Cytopenie w trakcie leczenia przewlekłej białaczki szpikowej inhibitorami kinaz tyrozynowych praktyczne aspekty postępowania

Transkrypt

1 PRACA POGLĄDOWA Review Article Acta Haematologica Polonica 2009, 40, Nr 1, str KAJETANA FORYCIARZ, TOMASZ SACHA, ALEKSANDER B. SKOTNICKI Cytopenie w trakcie leczenia przewlekłej białaczki szpikowej inhibitorami kinaz tyrozynowych praktyczne aspekty postępowania Cytopenia during chronic myeloid leukemia treatment with tyrosine kinase inhibitors practical aspects Klinika Hematologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie Kierownik: Prof. dr hab. Aleksander B. Skotnicki STRESZCZENIE Najczęściej obserwowanymi działaniami niepoŝądanymi u pacjentów leczonych z powodu przewlekłej białaczki szpikowej inhibitorami kinaz tyrozynowych są cytopenie. ObniŜenie liczby granulocytów, płytek krwi lub krwinek czerwonych stwarza nierzadko konieczność czasowego przerwania leczenia. Jednocześnie powtarzające się przerwy w leczeniu pozostają czynnikiem ryzyka progresji choroby. Zastosowanie czynników wzrostu w tych przypadkach moŝe pozwalać na uniknięcie lub ograniczenie przerw w leczeniu, jeśli tylko działanie poszczególnych czynników wzrostu nie stanowi zagroŝenia progresją choroby. Autorzy dokonują przeglądu piśmiennictwa dotyczącego mechanizmów powstawania cytopenii oraz znaczenia klinicznego zastosowania granulocytarnych, płytkotwórczych i erytropoetycznych czynników wzrostu w trakcie leczenia przewlekłej białaczki szpikowej inhibitorami kinaz. Na podstawie wyników dostępnych badań oraz doświadczenia własnego proponują praktyczne schematy postępowania w przypadku wystąpienia cytopenii. SŁOWA KLUCZOWE: Cytopenia Inhibitory kinaz tyrozynowych Działania niepoŝądane Nietolerancja Oporność SUMMARY The most common adverse events in chronic myeloid leukemia patients (CML) treated with tyrosine kinase inhibitors (TKI), are cytopenias. Neutropenia, thrombocytopenia or anemia may be the reason of temporary withdrawal of TKI. Concurrently, recurring treatment interruptions remain a risk factor of disease progression. In those cases the use of growth factors may allow avoiding or reducing the need of interruptions unless particular growth factors activity increases risk of progression. The authors present a review of publications regarding cytopenia mechanisms and clinical use of granulocytic, thrombopoietic and erythropoietic growth factors in CML patients treated with TKI. A proposal of practical guidelines in cytopenia during TKI treatment is presented, on the grounds of data available as well as authors experience. KEY WORDS: Cytopenia Tyrosine kinase inhibitors Adverse events Intolerance Resistance

2 6 K. FORYCIARZ i wsp. WSTĘP Przewlekła białaczka szpikowa w dobie leczenia inhibitorami kinaz tyrozynowych Przewlekła białaczka szpikowa (PBSz) jest jedną z najlepiej poznanych chorób nowotworowych. Jej patogeneza, pomimo wciąŝ kontynuowanych badań i dyskusji nad istotą zaburzeń molekularnych leŝących u podłoŝa choroby, jest dość dobrze poznana a obecność chromosomu Filadelfia i odpowiadającego mu genu BCR/ABL, jednogłośnie orzeczona została podstawową i jedyną zmianą genetyczną decydującą o rozpoznaniu choroby. Opracowanie cząsteczek, których punktem uchwytu jest transkrypt bcr-abl, blokujących nieprawidłowy sygnał pochodzący od białka o aktywności kinazy tyrozynowej, będącego produktem genu BCR-ABL, stanowi jedno z najbardziej przełomowych odkryć w dziedzinie leczenia chorób nowotworowych. Wprowadzenie w 2001 r. imatynibu (IM) pierwszego inhibitora kinaz tyrozynowych (TKI ang. Tyrosine Kinase Inhibitors), stanowiło przełom w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej zapewniając u zdecydowanej większości pacjentów wydłuŝenie przeŝycia oraz komfort Ŝycia pozwalający na kontynuowanie dotychczasowej aktywności, w tym pracy zawodowej. Dowiedzione w badaniach klinicznych skuteczność i bezpieczeństwo pozwoliły na leczenie imatynibem wszystkich chorych, z wyjątkiem kobiet cięŝarnych. Imatynib selektywnie hamuje wzrost BCR-ABL-dodatnich komórek i indukuje ich apoptozę w hodowlach in vitro co znalazło równieŝ potwierdzenie w obserwacjach klinicznych pacjentów chorych na PBSz. Jednocześnie zaobserwowano stosunkowo częste występowanie nasilonej (st 3 i 4 wg CTCAE- Common Terminology Criteria for Adverse Events, National Cancer Institute) neutropenii, małopłytkowości oraz niedokrwistości u pacjentów leczonych imatynibem. Pomimo, Ŝe częstość występowania cytopenii jest mniejsza jeśli leczenie imatynibem rozpoczęte zostało we wczesnej fazie przewlekłej w porównaniu z późną fazą przewlekłą oraz bardziej zaawansowanymi fazami choroby, to jednak cytopenia jedno- lub wieloliniowa pozostaje stosunkowo częstym działaniem niepoŝądanym imatynibu. Wspomniane działania niepoŝądane, w postaci przede wszystkim neutropenii i małopłytkowości, mają bezpośrednie znaczenie kliniczne poniewaŝ zmuszają w części przypadków do czasowego odstawienia leku, a u niektórych chorych nawet do zaprzestania leczenia. U większości jednak pacjentów toksyczność ta okazała się być przemijająca lub dająca się opanować zastosowanym leczeniem wspomagającym. U około 20 50% pacjentów dochodzi do ujawnienia się bądź rozwoju oporności na leczenie imatynibem i konieczności zastosowania inhibitorów kinaz drugiej generacji (2G TKI ang. Second Generation TKI), do których naleŝą dazatynib i nilotynib [1] a takŝe znajdujący się obecnie w fazie badań klinicznych, bosutynib. Pierwszym z nich był zarejestrowany w Polsce w 2006 roku dazatynib, działający według danych laboratoryjnych i klinicznych, ok. 300 razy silniej na niezmutowaną domenę BCR-ABL

3 Cytopenie w trakcie leczenia PBSz 7 a takŝe wykazujący aktywność wobec większości mutacji będących przyczyną oporności na imatynib. Hematologiczne działania niepoŝądane okazały się być bardziej nasilone w przypadku inhibitorów drugiej generacji (dazatynibu i nilotynibu) i zaczęły stanowić jeden z najistotniejszych problemów klinicznych u pacjentów leczonych tymi lekami. Z faktu tego wynika pilna potrzeba zaproponowania schematów postępowania, które umoŝliwią lekarzom uzyskanie optymalnego efektu terapeutycznego u chorych na PBSz leczonych inhibitorami kinaz tyrozynowych drugiej generacji. Nabiera to szczególnego znaczenia o pacjentów, u których 2G TKI pozostają jedyną moŝliwością leczenia o prawdopodobnej skuteczności przy braku moŝliwości zastosowania alogenicznej transplantacji szpiku, a u których nawracająca cytopenia uniemoŝliwia nieprzerwane stosowanie leku. Zgodnie z zaleceniami rejestracyjnymi leczenie inhibitorem kinaz powinno być wstrzymane jeśli dojdzie do rozwoju neutropenii lub małopłytkowości w stopniu 3 lub 4 aŝ do momentu kiedy bezwzględna liczba granulocytów (ANC ang. Absolute Neutrophil Count) osiągnie wartość > 1,5 x 10 9 /l a liczba płytek krwi > 50 x 10 9 /l. Postępowanie takie mające na celu uniknięcie powikłań infekcyjnych i krwotocznych, doprowadza jednak często do przedłuŝających się przerw w przyjmowaniu leku. Aby temu zapobiec redukuje się stopniowo dawkę leku. Rezultatem więc pojawienia się cytopenii w trakcie leczenia bywają często trwające kilka tygodni przerwy w przyjmowaniu inhibitora lub teŝ długotrwałe leczenie przy zastosowaniu suboptymalnej dawki leku. Najistotniejszym czynnikiem ryzyka progresji PBSz pozostaje bezsprzecznie brak hamowania kinazy bcr-abl. Najbardziej oczywistą sytuacją, w której do tego dochodzi jest nieprzyjmowanie inhibitora tej kinazy lub przyjmowanie w dawkach mogących okazać się niewystarczającymi dla jej hamowania. Celem zatem postępowania terapeutycznego musi zawsze pozostawać działanie nastawione na zlikwidowanie działań ubocznych lub takie ich złagodzenie, które umoŝliwia kontynuację leczenia. Występowanie cytopenii w trakcie leczenia PBSz inhibitorami kinaz chorych w fazie przewlekłej Cytopenie uwaŝa się za najczęściej występujące działanie niepoŝądane w trakcie leczenia chorych na PBSz inhibitorami kinaz. Najobszerniejsze opracowania dotyczą najlepiej dotąd poznanego inhibitora- imatynibu. Wiadomo juŝ, Ŝe w przypadku imatynibu częstość pojawiania się cytopenii u chorych w fazie przewlekłej choroby róŝni się w zaleŝności od stosowanej dawki leku [2] oraz od wcześniejszego wystąpienia cytopenii w trakcie leczenia interferonem [3]. Wiadomo równieŝ, Ŝe częstość pojawiania się działań niepoŝądanych w ogóle, w tym niepoŝądanych działań hematologicznych jest większa jeśli czas jaki upłynął od diagnozy do włączenia imatynibu jest dłuŝszy. W przypadku pacjentów noworozpoznanych częstość występowania cytopenii w trakcie leczenia imatynibem jest największa w ciągu pierwszych dwóch lat leczenia.

4 8 K. FORYCIARZ i wsp. CięŜka (st 3 4) neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość stanowią w tych przypadkach odpowiednio 14%, 8% i 3% [4, 5]. W grupie pacjentów zaś, w której leczenie imatynibem rozpoczęto w późnej fazie przewlekłej, po niepowodzeniu leczenia interferonem alfa, częstość występowania tych działań niepoŝądanych była znacznie większa i wynosiła odpowiednio 36%, 22% i 8% [6]. Badanie IRIS udowodniło, Ŝe IM pozwala osiągnąć stabilną odpowiedź u pacjentów z PBSz we wczesnej fazie przewlekłej a całkowita odpowiedź hematologiczna (CHR) uzyskiwana zostaje przez 86% pacjentów po trzech miesiącach leczenia. Zgodnie z zaleceniami European LeukemiaNet [7], definicja CHR nie zawiera w sobie oceny stopnia niedokrwistości. Według badania IRIS niedokrwistość w stopniu 3 i 4 po pięciu latach leczenia stanowiła jedynie 4% przypadków. Nieco inaczej przedstwiają się dane dotyczące starszych pacjentów z noworozpoznaną PBSz w fazie przewlekłej leczonych imatynibem. W tej grupie chorych niedokrwistość w stopniu 2 3 obserwowano znamiennie częściej bo u ponad 30% pacjentów. U większości z nich zastosowano leczenie wspomagające erytropoetyną co doprowadziło do ustąpienia niedokrwistości [8]. Obserwuje się takŝe większą częstość występowania niedokrwistości u pacjentów w późnej fazie przewlekłej [9] oraz u tych, u których zastosowano wysokie dawki imatynibu [2]. JednakŜe u większości pacjentów stwierdzić moŝna niedokrwistość w stopniu łagodnym lub umiarkowanym utrzymującą się takŝe po uzyskaniu MMR. Przetrwała niedokrwistość moŝe niekiedy obniŝyć jakość Ŝycia pacjenta i z tego względu musi być uznawana za klinicznie istotną [10]. W grupie pacjentów we wczesnej fazie przewlekłej, u których nilotynib był leczeniem pierwszej linii zaobserwowano wystąpienie hematologicznych działań niepoŝądanych w 3 i 4 stopniu w postaci neutropenii w 12%, małopłytkowości w 10% oraz niedokrwistości w 2% przypadków [11]. Częstość pojawiania się cytopenii u pacjentów w fazie przewlekłej leczonych nilotynibem, po wcześniejszym wystąpieniu oporności na imatynib lub jego nietolerancji, jest większa i wynosi odpowiednio 28%, 28% i 8% [12]. Wśród uprzednio nieleczonych pacjentów we wczesnej fazie przewlekłej w trakcie terapii dazatynibem cięŝka nietolerancja hematologiczna w stopniu 3 4 występuje w postaci neutropenii u 21%, małopłytkowości u 11%, oraz niedokrwistości u 9% chorych. U ponad połowy pacjentów konieczne są czasowe przerwy w leczeniu [13]. Częstość pojawiania się cytopenii u pacjentów leczonych dazatynibem, po wcześniejszym wystąpieniu oporności na imatynib lub jego nietolerancji, jest większa i wynosi odpowiednio 33%, 22% i 10% [14, 15]. Dane pochodzące z badań klinicznych dotyczących bosutynibu pozwalają oszacować częstość występowania 3 i 4 st neutropenii na 13%, małopłytkowości 23% a niedokrwistości 6% u pacjentów opornych lub nietolerujących leczenia imatynibem [16]. Nietolerancja leczenia imatynibem jest, obok oporności, jednym ze wskazań do kontynuowania leczenia inhibitorem drugiej generacji. Stąd waŝna staje się ocena jak duŝe jest ryzyko powtórzenia się wystepującej uprzednio nietolerancji hematologicznej.

5 Cytopenie w trakcie leczenia PBSz 9 U około 18% pacjentów leczonych nilotynibem, u których wystąpiła uprzednio nietolerancja hematologiczna leczenia imatynibem, dochodzi do powtórnego pojawienia się cięŝkich hematologicznych działań niepoŝądanych będących powodem przerwania leczenia. Zaznaczyć naleŝy, Ŝe według dostępnych danych klinicznych, małopłytkowość wydaje się być jedynym hematologicznym działaniem niepoŝądanym stwarzającym konieczność przerwania leczenia imatynibem, które moŝe pojawić się ponownie w trakcie kontynuacji leczenia nilotynibem [17]. Wśród pacjentów leczonych dazatynibem, u których doszło uprzednio do nietolerancji imatynibu, u 13% pojawia się konieczność przerwania leczenia z powodu pojawienia się cytopenii w stopniu 3 i 4 [18]. Mechanizm powstawania cytopenii w trakcie leczenia TKI Mechanizmy w jakich komórki białaczkowe oddziaływują na zdrową hematopoezę nie są całkowicie wyjaśnione. Jako czynniki odgrywające rolę w supresji komórek prawidłowych, oprócz mechanicznego wyparcia prawidłowej hematopoezy przez rozrastający się klon nowotworowy, rozwaŝane są takŝe zjawiska dotyczące mikrośrodowiska szpiku czy oddziaływanie cytokin hamujących [19]. Wiadomo juŝ, Ŝe u niektórych pacjentów cytopenia powstaje i utrzymuje się pomimo uzyskanej redukcji liczby komórek białaczkowych oraz uzyskanej optymalnej odpowiedzi na leczenie. Do chwili obecnej brak szczegółowych opracowań dotyczących mechanizmu powstawania cytopenii w trakcie leczenia inhibitorami kinaz. Badania in vitro, w trakcie których wykazano, Ŝe dazatynib działa hamująco wobec progenitorowych komórek zawierających gen BCR-ABL, nie wykazując takiego działania wobec komórek zdrowych [20] pozwalają postawić tezę o prawdopodobnej korelacji pomiędzy taką wybiórczą inhibicją komórek nieprawidłowych a skutecznością działania. Z drugiej strony, na tej podstawie, warto zadać pytanie czy mechanizm w jakim dochodzi do rozwoju cytopenii w trakcie leczenia dazatynibem nie polega raczej na trudności w odbudowie zdrowego klonu niŝ na bezpośrednim toksycznym działaniu leku na prawidłowe komórki progenitorowe. MoŜe to równieŝ nasuwać wniosek, Ŝe w trakcie leczenia usuwającego klon BCR/ABL dodatni, moŝe dochodzić do cytopenizacji właśnie na drodze eliminacji komórek zawierających nieprawidłowy gen. NaleŜy jednak pamiętać o dwóch obserwowanych powszechnie zjawiskach utrzymujące się cytopenie u niektórych pacjentów przy stabilnej, optymalnej odpowiedzi na leczenie oraz przede wszystkim obserwowane ustępowanie cytopenii w miarę upływu czasu w trakcie stosowania inhibitora, przy zachowaniu optymalnej odpowiedzi na leczenie. Zjawisko cytopenii w zaawansowanych fazach PBSz występuje z większą częstością niŝ w fazie przewlekłej. Jest to związane między innymi ze stopniem zajęcia szpiku klonem komórek nowotworowych oraz, jak moŝna sądzić, nasileniem patologicznych oddziaływań międzykomórkowych obecnych juŝ we wcześniejszej fazie. Ponadto dawki TKI stosowane w tych zaawansowanych stadiach są większe niŝ w fazie prze-

6 10 K. FORYCIARZ i wsp. wlekłej, a zatem i częstość działań niepoŝądanych, w tym hematologicznych, związana z leczeniem, moŝe być większa. Kliniczne znaczenie zastosowania czynników wzrostu w fazie przewlekłej PBSz w trakcie leczenia TKI Granulocytarne czynniki wzrostu (G-CSF) zmniejszają cięŝkość i czas trwania neutropenii, potrzebę stosowania antybiotyków parenteralnych oraz obniŝają ryzyko infekcji związane z intensywną chemioterapią u pacjentów z guzami litymi i chłoniakami [21]. UmoŜliwia to przestrzeganie reŝimów czasowych w trakcie leczenia chemioterapią. Skuteczność i bezpieczeństwo G-CSF zostały takŝe dowiedzione u chorych po chemioterapii z powodu ostrej białaczki szpikowej [22, 23]. Komórki zawierające gen BCR-ABL w odróŝnieniu od komórek prawidłowych w warunkach hodowli in vitro wykazują nasiloną proliferację w odpowiedzi na podprogowe stęŝenia czynników wzrostu oraz opóźnioną apoptozę w sytuacji ich braku. Cechą charakterystyczną tych komórek jest takŝe zmniejszająca się zdolność dojrzewania w kolejnych podziałach [24]. Obecne są jednak równieŝ doniesienia o niezaleŝnym od czynników wzrostu namnaŝaniu się komórek białaczkowych, prawdopodobnie w mechnizmie stymulacji autokrynnej [25] w której dochodzi do interakcji pomiędzy IL-3 a G-CSF [26]. W badaniach in vitro wykazano, Ŝe receptory dla G-CSF obecne są zarówno na komórkach puli krąŝącej jak i spoczynkowej progenitorów CD34+ zawierających gen BCR-ABL a ich ekspresja jest znacząco wyŝsza niŝ w komórkach prawidłowych. Wykazano ponadto, Ŝe komórki macierzyste w spoczynku zawierające BCR- ABL wydają się odpowiadać na G-CSF w stęŝeniach stymulujących takŝe prawidłowe komórki macierzyste. Co interesujące, efekt pobudzania komórek spoczynkowych widoczny był jedynie wówczas jeśli ekspozycja na czynnik wzrostu była przerywana a nie dochodziło do niego jeśli G-CSF dodawany był w sposób ciągły lub nie był dodawany w ogóle. Sugeruje to, Ŝe przerywana ekspozycja białaczkowych komórek macierzystych na G-CSF wywoływać moŝe unikalną odpowiedź mitotyczną, która nie występuje w późniejszych podziałach. W ten sposób komórki spoczynkowe, wchodząc w zwiększonej ilości w fazę podziału, stają sie wraŝliwe na działanie inhibitorów kinaz a, jak sugerują badacze, przerywana ekspozycja na G-CSF w addytywny z inhibitorem kinaz sposób przyczynia się do redukcji całkowitej ilości komórek białaczkowych [27]. W oparciu o powyŝsze obserwacje przeprowadzono kliniczne badanie pilotaŝowe 3 fazy, w którym badano skuteczność i bezpieczeństwo pulsowego leczenia imatynibem z lub bez dodania G-CSF pacjentów w fazie przewlekłej PBSz po osiągnięciu CCR a zatem po wstępnej znaczącej redukcji masy komórek białaczkowych. Pacjenci przydzieleni byli do jednego z trzech ramion- cim, w którym imatynib przyjmowany był w sposób ciągły, pim, w którym IM był przyjmowany przez 3 tygodnie, po których następowała tygodniowa przerwa; oraz pim-g, w którym w trakcie tygodniowej przerwy w leczeniu podawany był G-CSF. Leczenie w obu ramionach eksperymentalnych okazało się skuteczne i dobrze tolerowane. Porównując kaŝde z ramion eksperymentalnych do ramienia pim nie wykazano znaczących róŝnic. Nie ma więc podstaw aby

7 Cytopenie w trakcie leczenia PBSz 11 testowany schemat leczenia zastąpił dotychczasowy standard terapeutyczny ale badanie to niesie waŝne informacje pozwalające na zastosowanie tego zmodyfikowanego sposobu leczenia u wybranej grupy pacjentów wykazujących nietolerancję hematologiczną w przebiegu leczenia inhibitorami kinaz [28]. Dane uzyskane z powyŝszych badań mogą sugerować, Ŝe stosowany schemat podawania czynników wzrostu 1 3 razy w tygodniu w trakcie leczenia inhibitorami kinaz moŝe nieść dodatkową korzyść poprzez redukcję liczby komórek spoczynkowych. Wątpliwości dotyczące stosowania czynników wzrostu dotyczą ich potencjalnego wpływu stymulującego komórki białaczkowe. Zastosowanie G-CSF mogłoby się okazać czynnikiem ryzyka progresji choroby jeśli zasadniczym punktem uchwytu byłyby komórki BCR/ABL dodatnie. W przypadku pacjentów z całkowitą remisją cytogenetyczną czy większą remisją molekularną, zastosowanie G-CSF, który oddziaływuje wówczas głównie na komórki niezawierające zmutowanego genu, wydaje się nie nieść ryzyka progresji. Potwierdzają to doniesienia kliniczne sugerujące bezpieczeństwo stosowania G-CSF w fazie przewlekłej PBSz [7]. Wśród pacjentów, u których stosowano G-CSF lub GM-CSF nie stwierdzono zwiększonego odsetka progresji a leczenie wspomagające podawane łącznie z imatynibem było dobrze tolerowane. U większości z tych pacjentow udało się osiągnąć wzrost liczby granulocytów powyzej 1500/ul. Nie jest jasne czy neutropenia w trakcie leczenia PBSz wiąŝe się ze zwiększonym ryzykiem infekcji poniewaŝ nie zaobserwowano takiej zaleŝności [29]. Mielosupresja uznawana jest za niekorzystny czynnik rokowniczy w trakcie leczenia inhibitorami kinaz [30, 31]. Wyjaśnienie wpływu mielosupresji na odpowiedź na leczenie i osiągane przeŝycie nie jest w pełni jednoznaczne. Być moŝe prawidłowe progenitory ulegają supresji przez klon nowotworowy w takim stopniu, Ŝe nie są w stanie utrzymywać prawidłowej hemopoezy nawet po zredukowaniu klonu Phdodatniego. Sugerowałoby to, Ŝe u tych pacjentów hemopoeza jest w głównej mierze uzaleŝniona od klonu Ph-dodatniego a jego usunięcie pozbawia szpik moŝliwości podtrzymania produkcji komórek krwi w ogóle. Innym moŝliwym wyjaśnieniem niekorzystnego wpływu na rokowanie moŝe być fakt, Ŝe pacjenci rozwijający nasiloną mielosupresję otrzymują leczenie o mniejszej intensywności z powodu częstych przerw w leczeniu i redukcji dawki [32]. W przypadku obu rozwaŝanych moŝliwości zastosowanie granulocytarnych czynników wzrostu poprawia odpowiedź na leczenie zarówno poprzez stymulację prawidłowej hemopoezy jak i szybszy powrót parametrów morfologii do wartości prawidłowych. W badaniu przeprowadzonym przez Quintas-Cardama i wsp. wszyscy pacjenci otrzymujący G-CSF z powodu neutropenii indukowanej imatynibem uzyskali wzrost liczby granulocytów obojętnochłonnych a u większości z nich liczba ta utrzymywała się w prawidłowych granicach pomimo kontynuacji leczenia imatynibem [32]. Przerwy w leczeniu imatynibem stały się u tych pacjentów mniej częste i zwykle, jeśli następowały, nie były związane z wystąpieniem neutropenii. Nawet u tych pacjentów, u których odbudowa prawidłowej hematopoezy trwała dłuŝej, uzyskiwano ją przy nieprze-

8 12 K. FORYCIARZ i wsp. rwanej kontynuacji leczenia imatynibem. U ponad połowy z nich uzyskano w ten sposób lepszą odpowiedź na leczenie. Pacjenci uczestniczący we wspomnianym badaniu otrzymywali uprzednio imatynib przez średnio 22 miesiące a zatem, na podstawie dostępnych opracowań [33] moŝna było przewidywać, Ŝe ci, którzy nie uzyskali Ŝadnej odpowiedzi cytogenetycznej przez pierwsze 12 miesięcy leczenia mieli niewielkie szanse na uzyskanie tej odpowiedzi w przyszłości. W praktyce, pacjenci rozwijający neutropenię w trakcie leczenia imatynibem, u których nie jest stosowane leczenie wspomagające, wymagają coraz częstszych przerw w leczeniu a zatem osiągięcie wymaganej odpowiedzi jest w tych przypadkach tym trudniejsze. Natomiast wydłuŝony czas przyjmowania imatynibu bez konieczności przerywania leczenia jaki obserwowano po rozpoczęciu podawania G-CSF korelował ze zwiększonym odsetkiem uzyskiwanych w trakcie tego leczenia odpowiedzi. Ponadto, opanowanie neutropenii pozwala równieŝ w części przypadków na zwiększenie dawki imatynibu, co pozwala zwiększyć odsetek uzyskiwanych odpowiedzi u pacjentów, u których odpowiedź nie została osiągnięta przy stosowaniu dawki standardowej [34, 32]. Wpływ G-CSF na liczbę płytek krwi nie jest jednoznacznie określony. Niektórzy badacze obserwowali korzystny wpływ filgrastimu na odbudowę układu płytkotwórczego u pacjentów poddanych procedurze przeszczepienia autologicznego [35], inni zaś donoszą o pojedynczych przypadkach małopłytkowości indukowanej G-CSF [36]. Z opracowań zaś oceniających wpływ G-CSF profilaktycznie zastosowanego przed mielotoksyczną chemioterapią w guzach litych moŝna pośrednio wnioskować o stymulującym wpływie G-CSF równieŝ na układ płytkotwórczy [37], chociaŝ teza taka wymaga potwierdzenia klinicznego. PowyŜszych danych dotyczących mechanizmu powstawania cytopenii w trakcie leczenia imatynibem nie moŝna prawdopodobnie w pełni zastosować dla wyjaśnienia zjawisk zachodzących podczas leczenia inhibitorami drugiej generacji. Dazatynib jako cząsteczka o zdecydowanie szerszym i mniej wybiórczym spektrum działania w porównaniu zarówno z imatynibem jak i nilotynibem [38], stanowi zapewne odrębny model w mechanizmie powstawania, a co za tym idzie, zapobiegania rozwojowi cytopenii. WaŜnych informacji dostarczają tu doniesienia mówiące o wpływie farmakokinetyki dazatynibu na profil działań niepoŝądanych. Wynika z nich, Ŝe wzrost stęŝenia minimalnego leku w surowicy odpowiada za zwiększone prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepoŝądanych, niekorelując jednocześnie w sposób bezpośredni ze skutecznością działania [39, 40]. Wobec powszechnego obecnie stosowania 2G TKI waŝne staje się opracowanie wskaźników umoŝliwiających prognozowanie wyników leczenia II linii. Według ogłoszonej w ostatnim czasie propozycji, mielosupresja pozostaje czynnikiem rokowniczo niekorzystnym. Na podstawie przeprowadzonych obserwacji klinicznych oceniono, Ŝe konieczność stosowania czynników wzrostu w trakcie leczenia imatynibem stanowi niekorzystny czynnik prognostyczny dla uzyskania CCR w trakcie leczenia 2G TKI pacjentów, u których doszło do niepowodzenia leczenia imatynibem. ZaleŜność taka występuje jednak tylko wówczas kiedy obecny jest dodatkowo przynajmniej jeden z trzech innych wymienionych [31]. Do pozostałych niekorzystnych czynników rokow-

9 Cytopenie w trakcie leczenia PBSz 13 niczych autorzy pracy zaliczyli pośredni lub wysoki wskaźnik Sokala, opóźnienie w rozpoczęciu terapii inhibitorami drugiej generacji oraz brak uzyskania odpowiedzi cytogenetycznej w trakcie leczenia imatynibem (Tabela 1 i 2). Tabela 1. Wyjściowe czynniki prognostyczne uzyskania odpowiedzi cytogenetycznej na leczenie inhibitorami kinaz drugiej generacji u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej po niepowodzeniu leczenia imatynibem [31] Table 1. Predictive factors of cytognetic response to second generation TKI therapy in CML chronic phase patients who failed imatinib therapy [31] Przed rozpoczęciem terapii 2G TKI Liczba punktów 1. Pośredni lub wysoki wskaźnik Sokala 1 2. Potrzeba zastosowania G-CSF w trakcie leczenia IM 1 3. Rozpoczęcie leczenia 2G TKI po ponad 18 mies. od stwierdzenia niepowodzenia 1 leczenia IM 4. Brak co najmniej MCyR w trakcie leczenia IM 1 Tabela 2. Wskaźnik prognostyczny Table 2. Prognostic score Liczba punktów Prawdopodobieństwo osiągnięcia CCyR w ciągu trzech lat ,6% 2 50% ,7% Potwierdza się tym samym oparte na obserwacjach załoŝenie, Ŝe u pacjentów, u których dochodzi do rozwoju neutropenii w trakcie terapii inhibitorami kinaz, naleŝy liczyć się z mniejszą skutecznością leczenia jeśli ci pacjenci bardziej naraŝeni są na okresowe przerwy w terapii oraz redukcje dawki inhibitora. Jednocześnie, przy braku innych niekorzystnych czynników prognostycznych, sama neutropenia nie decyduje o prognozie, zwłaszcza jeśli zostaje umiejętnie opanowana a pacjent po trzech miesiącach leczenia inhibitorem drugiej generacji uzyskuje dzięki temu naleŝytą redukcję transkryptu [31] (Tabela 3). Tabela 3. Wpływ uzyskanej odpowiedzi molekularnej w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia 2G TKI na odsetek 3-letniego przeŝycia całkowitego pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej po niepowodzeniu leczenia imatynibem Table 3. Prediction of molecular response after 3 months of second generation TKI treatment on 3-year overall survival in CML chronic phase patients who have failed imatinib therapy BCR-ABL/ABL 3-letnie przeŝycie całkowite, % < 15% 100 > 15% 77,5 Sugerowane dawkowanie czynników wzrostu w opisywanej sytuacji klinicznej [41] zgodne jest z doświadczeniem własnym autorów niniejszej pracy. Według doświadczeń własnych, większość pacjentów wymaga podawania G-CSF 1 3 razy w tygodniu w dawce 33,6 mlnj (lenograstym) lub 48 mln j (filgrastym).

10 14 K. FORYCIARZ i wsp. Interleukina 11 (IL-11) jest trombopoetycznym czynnikiem wzrostu, który bezpośrednio stymuluje proliferację hematopoetycznych komórek macierzystych i progenitorowych megakariocytów a takŝe stymuluje dojrzewanie megakariocytów czego skutkiem jest zwiększona produkcja płytek krwi. Rekombinowana IL-11 (oprelvekin) zarejestrowana jest w Stanach Zjednoczonych do zapobiegania małopłytkowości po chemioterpii mielosupresyjnej u dorosłych pacjentów z nowotworami pochodzenia pozaszpikowego [42]. Pojedyncze doniesienia kliniczne sugerują, Ŝe zastosowanie interlukiny 11 (oprelvekin) u pacjentów z PBSz w fazie przewlekłej leczonych zarówno imatynibem jak i dazatynibem, u których wystąpiła małopłytkowośc związana z leczeniem, doprowadza do wzrostu liczby krwinek płytkowych umoŝliwiając tym samym nieprzerwane stosowanie TKI i uzyskanie poŝądanej odpowiedzi cytogenetycznej [43, 44]. Zastosowanie erytropoetycznych czynników wzrostu wydaje się być, na podstawie dostępnych danych klinicznych, skutecznym sposobem na opanowanie niedokrwistości związanej ze stosowaniem TKI [9, 45] jednak niepokojące wyniki badań in vitro dotyczących bezpieczeństwa nakazują ostroŝność w ich stosowaniu. Przeprowadzone badania oceniały moŝliwy wpływ erytropoetyny na róŝnicowanie komórek prekursorowych erytropoezy, naleŝących do klonu zawierającego gen BCR- ABL, poddanych działaniu imatynibu. Imatynib poprzez swoje działanie hamujące wzrost i indukujące apoptozę obejmujące takŝe prekursory erytropoetyczne, moŝe prowadzić do niedokrwistości [46]. Wykazano, Ŝe erytropoetyna (Epo) indukuje róŝnicowanie nie tylko prawidłowych progenitorów erytropoezy ale takŝe wpływa na dojrzewanie komórek pierwotnie wywodzących się z klonu BCR-ABL dodatnich poddanych działaniu imatynibu [47]. Niepokojące doniesienia dotyczące moŝliwego wpływu erytropoetyny na selekcję klonów opornych na imatynib dostarcza inna grupa badawcza [48]. Stwierdzono bowiem, Ŝe w obecności Epo, komórki K526 (linia komórkowa wywodząca się od chorych na PBSz w kryzie blastycznej z ekspresją genu BCR-ABL) były czasowo zdolne do podtrzymania proliferacji pomimo obecności imatynibu a klony oporne na imatynib izolowane były w zwiększonej liczbie w porównaniu z linią niepoddaną działaniu Epo. Dane pochodzące z tych badań sugerują, Ŝe badana linia K562 nabywa pod wpływem jednoczesnego oddziaływania imatynibu i Epo zdolności do ucieczki od indukowanej przez sam imatynib natychmiastowej apoptozy komórek. Wniosek jaki został przedstawiony na podstawie przeprowadzonych doświadczeń mówi, Ŝe erytropoetyna, endogenny regulator hematopoezy, moŝe sprzyjać rozwojowi oporności na imatynib. JednakŜe jedna z obserwacji klinicznych sugeruje, Ŝe poziom Epo w osoczu nie wydaje się mieć wpływu na niedokrwistość utrzymującą się u pacjentów leczonych imatynibem, u których osiągnięta została większa odpowiedź molekularna (MMR ang: Major Molecular Response) [10]. Pomimo doniesień o braku niekorzystnego wpływu Epo na rokowanie u pacjentów z PBSz [49], naleŝy brać pod uwagę metaanalizy duŝych grup pacjentów z róŝnymi nowotworami [50] oraz z samoistnym włóknieniem szpiku [51], które dowodzą niekorzystnego wpływu na przeŝycie związanego z zastosowaniem Epo.

11 Cytopenie w trakcie leczenia PBSz 15 Praktyczne zalecenia postępowania Zgodnie z obowiązującymi na początku roku 2009 rekomendacjami wyznaczającymi standardy leczenia przewlekłej białaczki szpikowej, zalecane jest stosowanie odpowiedniego leczenia wspomagającego, łącznie z granulocytarnymi czynnikami wzrostu i erytropoetyną, tak aby zapewnić pacjentowi przyjmowanie zalecanej dawki inhibitora kinazy jak długo to tylko moŝliwe [7]. Definicja cytopenii Definicje cytopenii istotnej klinicznie nie odbiegają od powszechnie zaakceptowanych i są zgodne z definicjami uŝywanymi w informacji rejestracyjnej leku. Za bezpieczną liczbę płytek krwi uznaje się 50 tys/mm 3, poniŝej której konieczna jest modyfikacja leczenia, polegająca na czasowym odstawieniu inhibitora, a w przypadku wystąpienia bezwględnych wskazań zastosowania przetoczenia koncentratu krwinek płytkowych. Neutropenia poniŝej 1000/µL stanowi czynnik ryzyka wystąpienia infekcji bakteryjnych i grzybiczych i tak powinna być traktowana takŝe u pacjentów z PBSz w trakcie leczenia TKI, niezaleŝnie od sporadycznego tylko występowania gorączki neutropenicznej w tej grupie pacjentów. Niedokrwistość w trakcie leczenia TKI ma zwykle niewielkie nasilenie. W niektórych jednak przypadkach, zwłaszcza jeśli spełnia kryteria niedokrwistości umiarkowanej lub cięŝkiej, moŝe istnieć konieczność przetoczenia preparatów krwinek czerwonych (Tabela 4). Tabela 4. Ogólne zasady postępowania w przypadku wystąpienia hematologicznych działań niepoŝądanch w trakcie leczenia inhibitorami kinaz tyrozynowych pacjentów w fazie przewlekłej PBSz Table 4. General principles in hematologic adverse events managing during TKI treatment in CML chronic phase Hematologiczne Oceniany parametr morfologii Postępowanie działanie niepoŝądane krwi obwodowej Neutropenia Gran < 1000/µL Odstawienie TKI G-CSF Małopłytkowość PLT < 50000/µL Odstawienie TKI Przetoczenie KKP jeśli PLT < 10 20tys/µL lub objawy skazy Niedokrwistość Hb < 8,0 g/dl Przetoczenie KKCz Wykluczenie innych przyczyn Postępowanie w cytopenii w zaleŝności od fazy choroby Postępowanie w cytopenii zaleŝy przede wszystkim od przyczyny jej wystąpienia. O ile w fazie przewlekłej jest nią najczęściej hematologiczne działanie niepoŝądane stosowanych TKI, o tyle w bardziej zaawansowanych fazach choroby naleŝy równieŝ

12 16 K. FORYCIARZ i wsp. brać pod uwagę moŝliwość wystąpienia cytopenii związanej z samym procesem zajęcia szpiku przez klon komórek nowotworowych. Z tego względu w trakcie leczenia TKI kaŝdorazowo naleŝy ocenić podłoŝe jej wystąpienia i od tego uzaleŝnić postępowanie. W przypadkach kiedy jej przyczyną jest działanie niepoŝądane inhibitora naleŝy z reguły rozwaŝyć jego czasowe odstawienie. Zupełnie odmienny sposób postępowania naleŝy przyjąć jeśli cytopenia spowodowana jest supresją prawidłowej hemopoezy. Sytuacja taka moŝe nastąpić takŝe w czasie leczenia TKI, będąc odzwierciedleniem progresywnego chrakteru choroby. W takim przypadku zalecane jest utrzymanie leczenia TKI w dotychczas stosowanej dawce lub nawet jej zwiększenie. PoniŜsza propozycja zaleceń dotyczy cytopenii wynikającej z działania nipoŝądanego TKI. Czasowe przerwy w leczeniu inhibitorami kinaz Jeśli w trakcie leczenia TKI liczba granulocytów spadnie poniŝej 1000/µL i/lub liczba płytek poniŝej /µL, istnieje konieczność czasowego odstawienia inhibitora. Ze względu na fakt, Ŝe okres odstawienia leku powinien być jak najkrótszy, naleŝy takiego pacjenta bardzo ściśle monitorować wykonując badania morfologii krwi nie rzadziej niŝ raz na tydzień. Po powrocie parametrów morfologii krwi do minimalnych wymaganych wartości, pacjent powinien natychmiast powrócić do przyjmowania leku w dawce wyjściowej. Za minimalne wymagane wartości, zgodnie zaleceniami producentów umieszczonymi w informacji o lekach, proponujemy przyjąć ANC 1000/µL i PLT /µL. Redukcja dawki Zgodnie z przyjętymi zasadami, redukcję dawki leku naleŝy rozwaŝyć jeśli pomimo dwukrotnego odstawienia czasowego leku z powodu tego samego działania niepo- Ŝądanego, pojawia się ono po raz trzeci. Niezwykle istotnym czynnikiem jest tu zastosowanie intensywnego leczenia wspomagającego, którego celem jest niedopuszczenie do powtórnego rozwoju objawów. Zatem, redukcja dawki leku powinna być rozwaŝana w sytuacji, w której pomimo prowadzonego leczenia wspomagającego, po raz kolejny dochodzi do rozwoju tego samego rodzaju toksyczności. Jeśli juŝ wystąpiła konieczność zredukowania dawki, istotne jest aby redukcja taka była minimalna, tak aby stopień hamowania kinazy pozostał jak najwyŝszy. Nie zaleca się redukowania dawki poniŝej najniŝszej zarejestrowanej w danym wskazaniu. Pojedyncze przypadki mogące wymagać takiego postępowania naleŝy traktować indywidualnie, mając na uwadze brak udowodnionej skuteczności dawek niŝszych od zarejestrowanych. W sytuacjach kiedy dawka TKI została uprzednio zwiększona celem przełamania oporności, nie naleŝy jej redukować jeśli dojdzie do wystąpienia działań niepoŝądanych. W takich przypadkach, jeśli ze względu na nietolerancję, nie jest moŝliwe stosowanie dawki zwiększonej, naleŝy rozwaŝyć zmianę leczenia.

13 Cytopenie w trakcie leczenia PBSz 17 W przypadku konieczności redukcji dawki leku konieczne jest ścisłe monitorowanie przede wszystkim molekularne ale takŝe cytogenetyczne odpowiedzi na leczenie i przez to ocena skuteczności i celowości stosowania dawki zredukowanej. W przekonaniu autorów badanie morfologii krwi nie stanowi w Ŝadnym wypadku wystarczającego monitorowania odpowiedzi na leczenie, a konieczne jest raczej ze względu na potrzebę zidentyfikowania ewentualnych hematologicznych działań niepoŝądanych. W przypadku braku uzyskania większej remisji molekularnej (MMolR) przy stosowaniu dawki zredukowanej, biorąc pod uwagę prawdopodobną stopniową regenerację szpiku, naleŝy rozwaŝyć moŝliwość powrotu do dawki wyjściowej, przy zastosowaniu leczenia wspomagającego. Odstawienie stałe z powodu cytopenii W części przypadków, w trakcie prób leczenia kolejno wszystkimi dostępnymi TKI pomimo intensywnego leczenia wspomagającego obserwuje się nawracającą toksyczność hematologiczną mogącą stanowić zagroŝenie dla pacjenta oraz obniŝającą jakość Ŝycia. Jeśli najwyŝsza tolerowana dawka nie wystarcza dla osiągnięcia optymalnego efektu terapeutycznego, co daje się potwierdzić z pomocą ścisłego monitorowania molekularnego, naleŝy wówczas rozwaŝyć całkowite odstawienie inhibitora i wybór innego leczenia, które moŝe okazać się skuteczniejsze w osiągnięciu indywidualnie zaplanowanego celu. Stałe leczenie wspomagające z uŝyciem G-CSF W sytuacji, w której neutropenia pojawi się po raz drugi po wcześniejszym odstawieniu TKI z tego powodu, naleŝy rozwaŝyć zastosowanie stałego leczenia wspomagającego, umoŝliwiającego kontynuację leczenia zasadniczego. Ze względu na brak szczegółowych wytycznych dotyczących schematu dawkowania G-CSF w takiej sytuacji, powołując się na doświadczenia własne, proponujemy zastosowanie najniŝszej skutecznej dawki G-CSF, co oznacza w praktyce przeciętnie 1 3 razy w tygodniu w dawce 33,6 mlnj (lenograstym) lub 48 mln j (filgrastym). NaleŜy pamiętać o moŝliwości stopniowego samoistnego ustępowania toksyczności hematologicznej na skutek regeneracji szpiku. Z tego względu naleŝy starannie oceniać aktualne zapotrzebowanie na G-CSF licząc się z prawdopodobieństwem jego zmniejszenia w miarę upływu czasu. Powrót do dawki wyjściowej TKI U pacjenta, u którego wystąpiła konieczność redukcji dawki inhibitora, naleŝy kaŝdorazowo rozwaŝyć moŝliwość powrotu do dawki wyjściowej. Długoterminowa obserwacja pozwala zakładać, Ŝe u wielu z nich samoistnie lub po leczeniu wspomagającym, postępująca regeneracja szpiku umoŝliwia powrót do pierwotnie stosowanego

14 18 K. FORYCIARZ i wsp. schematu leczenia. NaleŜy równieŝ załoŝyć moŝliwość powrotu do dawki wyjściowej jeśli jednoczesne stosowanie G-CSF pozwala na utrzymanie wymaganych wartości parametrów morfologii (Tabela 5). Tabela 5. Proponowane wytyczne postępowania w przypadku wystąpienia hematologicznych działań niepoŝądanych w trakcie leczenia TKI Table 5. Proposal of treatment guidelines in hematologic adverse events during TKI therapy ODSTAWIENIE CZASOWE: Jeśli ANC<1000/µL i/ lub PLT < /µL Okres odstawienia leku, jeśli odstawienie jest konieczne, powinien być jak najkrótszy. W okresie odstawienia badanie morfologii krwi co tydzień. Powrót do leku natychmiast po powrocie wartości morfologii do minimalnych wymaganych. REDUKCJA DAWKI: Jeśli pomimo dwukrotnego czasowego odstawienia z powodu tej samej toksyczności i pomimo zastosowania leczenia wspomagającego, toksyczność ta pojawia się po raz trzeci- rozwaŝyć redukcję dawki leku. Redukcja powinna być minimalna. Nie zaleca się redukowania dawki poniŝej najmniejszej zarejestrowanej w danym wskazaniu. Nie naleŝy redukować dawki leku jeśli została ona uprzednio zwiększona ze względu na oporność. Po redukcji dawki leku naleŝy ściśle monitorować odpowiedź na leczenie. RozwaŜyć powrót do dawki wyjściowej w przypadku braku uzyskania MMolR na dawce zredukowanej RozwaŜyć powrót do dawki wyjściowej w przypadku całkowitego ustąpienia toksyczności. ODSTAWIENIE STAŁE Z POWODU CYTOPENII: Jeśli toksyczność powraca pomimo leczenia wspomagającego. NajwyŜsza tolerowana dawka nie wystarcza dla osiągnięcia optymalnego efektu leczniczego Jeśli inna opcja terapeutyczna moŝe okazać się skuteczniejsza w osiągnięciu indywidualnie zaplanowanego celu STAŁE LECZENIE WSPOMAGAJĄCE Z UśYCIEM G-CSF: Jeśli granulocytopenia pojawi się po raz drugi po wcześniejszym odstawieniu TKI z tego samego powodu NajniŜsza skuteczna dawka G-CSF- przeciętnie 1 3 razy w tygodniu w dawce 33,6 mln j (lenograstym) lub 48 mln j (filgrastym) POWRÓT DO DAWKI WYJŚCIOWEJ Jeśli ANC>1000/µL i/ lub PLT > /µL Ustąpienie neutropenii samoistne lub po leczeniu G-CSF Ustąpienie neutropenii w trakcie leczenia wspomagającego G-CSF w stopniu umoŝliwiającym utrzymanie wymaganych wartości parametrów morfologii. PoniŜej przedstawiamy roboczy schemat postępowania stosowany w naszym ośrodku w trakcie leczenia pacjentów w fazie przewlekłej PBSz dazatynibem, u których dochodzi do rozwoju neutropenii (Tabela 6).

15 Cytopenie w trakcie leczenia PBSz 19 Tabela 6. Praktyczne zastosowanie granulocytarnych czynników wzrostu w trakcie leczenia dazatynibem PBSz w fazie przewlekłej Table 6. Practical use of G-CSF during treatment of CML chronic phase with dasatinib Dawkowanie dazatynibu ANC (l.kom/µl) 100 mg/d 80 mg/d <80 mg/d > 1000 Kontynuować w dotychczasowej Powrót do 100 mg/d? Zwiększenie dawki? dawce Odstawić lek G-CSF na 5 dni Ocena morfologii krwi obwodowej Odstawić lek G-CSF na 5 dni Ocena morfologii krwi obwodowej Odstawić lek G-CSF na 5 dni Ocena morfologii krwi obwodowej RQ-PCR co 1 mc < 500 jw jw Odstawić G-CSF na 5 dni Ocena morfologii krwi obwodowej Zmiana leczenia? PO USTĄPIENIU NEUTROPENII G-CSF w dawce zapewniającej ANC > 1000/µL, najczęściej 1-3 razy w tygodniu Kontynuować dazatynib w najwyŝszej tolerowanej dawce Przy kaŝdej wizycie ocena moŝliwości powrotu do wyŝszej dawki Na uwagę zasługuje, w naszym przekonaniu, potrzeba ścisłego monitorowania przebiegu leczenia inhibitorami drugiej generacji, wyraŝająca się wykonywaniem ilościowych badań molekularnych co miesiąc przez pierwsze trzy miesiące leczenia. Pozwala to na staranną ocenę skuteczności prowadzonej terapii i umoŝliwia optymalny dobór leków. PODSUMOWANIE Działania niepoŝądane, w tym najczęściej występująca toksyczność hematologiczna często stanowią powód do czasowego wstrzymania podawania leku. PrzedłuŜające się zaś przerwy w stosowanym leczeniu mogą w istotny sposób wpłynąć na progresję choroby do fazy bardziej zaawansowanej. Obecność znaczącej cytopenii po 6 miesiącach leczenia imatynibem uznana została przez niektórych badaczy za niekorzystny czynnik prognostyczny związany z istotnie większym prawdopodobieństwem progresji do fazy akceleracji i kryzy blastycznej [30] przy czym za istotny czynnik w tym zjawisku uznaje się następujące z tego powodu przerwy w leczeniu [41]. Zgodnie z doniesieniami klinicznymi dotyczącymi bezpieczeństwa oraz kryteriami prowadzenia badań klinicznych zastosowanie zarówno erytropoetycznych jak i granulocytarnych czynników wzrostu naleŝy do rutynowo stosowanego leczenia wspomagającego pacjentów w trakcie leczenia inhibitorami kinaz [2, 7].

16 20 K. FORYCIARZ i wsp. PIŚMIENNICTWO 1. Apperley J. Mechanisms of resistance to imatinib in chronic myeloid leukaemia. Lancet Oncol 2007; 8: Kantarjian H, Moshe Talpaz M, O'Brien S, et al. High-dose imatinib mesylate therapy in newly diagnosed Philadelphia chromosome positive chronic phase chronic myeloid leukemia; Blood, 2004; 103: Breccia M, Latagliata R, Cannella L, et al. Differences in Haematological and Non Haematological Toxicity during Treatment with Imatinib in Early and Late Chronic Phase Chronic Myeloid Leukemia Patients; Blood 2008; 112: Abstract Hochhaus A, Druker BJ, Larson RA, O Brien SG, Gathmann I, Guilhot F. IRIS 6-year follow-up: sustained survival and declining annual rate of transformation in patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) treated with imatinib. Blood 2007; 110: Druker BJ, Guilhot F, O Brien SG, et al. Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2006; 355: Hochhaus A, Druker BJ, Sawyers C, et al. Favorable long-term follow-up results over 6 years for response, survival, and safety with imatinib mesylate therapy in chronic-phase chronic myeloid leukemia after failure of interferon-{alpha} treatment; Blood, Feb 2008; 111: Baccarani et al. Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European Leukemia Net; Blood, Rousselot P, Nicolini F, Mahon FX, et al. High Efficacy and Particular Safety Profile of Imatinib Mesylate (Glivec ) in Elderly Patients with CML in Chronic Phase: Results of the AFR04 Prospective Study. Blood 2007; 110: Cortes J, Quintas A, O Brien S, et al. Erythropoietin is effective in improving the anemia induced by imatinib mesylate therapy in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase; Cancer 2004 Vol 100 No 100 pp Ishikawa M, Yagasaki F, Okamura D et al. Serum Erythropoietin Dose Not Participate in Anemia That Persists in CML Patients after MMR Achievement by Imatinib Mesylate Therapy; Blood 2008; 112: Cortes J, O Brien S, Jones D et al. Efficacy of Nilotinib (formerly AMN107) in Patients (Pts) with Newly Diagnosed, Previously Untreated Philadelphia Chromosome (Ph)-Positive Chronic Myelogenous Leukemia in Early Chronic Phase (CML-CP); Blood : Abstract EMEA, European Public Assessment Report for authorised medicinal products for human use- Tasigna, Revision 1 - Published 18/08/08, Scientific discussion Cortes J, O Brien S, Borthakur G, et al. Efficacy of Dasatinib in Patients (pts) with Previously Untreated Chronic Myelogenous Leukemia (CML) in Early Chronic Phase (CML-CP); Blood 2008; 112: Shah NP, Kim D. W., Kantarjian H. M et al. Dasatinib 50 mg or 70 mg BID compared to 100 mg or 140 mg QD in patients with CML in chronic phase (CP) who are resistant or intolerant to imatinib: One-year results of CA180034; Journal of Clinical Oncology, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 25, No. 18S 2007: EMEA, European Public Assessment Report for authorised medicinal products for human use- Sprycel, Revision 6 - Published 02/09/08, Scientific discussion Cortes J, Kantarjian HM, Dong-Wook Kim, et al. Efficacy and Safety of Bosutinib (SKI-606) in Patients with Chronic Phase (CP) Ph+ Chronic Myelogenous Leukemia (CML) with Resistance or Intolerance to Imatinib; Blood : Abstract 1098.

17 Cytopenie w trakcie leczenia PBSz Jabbour EA, Hochhaus P, le Coutre G, et al. Minimal cross-intolerance between nilotinib and imatinib in patients with imatinib-intolerant chronic myelogenous leukemia (CML) in chronic phase (CP) or accelerated phase (AP); Journal of Clinical Oncology, 2008 Vol 26, No 15S, 2008: Khoury HJ, S. L. Goldberg, M. J. Mauro et al. Dasatinib lack of cross intolerance to imatinib in patients (pts) with chronic myelogenous leukemia chronic phase (CML-CP) intolerant to imatinib: a retrospective analysis of safety; Journal of Clinical Oncology, 2008 Vol 26, No 15S (May 20 Supplement), 2008: Bhatia R, McGlave PB, Dewald GW et al. Abnormal function of the bone marrow microenvironment in chronic myelogenous leukemia: role of malignant stromal macrophages; Blood (1995) 85: Shah N, Tran C, Lee FY, et al. Overriding imatinib resistance with a novel ABL kinase inhibitor, Science 2004 Vol 305 pp Lyman GF, Kuderer NM, Djulbegovic B. Prophylactic granulocyte colony-stimulating factor in patients receiving dose-intensive cancer chemotherapy: a meta-analysis. Am J Med. 2002; 112: Dombret H, Chastang C, Fenaux P et al. A Controlled Study of Recombinant Human Granulocyte Colony-Stimulating Factor in Elderly Patients after Treatment for Acute Myelogenous Leukemia; N Engl J Med 1995; 332: Moore JO, Dodge RK, Amrein P et al. Granulocyte Colony-Stimulating Factor (Filgrastim) Accelerates Granulocyte Recovery After Intensive Postremission Chemotherapy for Acute Myeloid Leukemia With Aziridinyl Benzoquinone and Mitoxantrone: Cancer and Leukemia Group B Study 9022; Blood 1997; 89: Carlesso N., Griffin J.D., Druker B.J. Use of temperature-sensitive mutant to define the biological effects of p210 BCR/ABL tyrosine kinase on proliferation of a factor -dependent murine myeloid cell line. Oncogene 1994; 9: Ferrero D, Foli C, Giaretta F, et al; Growth advantage of chronic myeloid leukemia CFU-GM in vitro: survival to growth factor deprivation, possibly related to autocrine stimulation, is a more common feature than hypersensitivity to GM-CSF/IL3 and is efficiently counteracted by retinoids ± - interferon; Leukemia 2001; 15: Jiang X, Lopez A, Holyoake T et al. Autocrine production and action of IL-3 and granulocyte colonystimulating factor in chronic myeloid leukemia; PNAS, 1999 vol. 96 no. 22 pp Jorgensen HG, Copland M, Allan EK, et al. Intermittent Exposure of Primitive Quiescent Chronic Myeloid Leukemia Cells to Granulocyte-Colony Stimulating Factor In vitro Promotes their Elimination by Imatinib Mesylate; Clin Cancer Res 2006; 12(2) pp Heaney N, Drummond M, Kaeda J, et al. A Phase 3 Pilot Study of Continuous Imatinib Versus Pulsed Imatinib with or without G-CSF in Patients with Chronic Phase CML Who Have Achieved a Complete Cytogenetic Response to Imatinib; Blood, 2007; 110: Deininger M, O Brien S, Ford JM, Druker BJ. Practical management of patients with chronic myeloid leukemia receiving imatinib; J ClinOncol, Vol 21, No 8, 2003 p Marin D, Marktel S, Bual M, Szydlo RM et al. Prognostic factors for patients with chronic myeloid leukaemia in chronic phase treated with imatinib mesylate after failure of interferon alfa; Leukemia 2003; 17: Milojkovic D, Bua M, Apperley J et al. Prediction of Cytogenetic Response to Second Generation TKI Therapy in CML Chronic Phase Patients Who Have Failed Imatinib Therapy and Early Identification of Factors That Influence Survival; Blood, 2008; 112: Quintas-Cardama A, Kantarjian H, O Brien S et al. Granulocyte-colony-stimulating factor (filgrastim) may overcome imatinib-induced neutropenia in patients with chronic-phase chronic myelogenous leukemia; Cancer (2004) Vol 100 No12 p

18 22 K. FORYCIARZ i wsp. 33. Kantarjian H, Talpaz M, Susan O'Brien S et al. Prediction of initial cytogenetic response for subsequent major and complete cytogenetic response to imatinib mesylate therapy in patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia; Cancer (2003) Vol. 97, Issue 9, p Jabbour E, Kantarjian HM, Jones D et al. Imatinib mesylate dose escalation is associated with durable responses in patients with chronic myeloid leukemia post cytogenetic failure on standard-dose imatinib therapy; Blood, Dec 2008; prepublished online. 35. Kim IH., Park SK, Suh O-K et al. Comparison of lenograstim and filgrastim on haematological effects after autologous peripheral blood stem cell transplantation with high-dose chemotherapy; Current Medical Research and Opinion 2003; Vol 19, N 8, 1, pp Kovacic J C, Macdonald P, Freund J et al. Profound Thrombocytopenia Related to G-CSF; American Journal of Hematology 2007; Volume 82 Issue 3, de Wit R, Verweij J, Bontenbal M. Adverse Effect on Bone Marrow Protection of Prechemotherapy Granulocyte Colony-Stimulating Factor Support; Journal of the National Cancer Institute 1996; 88(19): Rix U, Hantschel O, Dürnberger G et al. Chemical proteomic profiles of the BCR-ABL inhibitors imatinib, nilotinib, and dasatinib reveal novel kinase and nonkinase targets; Blood, 2007; 110: Wang X, Hochhaus A, Kantarjian HM, et al. Dasatinib pharmacokinetics and exposure-response (E- R): Relationship to safety and efficacy in patients (pts) with chronic myeloid leukemia (CML); Journal of Clinical Oncology (2008) Vol 26, Abstr Nicaise C, Wang X, Roy A, et al. Dasatinib pharmacokinetics and exposure-response (E-R): relationships to efficacy and safety in patients with chronic myelogenous leukemia in chronic phase (CML- CP); Haematologica, 2008; 93(s1): 227 Abs Heim D, Ebnother M, Meyer-Monard S, et al. G-CSF for Imatinib-induced neutropenia, Leukemia, 2003; 17: Neumega - Prescribing information Wyeth Pharmaceuticals Inc. US Govt. License No. 3 W10439C009 ET01 Rev 09/ Ault P, Kantarjian H, Welch MA, et al. Interleukin 11 May improve thrombocytopenia associated with Imatinib mesylate therapy in chronic Myelogenous leukemia; Leukemia Research, 2004; Vol. 28, Issue 6, Quintas-Cardama A, Kantarjian HM, Nicaise et al. Cytopenias in Patients (pts) with Chronic Myelogenous Leukemia (CML) in Chronic Phase (CP) Treated with Dasatinib (SPRYCEL ): Clinical Features and Management, Including Outcome after Hematopoietic Growth Factor Therapy; Blood, 2006; 108: Abstract Quintas-Cardama A, Ault P, Kantarjian H, et al. Darbepoetin Alfa (Aranesp ) for Anemia during Imatinib Mesylate (Gleevec ) Therapy for Chronic Phase Chronic Myeloid Leukemia (CML); Blood, 2003; Vol. 102: Issue 11 Abstr Kantarjian H, Sawyers C, Hochhaus A et al. Hematologic and cytogenetic responses to imatinib mesylate in chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med 2002; 346: Uchida M, Watanabe T, Kunitama M et al. Erythropoietin Overcomes Imatinib-Induced Apoptosis and Induces Erythroid Differentiation in TF-1/bcr-abl Cells; Stem Cell, 2004; 22: Kirschner K, Baltensperger K; Erythropoietin Promotes Resistance Against the Abl Tyrosine Kinase Inhibitor Imatinib (STI571) in K562 Human Leukemia Cells; Molecular Cancer Research, 2003; 1: Alvarado Y, Kantarjian H, Verma D, et. al. Long-Term Prognostic Impact of the Use of Erythropoiesis-Stimulating Agents (ESA) in Patients (pts) with Chronic Myeloid Leukemia (CML) Treated with Imatinib; Blood, 2007; 110: Abstract 2959.