprawy wielu parametrów klinicznych nie by³y to ró nice na tyle wyraÿne, aby osi¹gn¹æ wymagan¹ zgodnie z zasadami medycyny opartej na faktach istotnoœæ statystyczn¹. Po czêœci mog³o to byæ nastêpstwem ma³ej liczebnoœci badanej populacji (300 osób). Znacznie wiêksz¹ (> 2000) liczbê chorych ze STEMI objêto badaniem CADILLAC [24]. Chorych zrandomizowano do czterech grup: anioplastyka balonowa, angioplastyka balonowa + abciksimab, stent, stent + abciksimab. Dodanie abciksimabu nie spowodowa³o istotnej redukcji liczby zgonów czy ponownego zawa³u zarówno po 30 dniach, jak i 6 miesi¹cach. Abciksimab korzystnie redukowa³ czêstoœæ ponownej rewaskularyzacji, ale jak wspomnia³em, nie prze³o y³o siê to na redukcjê œmiertelnoœci czy liczby ponownych zawa³ów. W przeciwieñstwie do badania ADMIRAL, nie obserwowano lepszego przep³ywu (TIMI) w têtnicy dozawa³owej w grupach otrzymuj¹cych abciksimab, zarówno po angioplastyce balonowej, jak i po wszczepieniu stentu. W konkluzji autorzy pisz¹, i stentowanie têtnicy dozawa³owej niezale nie od jednoczesnego u ycia blokera IIb/IIIa jest najlepsz¹ metod¹ leczenia zawa³u serca. Nie stosowanie abciksimabu, lecz wszczepienie stentu sta³o siê rutynowym postêpowaniem w STEMI. W adnym z tych trzech wa nych i powszechnie cenionych badañ skuteczne zmniejszenie powik³añ oko³ozabiegowych nie prze³o y³o siê na istotn¹ redukcjê œmiertelnoœci czy nawet wystêpowania ponownego zawa³u serca. Wszystkie jednak wykazywa³y mniej lub bardziej zaznaczony korzystny trend w zakresie tych wa nych punktów koñcowych. W tej sytuacji pozostaje odwo³aæ siê do metaanaliz. Ich wyniki s¹ równie niejednoznaczne. W jednej z pierwszych Anderson i wsp. [25] u ponad 9 tys. chorych z ACS wykazali istotn¹ wzglêdn¹ redukcjê ryzyka œmiertelnoœci (o 29%) w grupie chorych leczonych ³¹cznie PCI + abciksimab vs PCI. Podzia³ chorych na dwie podgrupy z NSTEMI i STEMI ujawni³ jednak istotn¹ redukcjê œmiertelnoœci tylko w pierwszej podgrupie. W kolejnej metaanalizie Kandzari i wsp. [26] udokumentowali istotn¹ redukcjê z³o onego punktu koñcowego (zgon + ponowny zawa³ + koniecznoœæ rewaskularyzacji) po 30 dniach i 6 miesi¹cach obserwacji, ale efekt ten wynika³ g³ównie z istotnego obni enia ostatniej sk³adowej. Liczby zgonów i ponownych zawa³ów serca nie zmniejszy³y siê istotnie i wyraÿny trend ich redukcji obserwowany w 30. dniu, praktycznie zanika³ w 6. miesi¹cu obserwacji. W kolejnych dwóch metaanalizach [17, 27] zdo³ano wykazaæ istotn¹ redukcjê œmiertelnoœci i obie zas³uguj¹ na uwagê z powodu wa nych spostrze eñ klinicznych. DeLuca i wsp. [17] wykazali istotn¹ redukcjê œmiertelnoœci po dodaniu IIb/IIIa u chorych leczonych PCI, w przeciwieñstwie do chorych leczonych fibrynolitycznie. Z kolei Arahjo i wsp. [27] wykazali redukcjê œmiertelnoœci przy po³¹czeniu abciksimabu ze stentowaniem têtnicy dozawa³owej i brak podobnego efektu przy zastosowaniu leku w po³¹czeniu z angioplastyk¹ balonow¹. W tej ostatniej metaanalizie, mimo istotnie rzadszej koniecznoœci wykonywania kolejnych PCI, nie obserwowano znacz¹cego spadku liczby ponownych zawa³ów serca. Zarejestrowano natomiast znamienny wzrost liczby powik³añ krwotocznych. Obie metaanalizy udokumentowa³y istotn¹ redukcjê liczby zgonów, ale obie wzbudzaj¹ zastrze enia metodologiczne. Obok du ych badañ z randomizacj¹ w³¹czono ma³e obserwacje kliniczne, w których ³¹czna liczba chorych w obu ramionach by³a mniejsza od 100, ponadto czas obserwacji by³ bardzo zró nicowany. W metaanalizie Tornvalla i wsp. [28], opartej tylko na du ych badaniach z randomizacj¹ dyskutowanych w miêdzynarodowych wytycznych, z jednakowym czasem obserwacji, nie zdo³ano wykazaæ istotnej redukcji œmiertelnoœci w 30. dniu i 6. miesi¹cu. Obserwowany statystyczny spadek liczby ponownych zawa³ów serca po 30 dniach, po 6 miesi¹cach nie by³ istotny. Czêstoœæ wystêpowania z³o onego punktu koñcowego (zgon, ponowny zawa³, koniecznoœæ ponownej rewaskularyzacji) by³a jednak znacz¹co mniejsza w grupie leczonej PCI + abciksimab zarówno w 30. dniu, jak i po 6 miesi¹cach. Autorzy przedstawili równie wyniki skandynawskiego rejestru (SCAAR) ponad 7 tys. osób obserwowanych przez 32 miesi¹ce. Po³owa otrzymywa³a bloker IIb/IIIa (wiêkszoœæ abciksimab, ale równie tirofiban lub eptyfibatyd). U ponad 90% chorych implantowano stent. Po³¹czenie stentu z inhibitorem receptora IIb/IIIa skutkowa³o istotn¹ redukcj¹ œmiertelnoœci w jednowymiarowej i wielowymiarowej analizie wariancji. Krzywe prze ywalnoœci wyraÿnie rozchodzi³y siê przez ca³y okres obserwacji na korzyœæ podgrupy chorych leczonych wszczepieniem stenu z infuzj¹ blokera IIb/IIIa. Wobec rozbie noœci uzyskanych wyników zarówno w badaniach z randomizacj¹, jak i ró norakich metaanalizach, jednoznaczna interpretacja skutecznoœci klinicznej inhibitorów receptora IIb/IIIa jest utrudniona. Niew¹tpliwie czêstoœæ koniecznoœci kolejnej nag³ej rewaskularyzacji i nawrotów niedokrwienia s¹ korzystnie redukowane. Te sk³adowe z³o onego punktu koñcowego (z regu³y wystêpuj¹cego istotnie rzadziej) nie zawsze przek³adaj¹ siê 184 Postêpy w Kardiologii Interwencyjnej 2009; 5, 4 (18)

5 na istotn¹ redukcjê œmiertelnoœci. W niektórych badaniach równie co najbardziej zaskakuje nawet na czêstoœæ wystêpowania ponownego zawa³u serca (reinfarction). Zapewne niejednoznacznoœæ wyników i wspomniany uprzednio klimat patofizjologicznego rozczarowania spowodowa³y, i blokery IIb/IIIa (przede wszystkim abciksimab) nie uzyska³y I klasy rekomendacji w leczeniu chorych ze STEMI. Trzeba jednak podkreœliæ, e wszystkie cytowane (poza ADMIRAL) badania dotyczy³y podawania inhibitorów receptora IIb/IIIa w trakcie wykonywania zabiegu PCI. Poruszony w badaniu ADMIRAL [22] problem wczesnego (przed PCI) podawania inhibitorów IIb/IIIa obecnie jest przedmiotem intensywnych badañ [29 32]. Wyniki s¹ interesuj¹ce i mog¹ przywróciæ nieco wiarê w patofizjologiczne znaczenie tej grupy leków w leczeniu zawa³u serca. Wczesne podanie kilka godzin przed zabiegiem, najlepiej w czasie transportu do pracowni hemodynamicznej (podobnie jak fibrynoliza w fazie przedszpitalnej) znacznie zwiêksza ich kliniczn¹ efektywnoœæ. Mo e to w przysz³oœci wp³yn¹æ na zmianê klasy zaleceñ. Konieczne s¹ jednak dalsze badania z randomizacj¹ nad tym sposobem leczenia chorych ze STEMI. Obecnie naturaln¹ przeszkod¹ w rozwoju tej strategii terapeutycznej mo e byæ powszechne ju niemal stosowanie uderzeniowych dawek klopidogrelu w czasie transportu do szpitala. W badaniu BRAVE-3 u chorych ze STEMI leczonych PCI po uprzednim podaniu 600 mg klopidogrelu nie obserwowano ju dodatkowej redukcji obszaru zawa³u pomimo dodania abciksimabu [43]. Pamiêtajmy równie, e obecnie dysponujemy ³atwym w podaniu i niezwykle skutecznym lekiem fibrynolitycznym (tenekteplaza TNK), który w œwietle przywracanej do ³ask strategii fibrynolizy w fazie przedszpitalnej mo e znaleÿæ szersze zastosowanie. Eptyfibatyd Jak wspomnia³em na wstêpie poprzedniego podrozdzia³u, dobrze przebadany abciksimab ma zarówno w wytycznych europejskich, jak i amerykañskich przydzielon¹ klasê zaleceñ IIa i poziom wiarygodnoœci A (ESC) i B (ACC/AHA) (tab. 2.). Eptyfibatyd ma klasê IIb i najni szy poziom wiarygodnoœci C. To w³aœnie ten poziom (C opinia ekspertów) zdaje siê dowodziæ, i ró nica ta ma charakter bardziej iloœciowy ni jakoœciowy. Eksperci podzielaj¹ pogl¹d, e wszystkie leki z tej grupy maj¹ podobne dzia³anie (klasa II) i raczej niedostateczna liczba badañ z zastosowaniem eptyfibatydu u chorych ze STEMI jest przyczyn¹ jego s³abszej rekomendacji. Wobec braku wystarczaj¹cej liczby badañ, tylko mocne przekonanie ekspertów o pozytywnych w³asnoœciach leku chroni go przed odrzuceniem klasa III. Taka kwalifikacja w zasadzie nie zakazuje stosowania ka dego leku z tej grupy u chorych ze STEMI. Zale y to od decyzji operatora, strategii terapeutycznej przyjêtej w danym oœrodku, nagromadzonego tam e doœwiadczenia. To w³aœnie taka strategia (at discretion operator), w przeciwieñstwie do badañ z randomizacj¹, pozwala uzyskaæ z du ych rejestrów klinicznych (real world) informacje o stosowaniu eptyfibatydu u chorych ze STEMI. Codzienna praktyka kliniczna nierzadko wyprzedza wnioski p³yn¹ce z badañ prowadzonych zgodnie z zasadami medycyny opartej na faktach. Historia badañ klinicznych oceniaj¹cych wp³yw eptyfibatydu na przebieg STEMI jest w porównaniu z abciksimabem czy tirofibanem znacznie krótsza. I trzeba zrazu zaznaczyæ, e niemal wszystkie te badania staraj¹ siê przywróciæ patofizjologiczne znaczenie terapeutyczne eptyfibatydu poprzez wczesne podawanie leku, przed wykonaniem PCI. Problem wymaga zatem kilku wyjaœnieñ. Jak uprzednio wspomnia³em, stosowanie blokerów IIb/IIIa u chorych ze STEMI opiera siê na dwóch zasadniczych przes³ankach: patofizjologicznej (tworzenie zakrzepu p³ytkowego) i wspomagaj¹cej zabieg mechanicznego udro nienia têtnicy (zakrzepica w nastêpstwie powik³añ po wszczepieniu stentu, wtórna po implantacji aktywacja p³ytek, protekcja lokalnych procesów wykrzepiania). Z badañ eksperymentalnych wiadomo, e pierwotny p³ytkowy zakrzep stanowi j¹dro, wokó³ którego wytwarza siê bogaty w w³óknik i inne elementy morfologiczne zakrzep obturacyjny naczynia dozawa³owego. Eptyfibatyd i inne blokery IIb/IIIa dzia³aj¹ tylko na ten najwczeœniejszy etap tworzenia zakrzepu [33]. Po pêkniêciu blaszki mia d ycowej proces powstawania bogatop³ytkowego zakrzepu jest przepuszczaj¹cy w nastêpstwie uruchomienia lokalnych procesów antyagregacyjnych i fibrynolitycznych. Proces koñczy siê wytworzeniem zakrzepu przyœciennego, z zachowan¹ perfuzj¹ (NSTEMI) lub ca³kowitym, wystarczaj¹co d³ugim (martwica komórek miêœniowych) zamkniêciem naczynia (STEMI). W tym ostatnim przypadku precyzyjne trafienie z podaniem blokera IIb/IIIa w okres tworzenia bogatop³ytkowego zakrzepu jest niezwykle trudne, szczególnie przy nierzadko rozmytym pocz¹tku bólu zawa³owego (trwa³e zamkniêcie naczynia). Skutecznoœæ tej grupy leków zale y podobnie jak w fibrynolizie przedszpitalnej od czasu ich zastosowania po pojawieniu siê bólu. W zakoñczonym sukcesem i powszechnie cytowanym badaniu ADMIRAL [22] korzystne wyniki uzyskano dziêki podgrupie chorych, którym abciksimab podawano ju w ambulansie transportuj¹cym ich do pracowni hemodynamicznej. Wyniki te ostatnio potwierdzili autorzy w³oscy. U chorych ze STEMI obserwowali wiêksz¹ skutecznoœæ leków podanych w czasie transportu do pracowni hemodynamicznej w porównaniu z podawaniem blokerów IIb/IIIa w trakcie zabiegu PCI [29]. W badaniu TITAN-TIMI 34 [34] u chorych ze STEMI skuteczniejszy przep³yw wieñcowy (ctfc) po zastosowaniu eptyfibatydu ujemnie korelowa³ z czasem podania leku przed wykonaniem PCI. Im d³u szy by³ ten okres (> 60 min), tym skuteczniejsz¹ uzyskiwano perfuzjê. Goedicke i wsp. [32] w metaanalizie dowiedli, e blokery IIb/IIIa podane do 3 godz. od pocz¹tku bólu istotnie czêœciej umo liwiaj¹ uzyskanie przep³ywu TIMI 2 lub Postêpy w Kardiologii Interwencyjnej 2009; 5, 4 (18) 185

6 3 w têtnicy dozawa³owej. W innych badaniach koncentruj¹cych siê na relacjach miêdzy czasem podania eptyfibatydu przed wykonaniem PCI a dro noœci¹ naczynia dozawa³owego lek zawsze istotnie czêœciej przywraca³ prawid³owy przep³yw [35, 36]. W porównaniu z abciksimabem czy tirofibanem, eptyfibatyd pozwala³ uzyskaæ w têtnicy dozawa³owej wy sze odsetki TIMI 3 [34, 36]. W badaniach tych lepszemu przep³ywowi nie towarzyszy- ³a jednak szybsza normalizacja odcinka ST czy poprawa zdarzeñ klinicznych. Spostrze enia te nie odbiegaj¹ od wyników metaanaliz obejmuj¹cych podobne badania z abciksimabem i tirofibanem [31, 32]. Nie sposób bowiem jednoznacznie stwierdziæ, w jakim stopniu spontaniczna liza zakrzepu zamykaj¹cego œwiat³o naczynia by³a wspó³odpowiedzialna za wysokie odsetki TIMI 2 lub 3 w têtnicy dozawa³owej. Wœród chorych ze STEMI, którym nie podawano blokerów IIb/IIIa przed zabiegiem lub podawano je dopiero w trakcie zabiegu PCI, przep³yw TIMI 3 w wyjœciowej koronarografii obserwowano u 3 20% (!) badanych [34, 36]. Przy nieprecyzyjnie ustalonym pocz¹tku dolegliwoœci bólowych (w cytowanych badaniach kwalifikowano chorych ze STEMI 6 12 godz. od pocz¹tku bólu) patofizjologiczne dzia³anie leku polegaj¹ce na rozfragmentowaniu œwie ego zatoru p³ytkowego jest mo liwe tylko u czêœci chorych. Pomimo tych utrudnieñ przep³yw TIMI 3 obserwowano jednak czêœciej w grupach osób leczonych eptyfibatydem (16 34%). Z kolei u chorych z NSTEMI, u których rzadko dochodzi do przetrwa³ego zamkniêcia têtnicy dozawa³owej, a proces wykrzepiania z regu³y ogranicza siê do powstania skrzepliny przyœciennej, wczesne (poprzedzaj¹ce PCI) w porównaniu z póÿnym (w trakcie zabiegu PCI) podawanie eptyfibatydu nie przynosi korzyœci i mo e zwiêkszaæ ryzyko powik³añ krwotocznych [37]. Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów receptora IIb/IIIa, u chorych ze STEMI dzia³anie eptyfibatydu polega przede wszystkim na wspomaganiu zabiegu PCI. Eptyfibatyd podany w trakcie PCI zwiêksza perfuzjê miêœniow¹ i redukuje istotnie czas niedokrwienia po zabiegu. Te korzystne efekty najprawdopodobniej s¹ nastêpstwem redukcji mikroembolizacji [38]. W badaniu EVA-AMI nie stwierdzono istotnych ró nic w dynamice normalizacji odcinka ST po skutecznym udro nieniu naczynia (PCI) miêdzy grupami leczonymi abciksimabem lub eptyfibatydem [44]. Szczegó³owa analiza statystyczna uzyskanych danych (non-inferiority) zwiêkszy³a wiarygodnoœæ wyników. W badaniu nie stwierdzono równie istotnych ró nic w zdarzeniach klinicznych miêdzy obu grupami chorych. Jak wspomnia³em, zarówno w wytycznych amerykañskich, jak i europejskich u chorych ze STEMI wszystkie leki blokuj¹ce receptor IIb/IIIa pozostaj¹ w klasie II rekomendacji. Ró nice nie wynikaj¹ z jednoznacznie korzystniejszych rezultatów podawania któregoœ z leków udokumentowanych w badaniach z randomizacj¹, ale raczej s¹ wyrazem niedostatku informacyjnego w tym zakresie. W tej sytuacji odpowiedzi mog¹ dostarczyæ du e rejestry prezentuj¹ce obserwacje z tzw. codziennej praktyki (real world). Wyniki takiego rejestru ze stanu Michigan zosta³y niedawno opublikowane [39]. Soœród 3541 pacjentów ze STEMI leczonych PCI 729 otrzyma³o abciksimab, a 2812 eptyfibatyd. Tak du a liczba chorych leczonych eptyfibatydem potwierdza znacznie czêstsze wybieranie w œrodowisku kardiologów amerykañskich innych ni abciksimab inhibitorów receptora IIb/IIIa. W rejestrze nie stwierdzono istotnych ró nic w czêstoœci obserwowanych zgonów, ponownych zawa³ów serca, epizodów mózgowych. Nadto u chorych leczonych eptyfibatydem obserwowano korzystn¹ tendencjê do rzadszych powik³añ krwotocznych. W œwietle przytoczonych powy ej danych wynik rejestru nie zaskakuje. Potwierdza zasadnoœæ wytycznych rekomenduj¹cych klasê II dla ca³ej grupy inhibitorów receptora p³ytkowego IIb/IIIa. O znaczeniu rejestru œwiadczy fakt, e zosta³ on wymieniony i omówiony w corocznym zestawieniu najwa niejszych doniesieñ z zakresu kardiologii (z 2008 r.) [40]. Po og³oszeniu tych wyników nie powinniœmy mieæ w¹tpliwoœci eptyfibatyd i abciksimab s¹ równowa nymi lekami u chorych z zawa³em serca leczonych pierwotn¹ angioplastyk¹. W obecnej sytuacji ekonomicznej nie bez znaczenia jest fakt, e eptyfibatyd jest znacznie tañszy od abciksimabu. Jestem przekonany, e u chorych ze STEMI wiêksze koszty leczenia wynikaj¹ce z powszechnego stosowania abciksimabu nie s¹ uzasadnione wiêksz¹ skutecznoœci¹ leku w porównaniu z eptyfibatydem. Nie podzielam równie opinii, nierzadko powtarzanej przez niektórych kolegów, o koniecznoœci podawania abciksimabu w ka dym zawale serca leczonym PCI. Pomimo takich s³usznych opinii inhibitory receptora IIb/IIIa stosowane s¹ w naszym kraju znacznie rzadziej u ok. 12% chorych z ACS [41]. Nie w¹tpiê, e jest to podyktowane przede wszystkim wysok¹ cen¹ abciksimabu, ale jak s¹dzê równie zdroworozs¹dkow¹ ocen¹ w¹tpliwej koniecznoœci ich stosowania w ka dym zawale serca. Trudno równie nie dostrzec, e coraz powszechniejsze stosowanie uderzeniowych dawek klopidogrelu [45], pojawienie siê równie skutecznych, lecz pozbawionych tak znacznych powik³añ krwotocznych leków (takich jak biwalirudyna) mo e ograniczyæ stosowanie inhibitorów receptora IIb/IIIa. Nie mam jednak w¹tpliwoœci, e u chorych ze STEMI leki te nadal bêd¹ stanowiæ cenne wsparcie terapeutyczne dla PCI i du- o tañszy od pozosta³ych eptyfibatyd powinien byæ znacznie czêœciej stosowany. Piœmiennictwo 1. The EPIC Investigators. The use of a monoclonal antibody directed against the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor in high risk coronary-angioplasty. New En J Med 1994; 330: The EPILOG Investigators. Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor blockade and low-dose heparin during percutaneous coronary revascularization. New Eng J Med 1997; 336: The CAPTURE Investigators. Randomized placebo-controlled trial of abciximab before and during coronary intervention in refractory unstable angina: The CAPTURE study. Lancet 1997; 349: Postêpy w Kardiologii Interwencyjnej 2009; 5, 4 (18)

7 4. EPISTENT Investigators. Randomized placebo-controlled and balloon-angioplasty controlled trial to assess safety of coronary stenting with use of platelet glycoprotein IIb/IIIa blockade. Lancet 1998; 351: Kastrati A, Mehili J, Neuman F i wsp. Abciximab in patients with acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention after clopidogrel pretreatment. The ISAR-REACT 2 randomized trial. JAMA 2006; 295: Kastrati A, Mehili J, Schuhlen H i wsp. A clinical trial od abciximab in elective prcutaneous coronary intervention after pretreatment with clopidogrel. New Eng J Med 2004; 350: Mehili J, Kastrati A, Schuhlen H i wsp. Randomized clinical trial of abciximab in diabetic patients undergoing elective percutaneous coronary intervention after treatment with high loading dose of clopidogrel. Circulation 2004; 110: PURSUIT Trial Investigators. Inhibition platelet glycoprotein IIb/IIIa with eptifibatide in patients with acute coronary syndromes. New Eng J Med 1998; 339: IMPACT-II Investigators. Randomized placebo-controlled trial of effect of eptifibatide on complications of percutaneous interventions. Lancet 1997; 349: Granada J, Kleiman N. Therapeutic use of intravenous eptifibatide in patients undergoing percutaneous coronary interventions. Acute coronary syndrome and elective stenting. Am J Cardiovasc Drugs 2004; 4: ESPRIT Investigators. Novel dosing regimen of eptifibatide in planed coronary stenting implantation: a randomized, placebo-controlled trial. Lancet 2000; 356: Puma J, Banko L, Pieper K i wsp. Clinical characteristics predict benefits from eptifibatide therapy during coronary stenting: insights from ESPRIT Trial. J Am Coll Cardiol 2006; 46: Guidelines for the diagnosis and treatment of non-st elevation acute coronary syndrome. Eur Heart J 2007; 28: ACC/AHA guidelines for the management with unstable/non ST elevation myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2007; 50: (published online). 15. Management of myocardial infarction in patients with persistent ST- elevation. Eur Heart J 2008; 29: focused update of the ACC/AHA 2004 guidelines for the management of patients with ST-segment elevation myocardial infarction. A report of American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines. Circulation 2007; 10 Dec. (published on line). 17. DeLuca G, Suryapranata H, Stone G i wsp. Abciximab as adjunctive therapy to reperfusion in acute ST-elevation myocardial infarction. A meta analysis randomize trials. JAMA 2005; 293: Casterella P, Tcheng J. Review of American College of Cardiology, American Heart Association, and Society for Cardiovascular Interventions guidelines for adjunctive pharmacologic therapy during percutaneous coronary interventions: Practical implications, new clinical data, and recommended guideline revisions. Am Heart J 2008; 155: Assessment of safety and efficacy of a new thrombotic regimen (ASSENT) 3 Investigators. Efficacy and safety of tenecteplase in combination with enoxaparin, abciximab or unfractionated heparin: the ASSENT 3 randomized trial in acute myocardial infarction. Lancet 2001; 358: Lincoff A, Califf R, Van de Werf F i wsp. Mortality at 1 year combination platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibition and reduced-dose fibrynolitic therapy for acute myocardial infarction: GUSTO V randomized trial. JAMA 2002; 288: Brener S, Lawrance B, Burchenal J i wsp. Randomized controlled placebo trial of platelet glycoprotein IIb/IIIa blockade with primary angioplasty for acute myocardial infarction.rapport Trial. Circulation 1998; 98: Montalescot G, Barragan P, Ecollan P i wsp. For ADMIRAL Investigators. Platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibition with coronary stenting for acute myocardial infarction. Lancet 2001; 344: The ADMIRAL Investigators. Three-year duration of benefit from abciximab in patients receiving stents for acute myocardial infarction in the randomized double-blind ADMIRAL study. Eur Heart J 2005; October 25, doi: /eurheart/ehi Stone G, Grines S, Cox D i wsp. Comparison of angioplasty with stenting, with or without abciximab in acute myocardial infarction. N Eng J Med 2002; 246: Andersown K, Califf R, Stone G i wsp. Long-term mortality benefit with abciximab in patients undergoing percutaneous coronary intervention. J Am Coll Cardiol 2001; 31: Kandzari D, Hasselbladt V, Tcheng J i wsp. Improved clinical outcomes in acute myocardial infarction: a systematic overview of randomized clinical trials. Am Heart J 2004; 147: Arahjo J, Veloso H, De Palva J i wsp. Efficacy and safety of abciximab on acute myocardial infarction treated with percutaneous coronary interventions; a meta-analysis of randomized, controlled trials. Am Heart J 2004; 148: Tornvall P, Nilsson T, Lagerquist B i wsp. Effect of mortality of abciximab in ST-elevation myocardial infarction treated with percutaneous coronary intervention including stent implantation. J Intern Med 2006; 260: Ortolani P, Marzocchi A, Marrozzini C i wsp. Long-term effectiveness of early administration of glycoprotein IIb/IIIa agents to real-world patients undergoing primary percutaneous interventions: results of a registry study in a ST-elevation myocardial infarction network. Eur Heart J 2009; 30: Rakowski T, Zalewski J, Legutko J i wsp. Early abciximab administration before primary pecutaneous coronary interventions improved infarct-related artery patency and left ventricular function in high-risk patients with anterior wall of myocardial infarction: a randomized study. Am Heart J 2007; 153: Montalescot G, Borentain M, Payot L i wsp. Early vs. late administration of glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in primary percutaneous coronary onterventions of acute ST-elevation myocardial infarction: a meta analysis. JAMA 2004; 292: Godicke J, Flather M, Noc M i wsp. Early versus periprocedural administration of abciximab for primary angioplasty: a pooled analysis of 6 studies. Am Heart J 2005; 150: e.11-e Moser M, Bertram U, Peter K i wsp. Abciximab, eptifibatide, and tirofiban exhibit dose-dependent potencies to dissolve platelet aggregates. J Cardiovasc Pharmacol 2003; 41: Gibson M, Kritane A, Murphy S i wsp. Early initiation in the emergency department before primary percutaneous coronary intervention for ST-segment elevation myocardial infarction; results of the time to integrilin therapy in acute myocardial infarction (TITAN) TIMI 34 Trial. Am Heart J 2006; 152: Culip D, Cove C, Irons D i wsp. Emergency room administration of eptifibatide before primary angioplasty for ST elevation acute myocardial infarction and its effect on baseline coronary flow and procedure outcomes. Am J Cardiol 2001; 88: Zeymer U, Zahn R, Schiele R i wsp. Early eptifibatide improves TIMI 3 patency before primary percutaneous coronary intervention for acute ST elevation myocardial infarction: results of the randomized integrilin in acute myocardial infarction (INTAMI) pilot trial. Eur Heart J 2005; 26: Giugliano R, White J, Bode C i wsp., for the EARLY ACS Investigators. Early versus delayed, provisional eptifibatide in acute coronary syndromes. New Eng J Med 2009; 360: Gibson M, Morrow D, Murphy S i wsp. A randomized trial to evaluate the relative protection against post-percutaneous coronary intervention microvascular dysfunction, ischemia, and inflammation among antiplatelet and anthitrombotic agents. The PROTECT-TIMI-30 Trial. J Am Coll Cardiol 2006; 47: Gurm H, Smith D, Collins S i wsp. Te relative and efficacy of abciximab and eptifibatide in patients undergoing primary percutaneous intervention. Insights from large regional registry of contemporary percutaneous coronary interventions. J Am Coll Cardiol 2008; 51: DeMaria A, Ben-Yehuda B, Bax J i wsp. Highlights of the year in JACC J Am Coll Cardiol 2009; 53: Witkowski A, w imieniu SISN PTK. Kardiologia interwencyjna. Jak leczyliœmy chorych w 2007 roku? Post Kardiol Interw 2008; 4: Mehilli J, Kastrati A, Schulz S i wsp. For BRAVE -3 Study Investigators. Abciximab in patients with acute ST-Segment Elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention after clopidogrel loading. A randomized double-blind trial. Circulation 2009; 119: Zeymer U, on behalf of the EVA-AMI Investigators. Eptifibatide versus abciximab in primary PCI for acute ST elevation myocardial infarction 2007 Scientific Session of the AHA, Late-breaking trials Orlando FL November 4 th, Witkowski A, Maciejewski P, W¹sek W i wsp, on behalf of the STEMI 2003 Registry Collaborators. Influence of different antiplatelet treatment regimens for primary percutaneous coronary interventions on all-cause mortality. Eur Heart J 2009; 30: Postêpy w Kardiologii Interwencyjnej 2009; 5, 4 (18) 187