Stosowanie preparatów żelaza u niedializowanych chorych z przewlekłą chorobą nerek

Transkrypt

1 Stosowanie preparatów żelaza u niedializowanych chorych z przewlekłą chorobą nerek Administration of iron-containing drugs in non-dialyzed patients with chronic kidney disease Alicja E. Grzegorzewska Katedra i Klinika Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego, Poznań Streszczenie: W opracowaniu poglądowym omówiono stosowanie preparatów żelaza w leczeniu niedokrwistości u niedializowanych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (PChN). Niedobór żelaza u chorych z PChN (stężenie ferrytyny w surowicy <100 ng/ml, saturacja transferryny <20%) stwierdza się w 20 70% przypadków. Częstość występowania niedoboru żelaza zależy od stadium PChN oraz płci chorych. Wśród przyczyn niedoboru żelaza wymienia się utratę krwi przez przewód pokarmowy (u 17 18% chorych w okresie przeddializacyjnym wyniki testów w kierunku krwi utajonej są dodatnie), zaburzenia wchłaniania (gastroenteropatia mocznicowa, stosowanie leków zmniejszających absorpcję żelaza), niedobory pokarmowe (jadłowstręt, dieta ubogobiałkowa), zakażenia i stan zapalny. W przebiegu zakażeń i stanów zapalnych zasoby żelaza w ustroju mogą być prawidłowe, ale jego wykorzystywanie w celu krwiotworzenia jest upośledzone (czynnościowy niedobór żelaza). Wyniki badań z randomizacją wskazują na większą skuteczność terapii dożylnej w porównaniu z doustną. W praktyce jednak preparaty żelaza niedializowanym chorym najczęściej podaje się doustnie (siarczan żelaza, fumaran żelaza, żelazo hemowe); jest to wygodniejsze i rzadko związane z występowaniem poważnych objawów ubocznych. Dożylna terapia żelazem (dekstran żelaza, polimaltoza żelaza, glukonian sodowo-żelazowy, cukrzan żelaza) jest natomiast konieczna w przypadkach znacznego niedoboru tego pierwiastka, zaburzeń wchłaniania żelaza, nietolerancji doustnych preparatów żelaza lub braku ich skuteczności z innych przyczyn. Stosowanie środków stymulujących erytropoezę w okresie przeddializacyjnym może wymagać dożylnej terapii żelazem w związku z szybkim zużywaniem się jego zasobów w procesie erytropoezy. Zwraca się uwagę na możliwość nefrotoksycznego działania preparatów żelaza (przejściowy białkomocz, uszkodzenie cewek nerkowych, zmniejszenie filtracji kłębuszkowej). Słowa kluczowe: niedokrwistość, objawy uboczne, przewlekła choroba nerek, żelazo Abstract: In the review paper an issue of the administration of iron containing drugs in the treatment of anemia in non-dialyzed patients with chronic kidney disease (CKD) is presented. Iron deficiency in patients with CKD (serum ferritin concentration below 100 ng/ml, transferrin saturation below 20%) occurs in 20 70% of cases. Prevalence of iron deficiency depends on stage of CKD and patients gender. Among causes of iron deficiency the following reasons are mentioned: blood loss through gastrointestinal tract (17 18% of patients in pre-dialysis stage show positive results of tests on occult blood), diminished absorption (uremic gastroenteropathy, administration of drugs decreasing iron absorption), decreased delivery of food (anorexia, low protein diet), infections and inflammatory state. In the course of infections and inflammatory states body iron storage may be normal, but its utilization for erythropoesis is deteriorated (functional iron deficiency). Results of randomized controlled studies indicate greater efficiency of intravenous therapy in comparison with oral route of iron administration. In practice, the main route of administration of iron containing drugs to non-dialyzed patients with CKD remains, however, the oral one (iron sulfate, iron fumarate, hem iron) as more convenient and seldom leading to serious side effects. Intravenous iron therapy (iron dextrose, iron polymaltose, sodium-iron gluconate, iron sucrose) is required for cases with absolute deficiency of this microelement, disturbed intestinal absorption, poor tolerance of oral iron medication or its ineffectiveness from other reasons. Administration of erythropoiesis stimulating agents in predialysis period may require intravenous iron therapy because of enhanced consumption of its stores for erythropoiesis. Attention should be paid to possible nephrotoxic effects of administration of iron containing drugs (transient proteinuria, damage of renal tubules, decrease in glomerular filtration rate). Key words: anemia, chronic kidney disease, iron, side effects 172 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (4)

2 Częstość występowania niedoboru żelaza Stosowanie preparatów żelaza jest jednym z elementów leczenia niedokrwistości w przebiegu przewlekłej choroby nerek (PChN) [1,2]. W USA statystycznie istotne zmniejszenie stężenia hemoglobiny (Hb) stwierdzono u mężczyzn przy klirensie kreatyniny endogennej wynoszącym według wzoru Cockcrofta i Gaulta ml/min, a u kobiet przy klirensie ml/min [3,4]. W USA w 2002 roku niedokrwistość związaną z PChN (Hb <11 g/dl) stwierdzono u dorosłych [4]. Badania europejskie wykazały, że stężenie Hb >11 g/dl osiąga tylko 32% chorych w okresie przeddializacyjnym [5]. W Rumunii aż u 89% chorych rozpoczynających terapię nerkozastępczą stężenie Hb wynosiło <10 g/dl [6]. Zarówno europejskie (European Best Practice Guidelines EBPG) [1], jak i amerykańskie [2] wytyczne zalecają w celu oceny gospodarki żelazowej w PChN oznaczanie stężenia ferrytyny w surowicy, saturacji transferryny (TSAT) oraz zawartości Hb w retikulocytach [1,2]. EBPG jako najlepszy wskaźnik czynnościowego niedoboru żelaza rekomendują odsetek hipochromicznych krwinek czerwonych [1]. Jeśli dany ośrodek nie wykonuje takich oznaczeń, powinien przekazać chorego do jednostki, która to robi, tym bardziej że następowe leczenie środkami stymulującymi erytropoezę również nie jest możliwe w każdym ośrodku, a tylko w tych, które spełniają kryteria umożliwiające prawidłowe diagnozowanie i leczenie oraz podpisały odpowiedni kontrakt z Narodowym Funduszem Zdrowia. W przypadku PChN u chorych ze stabilnym stężeniem Hb, nieotrzymujących środków stymulujących erytropoezę (erythropoiesis stimulating agents ESA), zasoby żelaza należy badać co 2 6 miesięcy [1]. U chorych otrzymujących ESA wskaźniki gospodarki żelazowej należy oceniać co miesiąc w początkowym okresie leczenia i nie rzadziej niż co 3 miesiące po ustaleniu podtrzymującej dawki ESA [2]. W przypadku bezwzględnego niedoboru żelaza (stężenie ferrytyny w surowicy <20 ng/ml) jego zasoby są tak małe, że rzadko wykrywa się je barwieniem [7]. U chorych z PChN pojęcie bezwzględnego niedoboru żelaza nie jest i zapewne nie może być precyzyjnie zdefiniowane. Przemawia za tym kilka faktów. U niedializowanych chorych z PChN stężenie ferrytyny <25 ng/ml u mężczyzn i <12 ng/ml u kobiet sugeruje, że zubożenie zasobów żelaza przyczynia się do niedokrwistości [2]. U hemodializowanych chorych stężenie ferrytyny wynoszące 100 ng/ml uważa się za dolną granicę prawidłowych zasobów żelaza [1], brak zasobów żelaza stwierdzano bowiem w tej grupie chorych nawet przy stężeniach ferrytyny zbliżających się do 200 ng/ml lub przewyższających tę wartość [8]. Adres do korespondencji: prof. dr hab. med. Alicja E. Grzegorzewska, Katedra i Klinika Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego, ul. Przybyszewskiego 49, Poznań, tel.: , fax: , alicja_grzegorzewska@yahoo.com Praca wpłynęła: Przyjęta do druku: Nie zgłoszono sprzeczności interesów. Pol Arch Med Wewn. 2007; 117 (4): Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2007 W wielu publikacjach dotyczących niedializowanych chorych z PChN stężenie ferrytyny <100 ng/ml jest także wyznacznikiem niedoboru żelaza [9,10]. Wynika to z faktu, że skuteczność leczenia żelazem nie ogranicza się tylko do chorych z niedoborem żelaza [2]. U chorych rozpoczynających leczenie nerkozastępcze niedobór żelaza oceniany na podstawie zmniejszenia stężenia ferrytyny <100 ng/ml stwierdzono u 39% badanych [9]. Analiza przeprowadzona w dwóch ośrodkach III stopnia referencyjności wykazała niedobór żelaza u 54% chorych w okresie przeddializacyjnym [10]. Hsu i wsp. [11] niedobór żelaza (TSAT <20%, stężenie ferrytyny w surowicy <100 ng/ml) wykazali u 20 70% niedializowanych chorych z PChN. Częstość występowania niedoboru żelaza zależała od stadium PChN i płci chorych. Przyczyny niedoboru żelaza Przyczynom niedoboru żelaza u chorych w okresie przeddializacyjnym poświęcono liczne opracowania [12,13]. Wśród tych przyczyn wymienia się utratę krwi przez przewód pokarmowy, potwierdzoną dodatnimi wynikami testów w kierunku krwi utajonej u 17 18% chorych w okresie przeddializacyjnym [14,15]. Utratę krwi ze stolcem oceniono u chorych w okresie przeddializacyjnym na 3,15 ml/d, co stanowi wartość pośrednią między stwierdzaną u zdrowych ochotników (0,82 ml/d) i u chorych leczonych powtarzaną hemodializą (6,27 ml/d) [16]. Utrata krwi wynika z gastroenteropatii mocznicowej i zaburzeń krzepnięcia krwi, spowodowanych często dysfunkcją płytek krwi. Sprzyja jej także przewlekłe stosowanie kwasu acetylosalicylowego ze względów kardiologicznych [17]. Niedobór żelaza jest ponadto skutkiem jego zmniejszonego jego spożycia w wyniku jadłowstrętu i stosowania diety ubogobiałkowej. Pogłębiają go częste zakażenia i współistnienie stanu zapalnego, a także utrata żelaza z moczem u chorych z białkomoczem, wynosząca nawet 1 mg/d [18]. Nie bez znaczenia są zaburzenia wchłaniania żelaza istniejące u chorego już przed rozpoznaniem PChN albo występujące lub nasilające się w związku z rozwojem toksemii mocznicowej. Do niedoboru żelaza przyczynia się także stosowanie leków zmniejszających absorpcję żelaza (węglan wapnia, wodorotlenek glinu, H 2 -blokery pompy protonowej), nawet przy odpowiedniej jego podaży w diecie [19,20]. Przed podjęciem leczenia preparatami żelaza należy ustalić przyczyny niedoboru tego pierwiastka i w miarę możliwości je wyeliminować. Poszukiwanie tych przyczyn ułatwia ocena parametrów układu krzepnięcia krwi, krzywa wchłaniania żelaza, analiza jadłospisu, ocena markerów stanu zapalnego, analiza leków przyjmowanych przez chorego i ocena nasilenia białkomoczu. Badania stolca w kierunku krwi utajonej cechuje duży odsetek wyników fałszywie ujemnych w przypadku raka okrężnicy i odbytnicy oraz przedrakowych polipów okrężnicy, dlatego ich wartość diagnostyczna w poszukiwaniu przyczyn niedoboru żelaza jest niewielka [2]. Stosowanie preparatów żelaza u niedializowanych chorych z przewlekłą chorobą nerek 173

3 Drogi podawania preparatów żelaza Niedializowanym chorym z PChN preparaty żelaza podaje się najczęściej doustnie. Dożylna terapia żelazem jest konieczna w przypadku bezwzględnego niedoboru tego pierwiastka, zaburzeń wchłaniania jelitowego oraz nietolerancji doustnych preparatów żelaza lub ich nieskuteczności z innych przyczyn (np. nieregularne przyjmowanie leku przez chorego). Powyższe wskazania wynikają ze względów praktycznych, ponieważ lepsze wyniki osiąga się, podając żelazo dożylnie. Według EBPG ze względów praktycznych doustne podawanie żelaza można rozważać u chorych jeszcze nieleczonych hemodializami [1]. Zalecenia amerykańskie dopuszczają zarówno dożylne, jak i doustne podawanie preparatów żelaza u chorych niedializowanych [2]. Bardzo popularnym w Polsce podawanym doustnie preparatem żelaza jest siarczan żelaza. Inny doustny preparat to fumaran żelaza, dobrze się wchłaniający z przewodu pokarmowego. W ostatnich latach wprowadzono podawany doustnie polipeptyd zawierający żelazo hemowe z dodatkiem kwasu foliowego. Absorpcja tego leku z przewodu pokarmowego jest 23 razy większa niż fumaranu żelaza. Lek można przyjmować niezależnie od posiłku [21]. Achlorhydria nie wpływa na jego wchłanianie [22]. W badaniach z randomizacją w ramach doustnej suplementacji żelaza u niedializowanych chorych stosowano siarczan żelaza w dawce mg [23] lub mg [24]. Podawane dożylnie preparaty żelaza to dekstran żelaza, polimaltoza żelaza, glukonian sodowo-żelazowy i cukrzan żelaza. Cząsteczki tych związków mają kulisty kształt i są zbudowane z rdzenia zawierającego trójwartościowe żelazo oraz węglowodanowej otoczki, którą stanowi dekstran wielko- albo małocząsteczkowy, sacharoza, polimaltoza lub glukonian. Żelazo jest szybciej uwalniane z kompleksów o mniejszej masie cząsteczkowej, ponieważ cukrzan i glukonian żelaza wiążą się słabiej z rdzeniem żelazowym. W Polsce dostępny jest zarówno dekstran, jak i cukrzan żelaza. Największa dopuszczalna pojedyncza dawka żelaza podawana dożylnie wynosi według FDA (Food and Drug Administration) 100 mg w przypadku dekstranu żelaza, 125 mg w przypadku glukonianu żelaza i 200 mg dla cukrzanu żelaza. Według EBPG zalecana dawka żelaza podawanego dożylnie w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia ESA powinna wynosić mg/tydzień [3], a według zaleceń amerykańskich mg/tydzień [2]. Wymóg ten łatwo spełnić u chorych hemodializowanych, natomiast w okresie przeddializacyjnym natrafia się na trudności. Chorzy z PChN to przecież potencjalni kandydaci do leczenia nerkozastępczego, które w Polsce w około 90% przypadków polega na powtarzanej hemodializie, wymagającej dobrego dostępu naczyniowego. Oszczędzanie żył chorego poprzez możliwie najrzadsze ich nakłuwanie ma istotne znaczenie dla skuteczności planowanego leczenia nerkozastępczego, stąd znaczenie doustnej suplementacji żelaza, a także niestandardowe próby dożylnego stosowania żelaza w dawkach większych niż 100 mg. W takich przypadkach rekomenduje się stosowanie cukrzanu lub glukonianu żelaza, powodujących mniej objawów ubocznych, zwłaszcza zagrażających życiu [25,26], ale chorym z PChN dożylnie podawano również dekstran żelaza [27]. Zwolennicy dożylnego podawania dekstranu żelaza podkreślają fakt wolniejszego uwalniania tego pierwiastka z kompleksu z dekstranem, co może zapobiegać zwyżkom stężenia we krwi żelaza niezwiązanego z transferryną (NTBI) [28]. W praktyce w przypadku bezwzględnego niedoboru żelaza chorym podawano łącznie 1000 mg żelaza, po czym kontrolowano wskaźniki gospodarki żelazowej. Rozpowszechniły się trzy metody dożylnego podawania łącznej dawki 1000 mg cukrzanu żelaza: 1) podanie 200 mg nierozcieńczonego leku przez 2 5 minut 5 razy w ciągu 14 dni 2) wlew 500 mg leku rozcieńczonego maksymalnie w 250 ml 0,9% roztworu NaCl w ciągu 3,5 4 godzin w 1. i 14. dniu 3) podanie 200 mg raz w miesiącu w ciągu 5 12 miesięcy [29,30]. W listopadzie 2006 roku podczas zjazdu Amerykańskiego Towarzystwa Nefrologicznego w San Diego klinicyści kanadyjscy opisali dożylne podawanie 300 mg cukrzanu żelaza w ciągu jednej godziny niedializowanym chorym wykazującym bezwzględny niedobór żelaza. Postępowanie takie oceniali jako bezpieczne dla chorych, którzy wcześniej dobrze tolerowali cukrzan żelaza podawany w ciągu 2 godzin [31]. Dekstran żelaza po wstępnej dawce testowej podawano dożylnie w dawce 1 g rozpuszczonego w 500 ml 0,9% roztworu NaCl w ciągu 6 godzin, w 4,9% przypadków stwierdzając niewielkie objawy uboczne [27]. Ostatnio prowadzone badania wskazują, że ferumoksytol (tlenek żelaza w węglowodanowej otoczce) można wykorzystywać do szybkich (30 mg żelaza/s) dożylnych iniekcji żelaza u chorych niedializowanych lub dializowanych metodą otrzewnową. Podana szybkość iniekcji żelaza dotyczyła 255 mg i 500 mg, podawanych odpowiednio w ciągu 2 tygodni lub 1 2 tygodni [32,33]. Skuteczność stosowania preparatów żelaza Leczenie żelazem powinno zapewnić dostateczną ilość tego pierwiastka w ustroju do osiągnięcia efektu krwiotwórczego bez stosowania ESA lub przy podawaniu ich w możliwie najmniejszej dawce. U niedializowanych chorych należy uzupełniać niedobór żelaza w taki sposób, aby uzyskać stężenie ferrytyny w surowicy >100 ng/ml, liczbę hipochromicznych erytrocytów <10%, TSAT >20% lub zawartość Hb w retikulocytach >29 pg/komórkę [1,2]. Są to wartości minimalne, które w trakcie leczenia ESA dla całej leczonej populacji powinny być większe i wynosić dla ferrytyny ng/ml, dla liczby hipochromicznych erytrocytów <2,5%, TSAT 30 40%, a dla zawartości Hb w retikulocytach około 35 pg/komórkę [1]. Skuteczność krwiotwórczą terapii żelazem ocenia się na podstawie stopnia zwiększenia hematokrytu [23] i stężenia Hb [27,30,33]. 174 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (4)

4 Skuteczność dożylnego podawania cukrzanu żelaza w okresie przeddializacyjnym (1000 mg w ciągu 5 miesięcy) oceniono miesiąc po podaniu ostatniej dawki żelaza. Bezwzględne zwiększenie hematokrytu wynosiło 1,9%. Zwrócono uwagę, że wyjściowe stężenie ferrytyny w surowicy i TSAT nie zawsze stanowiły wskaźnik dobrej odpowiedzi erytropoetycznej na leczenie żelazem [29]. Efektywne okazało się dożylne podawanie cukrzanu żelaza (12 dawek po 200 mg co miesiąc) u chorych, którzy nie stosowali ESA: dzięki suplementacji żelaza uzyskano zwiększenie stężenia Hb z 9,7 ±1,1 do 11,3 ±2,5 g/dl. Zwiększeniu stężenia Hb towarzyszyło zwiększenie stężenia żelaza i ferrytyny w surowicy oraz TSAT [30]. Autorzy oceniają, że dożylne podawanie żelaza umożliwia korektę niedokrwistości u 36% niedializowanych chorych. Do omawianych badań prospektywnych nie kwalifikowano chorych na cukrzycę [30]. Dożylne podanie 56 niedializowanym chorym 1 g dekstranu żelaza w jednorazowej dawce zwiększyło stężenie Hb średnio o 1 g, a stężenie ferrytyny zwiększyło się z 29,73 do 218,43 ng/ml (wyniki stwierdzone po 12 tygodniach od podania żelaza). U 21 chorych z tej grupy średnie stężenie ferrytyny po roku od podania dekstranu żelaza nadal wynosiło 136,5 ng/ml [27]. Dożylne podawanie ferumoksytolu spowodowało zwiększenie Hb o średnio 1 g/dl w ciągu 6 tygodni od podania 1010 mg żelaza, przy czym maksymalne stężenie ferrytyny uzyskano po 2 tygodniach; wynosiło ono 931 ±361 ng/ml. Objawy uboczne (zaparcie, dreszcze, mrowienie, objawy żołądkowo-jelitowe, swędząca wysypka, przemijający ból w miejscu wkłucia) były podczas stosowania ferumoksytolu nieliczne i łagodne [33]. Gotloib i wsp. [26] za korzystne uznali dożylne podawanie glukonianu żelaza w dawce 250 mg 2 razy w miesiącu przez 3 miesiące niedializowanym chorym nieotrzymującym ESA. Średnie stężenie Hb zwiększyło się u tych chorych z 10,16 ±1,32 g/dl do 11,96 ±1,52 g/dl. Dostępne są wyniki czterech badań z randomizacją, porównujących skuteczność dożylnego i doustnego podawania żelaza u niedializowanych chorych. Tylko z jednego z nich wynika, że podawanie dożylne i doustne wykazują podobną skuteczność [23]. Pozostałe wskazują na wyższość terapii dożylnej nad doustną [24,34,35], choć według Charytana i wsp. [34] podawanie dożylne skuteczniej niż doustne zwiększa stężenie Hb >11 g/dl, ale nie o więcej niż 1 g/dl. Zdecydowaną przewagę dożylnego podawania żelaza nad doustnym stwierdzili Aggarwal i wsp. [35] u chorych otrzymujących ESA w okresie przeddializacyjnym: u chorych przyjmujących żelazo doustnie stwierdzono zmniejszenie zasobów żelaza, podczas gdy u chorych otrzymujących żelazo dożylnie wskaźniki gospodarki żelazowej uległy zwiększeniu. Van Wyck i wsp. [24] badali skuteczność preparatów żelaza u chorych w stadium PChN, mieszkających w 35 miastach. Do badań kwalifikowano chorych ze stężeniem Hb 11 g/dl, TSAT 25 25% i stężeniem ferrytyny 300 ng/ml. Chorzy nie otrzymywali ESA lub otrzymywali je w niezmienionej dawce przez 8 tygodni. Przez 6 miesięcy poprzedzających kwalifikację do badań chorym nie podawano dożylnie preparatów żelaza. U 79 z zakwalifikowanych chorych stosowano 1 g cukrzanu żelaza w podzielonych dawkach dożylnych przez 14 dni (5 200 mg lub mg), a u 82 siarczan żelaza doustnie w dawce 325 mg (65 mg Fe 2+ ) 3 razy dziennie przez 56 dni. W 42. dniu badania średnie zwiększenie stężenia Hb było większe (p = 0,0298) u chorych, którym podawano lek dożylnie (0,7 g/dl), niż u chorych przyjmujących go doustnie (0,4 g/dl), przy czym 60% chorych leczonych dożylnie osiągnęło Hb 11 g/dl w porównaniu z 43% chorych leczonych doustnie. Zwiększenie stężenia Hb >1 g/dl stwierdzono u większego (p = 0,03) odsetka chorych, którym żelazo podawano dożylnie (44,3%), niż chorych przyjmujących je doustnie (28,0%). Preparatów żelaza nie należy podawać w infekcyjnych i nieinfekcyjnych stanach zapalnych, ponieważ stany te mogą ulec nasileniu pod wpływem żelaza osocza niezwiązanego z Tf (non-transferrin bound iron NTBI). Rola witamin w leczeniu żelazem Witamina C zwiększa uwalnianie żelaza z ferrytyny i układu siateczkowo-śródbłonkowego oraz jego wykorzystanie podczas syntezy hemu [36,37]. Podawana jest doustnie w celu poprawy wchłaniania żelaza z przewodu pokarmowego. Korygowanie małych stężeń witaminy C w osoczu może także nasilać antyoksydacyjne działanie witaminy E [1]. Jest to szczególnie ważne w przypadku dożylnego podawania żelaza, które w postaci wolnej działa prooksydacyjnie. Z drugiej jednak strony duże dawki witaminy C wykazują także działanie prooksydacyjne albo bezpośrednie, albo poprzez mobilizację żelaza zapasowego [38,39]. Duże dawki witaminy C zwiększają odpowiedź na leczenie ESA u chorych z czynnościowym niedoborem żelaza [40,41], należy jednak pamiętać, że takie leczenie może u chorych z niewydolnością nerek sprzyjać wystąpieniu oksalozy [1,2]. Według wytycznych amerykańskich nie ma dostatecznych danych pozwalających rekomendować rutynowe podawanie witaminy C w leczeniu niedokrwistości u chorych z PChN [2]. Objawy uboczne stosowania preparatów żelaza Najczęstsze objawy nietolerancji żelaza to podrażnienie skóry (32,3% przypadków), alergiczne zapalenie skóry (15,4%), izolowana duszność (13,8%), niedociśnienie lub obniżenie ciśnienia (13,8%), izolowana pokrzywka (11,5%) i bóle pleców (10,8%) [42]. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe występowały zarówno w przypadku doustnego (17,6% przypadków), jak i dożylnego (11,5% przypadków) stosowania żelaza [24]. Spadki ciśnienia tętniczego związane z dożylnym podawaniem żelaza występują tym częściej, im większa jest dawka leku i szybkość jej podania. Spadki ciśnienia tętniczego obserwowano u 6,7% chorych, którym cukrzan żelaza podawano dożylnie, zwłaszcza w jednorazowej dawce 500 mg [24]. Inne niebezpieczeństwa związane z dożylnym podawaniem preparatów żelaza to: anafilaksja, zwiększenie stężenia NTBI we krwi, zwiększenie predyspozycji do zakażeń, nasilenie re- Stosowanie preparatów żelaza u niedializowanych chorych z przewlekłą chorobą nerek 175

5 akcji zapalnych i zaostrzenie objawów posocznicy, nasilenie stresu oksydacyjnego (uszkodzenie nerek, uszkodzenie śródbłonka z przyspieszeniem procesów miażdzycorodnych) oraz przeładowanie żelazem. Reakcje anafilaktyczne opisywano najczęściej w przypadku dożylnego podawania dekstranu żelaza. Jest on tańszy niż cukrzan żelaza, a co za tym idzie chętniej kupowany przez szpitale. U chorych uczulonych na dekstran można podjąć próbę zastosowania glukonianu lub cukrzanu żelaza. Wyłączając kwestię uczuleń, częstość występowania wszystkich objawów ubocznych była podobna w grupie uczulonych na dekstran (n = 144) oraz w grupie go tolerujących (n = 2173) i wynosiła odpowiednio: 11,1 i 12,3%. Również ciężkie objawy uboczne występowały z podobną częstością w obu grupach (odpowiednio 0,7 i 0,6%) [43]. NTBI początkowo wykrywano tylko u chorych z TSAT = 100% [44]. Bardziej czułe oznaczenia (katalityczna reakcja z bleomycyną) umożliwiają wykrycie NTBI przy TSAT <100%. Stwierdzono zwiększenie stężenia NTBI w przypadku szybkiego podawania dożylnego >100 mg cukrzanu żelaza. Mniejsza objętość osocza (chorzy o małej masie ciała) może odgrywać rolę w ujawnianiu się działania wolnego żelaza [24,45,46]. NBTI jest wykorzystywane przez bakterie potrzebujące go do wzrostu, np. Staphylococcus epidermidis. W surowicy chorych leczonych hemodializą przerywaną (intermittent hemodialysis IHD), którym podano 100 mg cukrzanu żelaza, w ciągu 5 minut stwierdzono intensywny wzrost Staphylococcus epidermidis w porównaniu z kontrolną surowicą osób zdrowych (brak wzrostu). Dodanie apotransferryny do surowicy chorych leczonych IHD zapobiegło wzrostowi Staphylococcus epidermidis [47]. Oznacza to, ze chorzy z małym stężeniem transferryny w surowicy mogą być bardziej podatni na proinfekcyjne działanie wolnego żelaza. Przeładowanie żelazem stanowi wskazanie do zaprzestania terapii tym preparatem oraz nasilenia jego wykorzystania poprzez podawanie ESA. Stosowanie związków chelatujących żelazo jest mniej popularne, między innymi ze względu na doniesienia o ich działaniu proinfekcyjnym. Nefrotoksyczność preparatów żelaza W okresie przeddializacyjnym szczególną uwagę należy zwracać na nefrotoksyczność preparatów żelaza. W 1999 roku Silverberg i wsp. [48] opisali grupę niedializowanych chorych (n = 12), którzy podczas leczenia rekombinowaną ludzką erytropoetyną otrzymywali żelazo dożylnie w łącznej dawce 1 2 g w ciągu 4 miesięcy. W ciągu co najmniej 12-miesięcznej obserwacji nie stwierdzono u nich zmian białkomoczu ani nie wykryto wykładników nasilonej oksydacji lipoprotein o małej gęstości [48]. W 2004 roku Agarwal i wsp. [49] u chorych z filtracją kłębuszkową (GFR) <60 ml/min wykazali, że dożylne podawanie cukrzanu żelaza gwałtownie nasila stres oksydacyjny, co się wiąże z przejściowym białkomoczem i uszkodzeniem cewek nerkowych. Cytotoksyczność preparatów żelaza wynika w przypadku komórek śródbłonka z zahamowania ich proliferacji w wyniku dysfunkcji mitochondriów [28] lub uszkodzenia kwasu dezoksyrybonukleinowego [50]. W innych badaniach ocenianą za pomocą wzoru MDRD (The Modification of Diet in Renal Disease) zmianę GFR podczas leczenia preparatami żelaza chorych niedializowanych stwierdzono zarówno podczas dożylnego, jak i doustnego podawania żelaza. Zmniejszenie GFR było znamiennie (p = 0,0100) większe podczas doustnego podawania leku [24]. Niekorzystnego wpływu żelaza podawanego w ciągu roku w łącznej dożylnej dawce 2,4 g ani w odniesieniu zarówno do GFR, ani do ciśnienia skurczowego i rozkurczowego nie stwierdzili Mircescu i wsp. [30]. Autorzy uważają, że w wyniku zmniejszenia nasilenia niedokrwistości dożylne stosowanie preparatów żelaza zwalnia postęp PChN. PODSUMOWANIE Preparaty żelaza niedializowanym chorym z PChN najczęściej podaje się doustnie. Dożylna terapia żelazem jest konieczna w przypadkach znacznego niedoboru tego pierwiastka, zaburzeń wchłaniania jelitowego, nietolerancji doustnych preparatów żelaza lub braku ich skuteczności, a często także podczas leczenia ESA. Podawanie żelaza w jednorazowej dawce dożylnej > mg, opisywane w piśmiennictwie fachowym, nadal jest metodą leczenia niekonwencjonalnego. U chorych z PChN należy uwzględniać możliwość wystąpienia objawów ubocznych, zwłaszcza nefrotoksyczności preparatów żelaza. PIŚMIENNICTWO 1. Revised European best practice guidelines for the management of anaemia in patients with chronic renal failure. Nephrol Dial Transplant. 2004; 19 (Suppl. 2): ii1-ii KDOQI; National Kidney Foundation. II. Clinical practice guidelines and clinical practice recommendations for anemia in chronic kidney disease in adults. Am J Kidney Dis. 2006; 47 (5 Suppl 3): S16-S Hsu CY, Bates DW, Kuperman GJ, et al. Relationship between hematocrit and renal function in men and women. Kidney Int. 2001; 59: Hsu CY, McCulloch CE, Curhan GC. Epidemiology of anemia associated with chronic renal insufficiency among adults in the United States: results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. J Am Soc Nephrol. 2002; 13: Valderrábano F, Hörl WH, Macdougall IC, et al. Pre-dialysis survey on anaemia management. Nephrol Dial Transplant. 2003; 18: Mircescu G, Capsa D, Covic M, et al. Nephrology and renal replacement therapy in Romania transition still continues (Cinderella story revisited). Nephrol Dial Transplant. 2004; 19: Harju E, Pakarinen A, Larmi T. A comparison between serum ferritin concentration and the amount of bone marrow stainable iron. Scand J Clin Lab Invest. 1984; 44: Kalantar-Zadeh K, Hoffken B, Wunsch H, et al. Diagnosis of iron deficiency anemia in renal failure patients during the post-erythropoietin era. Am J Kidney Dis. 1995; 26: Sawyer ST, Penta K. Erythropoietin cell biology. Hematol Oncol Clin North Am. 1994; 8: Kazmi WH, Kausz AT, Khan S, et al. Anemia: an early complication of chronic renal insufficiency. Am J Kidney Dis. 2001; 38: Hsu CY, McCulloch CE, Curhan GC. Iron status and hemoglobin level in chronic renal insufficiency. J Am Soc Nephrol. 2002; 13: Boddy K, Lawson DM, Linton AL, et al. Iron metabolism in patients with chronic renal failure. Clin Science. 1970; 39: Silverberg DS, Blum M, Agbaria Z, et al. The effect of i.v. iron alone or in combination with low-dose erythropoietin in the rapid correction of anemia of chronic renal failure in the predialysis period. Clin Nephrol. 2001; 55: POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (4)

6 14. Akmal M, Sawelson S, Karubian F, et al. The prevalence and significance of occult blood loss in patients with predialysis advanced chronic renal failure (CRF), or receiving dialytic therapy. Clin Nephrol. 1994; 42: Ifudu O, Dawood M, Friedman EA. Relative contributions of body iron status and uremia severity to anemia in patients with advanced chronic renal failure. Nephron. 1997; 77: Rosenblatt SG, Drake S, Fadem S, et al. Gastrointestinal blood loss in patients with chronic renal failure. Am J Kidney Dis. 1982; 1: Weil J, Colin-Jones D, Langman M, et al. Prophylactic aspirin and risk of peptic ulcer bleeding. Br Med J. 1995; 310: Dagg JH, Smith JA, Goldberg A. Urinary excretion of iron. Clin Sci. 1966; 30: O Neil-Cutting MA, Crosby NH. The effect of antacids on absorption of simultaneously ingested iron. JAMA. 1986; 255: Golubov J, Flanagan P, Adams P. Inhibition of iron absorption by omeprazole in rat model. Dig Dis Sci. 1991; 36: Uzel C, Conrad ME. Absorption of heme iron. Seminars in Hematology. 1998; 35: Sharma VR, Brannon MA, Carloss EA. Effect of omeprazole on oral iron replacement in patients with iron deficiency anemia. Southern Med J. 2004; 97: Stoves J, Inglis H, Newstead CG. A randomized study of oral vs intravenous iron supplementation in patients with progressive renal insufficiency treated with erythropoietin. Nephrol Dial Transplant. 2001; 16: Van Wyck DB, Roppolo M, Martinez CO, et al, for the United States Iron Sucrose (Venofer) Clinical Trials Group. A randomized, controlled trial comparing IV iron sucrose to oral iron in anemic patients with nondialysis-dependent CKD. Kidney Int. 2005; 68: Chertow GM, Mason PD, Vaage-Nilsen O, et al. Update on adverse events associated with parenteral iron. Nephrol Dial Transplant. 2006; 21: Gotloib L, Silverberg D, Fudin R, et al. Iron deficiency is a common cause of anemia in chronic kidney disease and can often be corrected with intravenous iron. J Nephrol. 2006; 19: Anuradha S, Singh NR, Agarwal SK. Total dose infusion iron dextran therapy in predialysis chronic renal failure patients. Ren Fail. 2002; 24: Zager RA, Johnson AC, Hanson SY, et al. Parenteral iron formulations: a comparative toxicologic analysis and mechanisms of cell injury. Am J Kidney Dis. 2002; 40: Silverberg DS, Iana A, Peer G, et al. Intravenous iron supplementation for the treatment of anemia of moderate to severe chronic renal failure patients not receiving dialysis. Am J Kidney Dis. 1996; 27: Mircescu G, Gărmeată L, Căpusă C, et al. Intravenous iron supplementation for the treatment of anaemia in pre-dialysis chronic renal failure patients. Nephrol Dial Transplant. 2006; 21: Giroux I, Picard F, Pouliot R. Safety of 300 mg iron sucrose perfusion administered in one hour in patients with chronic renal kidney disease not on dialysis. Abstr SA P0228. J Am Soc Nephrol. 2006; 17 (Abstract Issue): 624A. 32. Spinowitz B, Besarab A, Bolton WK, et al. Ferumoxytol as intravenous iron replacement therapy in Chronic Kidney Disease (CKD) patients not on dialysis evaluation of safety and efficacy in two phase III studies. Abstr F PO026. J Am Soc Nephrol. 2006; 17 (Abstract Issue): 342A. 33. Spinowitz BS, Schwenk MH, Jacobs PM, et al. The safety and efficacy of ferumoxytol therapy in anemic chronic kidney disease patients. Kidney Int. 2005; 68: Charytan C, Ounibi W, Bailie GR, Venofer Clinical Studies Group. Comparison of intravenous iron sucrose to oral iron in the treatment of anemic patients with chronic kidney disease not on dialysis. Nephron Clin Pract. 2005; 100: c55-c Aggarwal HK, Nand N, Singh S, et al. Comparison of oral versus intravenous iron therapy in predialysis patients of chronic renal failure receiving recombinant human erythropoietin. J Assoc Physicians India. 2003; 51: Bridges KR, Hoffman KE. The effects of ascorbic acid on the intracellular metabolism of iron and ferritin. J Biol Chem. 1986; 261: Lipschitz DA, Bothwell TH, Seftel HC, et al. The role of ascorbic acid in the metabolism of storage iron. Br J Hematol. 1971; 20: Berger TM, Polidori MC, Dabbagh A, et al. Antioxidant activity of vitamin C in ironoverloaded human plasma. J Biol Chem. 1997; 272: Chen WT, Lin YF, Yu FC, et al. Effect of ascorbic acid administration in hemodialysis patients on in vitro oxidative stress parameters: Influence of serum ferritin levels. Am J Kidney Dis. 2003; 42: Tarng DC, Wei YH, Huang TP, et al. Intravenous ascorbic acid as an adjuvant therapy for recombinant erythropoietin in hemodialysis patients with hyperferritinemia. Kidney Int. 1999; 55: Giancaspro V, Wuzziello M, Pallotta G, et al. Intravenous ascorbic acid in hemodialysis patients with functional iron deficiency: a clinical trial. J Nephrol. 2000; 13: Charytan C, Schwenk MH, Al-Saloum MM, et al. Safety of iron sucrose in hemodialysis patients intolerant to other parenteral iron products. Nephron Clin Pract. 2004; 96: Leehey DJ. Iron management safety: What s real, what s fiction? Annual Conf. on Dialysis, San Francisco, Hershko C, Graham G, Bates GW, et al. Non-specific serum iron in thalassaemia: an abnormal serum iron fraction of potential toxicity. Brit J Hematol. 1978; 40: Van Wyck DB, Anderson J, Johnson K. Labile iron in parenteral iron formulations: A quantitative and comparative study. Nephrol Dial Transplant. 2004; 19: Sloand JA, Shelly MA, Erenstone AL, et al. Safety and efficacy of total dose iron dextran administration in patients on home renal replacement therapies. Perit Dial Int. 1998; 18: Parkkinen J, von Bonsdorff L, Peltonen S, et al. Catalytically active iron and bacterial growth in serum of haemodialysis patients after i.v. iron-saccharate administration. Nephrol Dial Transplant. 2000; 15: Silverberg DS, Blum M, Agbaria Z, et al. Intravenous iron for the treatment of predialysis anemia. Kidney Int. 1999; 55 (Suppl 69): S79-S Agarwal R, Vasavada N, Sachs NG, et al. Oxidative stress and renal injury with intravenous iron in patients with chronic kidney disease. Kidney Int. 2004; 65: Carlini RG, Alonzo E, Bellorin-Font E, et al. Apoptotic stress pathway activation mediated by iron on endothelial cells in vitro. Nephrol Dial Transplant. 2006; 21: Stosowanie preparatów żelaza u niedializowanych chorych z przewlekłą chorobą nerek 177