Pharmaceutical co-crystals of angiotensin II receptor blockers
|
|
- Krystyna Kalinowska
- 6 lat temu
- Przeglądów:
Transkrypt
1 PRACA PRZEGLĄDOWA Otrzymano: 1 października 2018 Zaakceptowano: 4 lutego 2019 Udostępniono online: 10 marca 2019 Pharmaceutical co-crystals of angiotensin II receptor blockers Marika TUREK 1*, Piotr BAŁCZEWSKI 1,2 1 Instytut Chemii, Nauk o Zdrowiu i Żywności, Uniwersytet Humanistyczno-Przyrodniczy im. Jana Długosza w Częstochowie, Armii Krajowej 13/15, Częstochowa, Polska 2 Dział Chemii Organicznej, Centrum Badań Molekularnych i Makromolekularnych Polskiej Akademii Nauk, Sienkiewicza 112, Łódź, Polska Zawartość 1. Wstęp Kokryształy Walsartan Telmisartan Azylsartan Inne układy wieloskładnikowe sartanów Podsumowanie Literatura Streszczenie: Wieloskładnikowe formy stałe leków cieszą się coraz większym zainteresowaniem ze strony przemysłu farmaceutycznego. Główną ich zaletą jest zdolność do zwiększenia biodostępności leku poprzez poprawę jego właściwości fizykochemicznych, w szczególności rozpuszczalności. Poprawienie rozpuszczalności oraz biodostępności, które są kluczowymi czynnikami determinującymi efektywność substancji czynnej jest istotnym wyzwaniem współczesnej farmacji. Przykładem wieloskładnikowych układów są eutektyki, kompozycje koamorficzne i kokryształy, składające się z substancji czynnej oraz drugiego związku (koformera), który wpływa na poprawę jego rozpuszczalności lub innych właściwości tj. stabilność czy właściwości mechaniczne. Jedną z grup leków o słabej rozpuszczalności w wodzie, a co z tym związane niskiej biodostępności są antagonisty receptora, które stosowane są w leczeniu nadciśnienia tętniczego. W ostatnich latach podjęto kilka prób połączenia tych związków z innymi cząsteczkami, w celu uzyskania układów o zwiększonej rozpuszczalności. Niniejszy przegląd pokazuje, że przedstawiona strategia jest obiecująca, ponieważ prowadzi do otrzymania kompozycji wieloskładnikowych, które stanowią drogę do otrzymania leków o wielotorowym działaniu. Słowa kluczowe: antagonisty receptora, kokryształy, eutektyki, rozpuszczalność, sartany Abstract: Multi-ingredient solid forms of drugs are becoming more and more popular in pharmaceutical industry. It is because of their high potential to improve bioavailability of a simple drug by improving its physicochemical properties, mainly solubility. Improvement of the solubility and bioavailability, which are key factors determining drug effectiveness, is an important challenge for modern pharmacy. Examples of multi-component systems are eutectic drugs, co-amorphic compositions and cocrystals, consisting of an active substance and a second compound (coformer), which improves solubility or other properties of the active substance. One of the poorly water-soluble group of drugs are angiotensin II receptor blockers used to treat hypertension. In recent years, several attempts have been made to combine these drugs with other molecules to obtain systems with the enhanced solubility. This review shows that the presented strategy is promising because it leads to multicomponent compositions, which are the way to obtain drugs of multidirectional effects. Keywords: angiotensin II receptor blockers, co-crystals, eutectics, sartans, solubility Wykaz skrótów: DSC - skaningowa kalorymetria różnicowa DTA - termiczna analiza różnicowa FT-IR - spektroskopia w podczerwieni SEM - skaningowa mikroskopia elektronowa ssnmr - spektroskopia magnetycznego rezonansu jądrowego w ciele stałym PXRD - rentgenowska dyfraktometria proszkowa Adres marika.turek@ajd.czest.pl 13
2 1. Wstęp Antagonisty receptora (sartany) są grupą leków hipotensyjnych, ważną szczególnie dla pacjentów, u których stwierdzono nietolerancję inhibitorów konwertazy angiotensyny lub blokerów receptora aldosteronowego. W Polsce zarejestrowanych jest kilka preparatów zawierających substancje czynne, tj. walsartan, losartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan i eprosartan. Substancje te zaliczane są do II klasy systemu klasyfikacji biofarmaceutycznej BCS (ang. Biopharmaceutics Classification System), wobec czego ich kliniczne zastosowanie ograniczone jest głównie przez słabą rozpuszczalność, a co z tym związane niską biodostępność (Rysunek 1) [1]. Rysunek 1. Klasyfikacja leków - BCS (ang. Biopharmaceutics Classification System). Istnieje wiele metod poprawy właściwości fizykochemicznych słabo rozpuszczalnych leków. W odniesieniu do antagonistów receptora angiotensyny opisywane są np. emulsje [2-5], niosomy [6], liposomy [7], nanosuspensje [8], kompleksy inkluzyjne z cyklodekstrynami [9,10], kompleksy z polimerami [11-13] oraz nanokryształy [14,15]. Skuteczną metodą poprawy rozpuszczalności substancji czynnych jest kokrystalizacja z inną cząsteczką (koformerem), którą stanowić może inna substancja czynna (kokryształy lek-lek) lub inne farmaceutycznie akceptowalne cząsteczki np. flawonoidy, kwasy, witaminy, cukry i aminokwasy znajdujące się na liście GRAS (ang. Generally Recognized as Safe), stworzonej przez Agencję Żywności i Leków (FDA). FDA definiuje kokryształ jako krystaliczny materiał złożony z dwóch lub większej ilości różnych cząsteczek, zwykle substancji czynnej i koformera, w tej samej sieci krystalicznej [16]. W przeciwieństwie do soli, komponenty współistniejące w sieci krystalicznej kokryształu oddziałują ze sobą w sposób niejonowy. W uproszczeniu, kokryształy można rozważać jako układy podobne do solwatów/hydratów, w których zamiast rozpuszczalnika/wody, koformerem jest jedna z wymienionych wyżej cząsteczek organicznych. Zaletą kokrystalizacji, jako metody poprawienia właściwości fizykochemicznych leku jest niezmieniona struktura chemiczna substancji czynnej w kokrysztale, która połączona jest z koformerem jedynie za pomocą wiązań niekowalencyjnych [17]. W wyniku kokrystalizacji, rozpuszczalność substancji czynnej zostaje zwiększona na skutek obniżenia energii sieci krystalicznej i/lub zwiększenia podatności na solwatację [18]. Kokryształy otrzymuje się najczęściej poprzez kokrystalizację z roztworu, ucieranie mechaniczne lub ucieranie z dodatkiem rozpuszczalnika [19]. Kokrystalizacja z roztworu jest najpowszechniejszą metodą otrzymywania kokryształów. Polega ona na rozpuszczeniu komponentów w odpowiednim stosunku stechiometrycznym, a następnie odparowaniu rozpuszczalnika lub ochłodzeniu mieszaniny. Główną trudnością tej metody jest dobór odpowiedniego rozpuszczalnika do krystalizacji, który powinien rozpuszczać obydwa komponenty kokryształu w podobnym stopniu. W procesie otrzymywania kokryształów duże znaczenie mają także metody mechanochemiczne. Pozwalają one na szybkie sprawdzenie tendencji do kokrystalizacji w danych układach substancja czynna/koformer. Wówczas, synteza prowadzona jest w fazie stałej i polega na ucieraniu ze sobą odpowiednich ilości komponentów kokryształów bez rozpuszczalnika (ang. neat grinding) lub z dodatkiem kilku kropli rozpuszczalnika (ang. liquid assisted grinding). Synteza w fazie stałej może polegać na ucieraniu komponentów w moździerzu agatowym lub może zostać zautomatyzowana przy wykorzystaniu młynu kulowego [20]. Dodatkowo, kokryształy otrzymane w fazie stałej mogą zostać wykorzystane jako zarodki inicjujące kokrystalizację z roztworu [19]. Istnieje również kilka rzadziej stosowanych metod otrzymywania kokryształow obejmujących szybkie odparowanie rozpuszczalnika [21], użycie płynów nadkrytycznych [22,23] czy krystalizację w zawiesinie [24]. Ciekawym podejściem jest zastosowanie metody antyrozpuszczalnikowej w ten sposób poprzez dodatek antyrozpuszczalnika (wody) zainicjowano kokrystalizację indometacyny oraz karbamazepiny z sacharyną o wysokiej czystości [25, 26, 27]. Należy pamiętać, że dobór metody syntezy jest ściśle uzależniony od rodzaju zastosowanych komponentów. Niniejsza praca ma na celu przedstawienie dotychczassowego stanu wiedzy na temat metod poprawienia biodostępności antagonistów receptora (sartanów), w szczególności za pomocą kokrystalizacji. Omówione zostaną także mieszaniny koamorficzne i eutektyczne wyżej wymienionych leków. 2. Kokryształy W literaturze naukowej istnieje kilka doniesień dotyczących kokryształów antagonistów najczęściej są to kokryształy, w których koformerem jest czasteczka kwasu dikarboksylowego (Tabela 1) Walsartan Walsartan jest praktycznie nierozpuszczalny w wodzie, jego biodostępność wynosi 23% [35]. Związek ten posiada w swojej strukturze grupy funkcyjne tj. karboksylową, hydroksylową i amidową, które mogą tworzyć supramolekularne heterosyntony (O-H O, O-H N, N-H O i N-H N) (Rysunek 2). Jedynym komercyjnie dostępnym kokryształem antagonistów receptora jest lek Entresto wprowadzony do obrotu przez firmę Novartis [36]. Wdrożenie tego leku zawierającego kokryształ walsartan/sakubitryl uważane jest za kamień milowy w leczeniu niewydolności serca. Działanie tego leku wynika z obecności zarówno walsartanu, który obniża ciśnienie poprzez rozszerzanie naczyń, jak i sakubitrylu, który blokuje rozkład wytwarzanych w organizmie peptydów natriuretycznych obniżających ciśnienie krwi i chroniących serce przez zwłóknieniem [37]. 14
3 Tabela 1. Dotychczas otrzymane kokryształy sartanów. Substancja czynna Walsartan Koformer Kwas bursztynowy Stosunek lek: koformer 1:3 Metoda otrzymania Rozpuszczalność w wodzie [mg/ml] (25 C) Kwas adypinowy Ochłodzenie mieszaniny Kwas cytrynowy 1: (37 C) (łaźnia wodna, C, 30 min) Sakubitryl (x 2.5 H 2O) (400 mmhg, 40 C, 24 godz.) Źródło [28] [29] > 100 [30] Azylsartan [31] 2-Metyloimidazol (temperatura pokojowa, (x H2O) 20 dni) a [32] Atenolol 2:1 Ucieranie z dodatkiem rozpuszczalnika 1.37a b [33] Z zawiesiny Sacharyna 0.014b Telmisartan (70 C, 3 godz.) Z zawiesiny Kwas glutarowy 0.063b (30 C, 24 godz.) [34] Kwas szczawiowy (temp. pokojowa) a Rozpuszczalność w buforze fosforanowym (ph 7.4, 30 C) b Rozpuszczalność w buforze fosforanowym (ph 7.5, 25 C) Rysunek 2. Struktura chemiczna walsartanu i jego koformerów opisanych w literaturze wraz z przykładowymi syntonami supramolekularnymi występującymi w badanych układach. 15
4 Struktura krystaliczna supramolekularnego sodowego kompleksu walsartan/sakubitryl została zdeponowana w bazie Cambridge Structural Database (CSD) [38]: kod NAQLAU [39]. Jego komórka elementarna składa się z 6-ciu cząsteczek walsartanu i 6-ciu cząsteczek sakubitrylu w formie anionowej, 18-stu cząsteczek kationów sodu oraz 15-stu cząsteczek wody [39]. Struktura stabilizowana jest przez zawiłą sieć wiązań wodorowych. Pierścienie tetrazolowe cząsteczek walsartanu nie są bezpośrednio związane jonowo z atomami sodu, ale tworzą wiązanie wodorowe z grupą amidową cząsteczki sakubitrylu, która jednocześnie koordynuje jony sodu. Dodatkowo pierścienie tetrazolowe tworzą wiązania wodorowe z cząsteczkami wody, która z kolei wchodzi w skład wielościanów koordynacyjnych zwierających w swych narożach jony sodu. Walsartan został także wykorzystany do syntezy kokryształów, w których koformerami są substancje zaliczane do grupy GRAS, głównie kwasy karboksylowe. Rajurkar i wsp. otrzymali serię kokryształów walsartanu z kwasem adypinowym i cytrynowym w różnych stosunkach lek:koformer, z wykorzystaniem etanolu jako rozpuszczalnika [28]. Struktura otrzymanych związków została potwierdzona przy wykorzystaniu analizy DSC, FT-IR, SEM oraz PXRD. Przeprowadzono także badania rozpuszczalności otrzymanych kokryształów, które następnie zostały wykorzystane do formulacji tabletek techniką kompresji bezpośredniej. Otrzymane kokryształy charakteryzowały się razy większą rozpuszczalnością w wodzie, niż wolny lek. W przypadku układu walsartan/kwas adypinowy najlepszą rozpuszczalność wykazywał kokryształ o stosunku molowym substancja czynna:koformer wynoszącym, natomiast w przypadku kokryształu z kwasem cytrynowym o stosunku 1:3. W celu poprawy rozpuszczalności walsartanu, Nayak i wsp. przeprowadzili syntezę serii kokryształów o różnym stosunku molowym substancja czynna:koformer, gdzie jako koformer zastosowano kwas maleinowy, glutarowy lub bursztynowy [29]. Kokryształy otrzymywane były dwiema metodami: 1) metodą odparowania rozpuszczalnika (metanolu) na łaźni wodnej (60 C, 30 min) oraz 2) pod zmniejszonym ciśnieniem (400 mmhg, 40 C, 24 godz.). Kokryształy zostały scharakteryzowane poprzez analizę DSC, FT-IR oraz PXRD. Stwierdzono, że spośród trzech wyżej wymienionych kwasów, odpowiednim koformerem pozwalającym na otrzymanie kokryształów o pożądanych właściwościach fizykochemicznych jest kwas bursztynowy. Do badań rozpuszczalności wybrano kokryształ walsartan/kwas bursztynowy o stosunku molowym substancja czynna:koformer wynoszącym 1:3, który charakteryzował się najlepszymi właściwościami fizykochemicznymi, a przede wszystkim nie był higroskopijny. Nie bez znaczenia był wybór metody otrzymania kokryształów, gdyż jak udowodniono miała ona znaczący wpływ na krystaliczność produktu. W przypadku omawianych kokryształów zaobserwowano różnicę w rozpuszczalności związków otrzymywanych poprzez odparowanie rozpuszczalnika pod normalnym ciśnieniem (łaźnia wodna), a tych otrzymanych poprzez odparowanie w próżni - te pierwsze charakteryzowały się większą rozpuszczalnością. W obu przypadkach rozpuszczalność kokryształu wzrastała wraz ze wzrostem ilości koformera, jednakże tendencja była silniejsza w przypadku kokryształów otrzymywanych metodą swobodnego odparowania rozpuszczalnika. Otrzymane w ten sposób kokryształy walsartan/kwas bursztynowy o stosunku molowym 1:3 charakteryzowały się 1.31 razy większą rozpuszczalnością w wodzie niż wolny lek. Naukowcy przeprowadzili także badania rozpuszczania walsartanu i jego kokryształów z kwasem bursztynowym (1:3) w 0.1M HCl. Spośród dwóch metod otrzymywania, kokryształ otrzymany metodą odparowania rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem charakteryzował się mniejszą szybkością rozpuszczania, co potwierdza, że metoda ta pozwala na otrzymanie kokryształów o mniejszej krystaliczności Telmisartan Głównym ograniczeniem w stosowaniu telmisartanu jest jego słaba rozpuszczalność w warunkach fizjologicznych, co skutkuje niską i zmienną biodostępnością (ok. 42%) [40]. Telmisartan zawiera grupę karboksylową oraz ugrupowania benzoimidazolowe, które mogą brać udział w tworzeniu wiązań wodorowych jako jego donory lub akceptory tworząc supramolekulane syntony (O-H O, O-H N, N-H O i N-H N) (Rysunek 3). Przeprowadzono kilka prób syntezy kokryształów telmisartanu przy wykorzystaniu różnych koformerów oraz różnych metod syntezy. W 2013 roku opatentowano kokryształy telmisartanu i kandesartanu z beta-blokerami, takimi jak: atenolol, bisoprolol czy nebiwolol [41]. Podejście mechanochemiczne zastosowano z sukcesem do syntezy kokryształu telmisartan/atenolol (2:1) - komponenty ucierano z dodatkiem acetonu [32]. Otrzymany kokryształ został scharakteryzowany poprzez analizę DSC, FT-IR, PXRD oraz ssnmr. Na podstawie analizy PXRD stwierdzono, że wiązanie wodorowe występuje pomiędzy grupą karboksylową (-COOH) telmisartanu i grupą amidową (-NH 2) atenololu. Otrzymany kokryształ charakteryzował się 2-krotnie większą rozpuszczalnością w buforze fosforanowym, niż wolny lek. Kokrystalizacja nie spowodowała w tym przypadku znacznej poprawy rozpuszczalności ponieważ stosunek molowy substancja czynna:koformer wynosił 2:1, co oznaczało, że w kokrysztale przeważał słabiej rozpuszczalny telmisartan nad lepiej rozpuszczalnym atenololem. Do syntezy kokryształów telmisartanu z kwasem szczawiowym, Alatas i wsp. zastosowali metodę powolnego odparowania rozpuszczalnika [34]. Otrzymany w ten sposób kokryształ został scharakteryzowany poprzez analizę PXRD, DTA, FT-IR oraz SEM. W ten sposób udało się otrzymać kokryształ telmisartan/kwas szczawiowy o rozpuszczalności 11.7 razy większej, niż wolny lek. Inną metodą syntezy kokryształów telmisartanu jest metoda syntezy w zawiesinie - w ten sposób otrzymano kokryszały z sacharyną i kwasem glutarowym [33]. Kokryształy zostały scharakteryzowane przy wykorzystaniu analizy DSC, TGA, PXRD i FT-IR. Kokryształ telmisartan/sacharyna został przekształcony w postać solwatu z chloroformem - w ten sposób otrzymano monokryształy odpowiednie do analizy rentgenówskiej. W wyniku tej analizy stwierdzono, że niezależna część komórki elementarnej zawiera po dwie cząsteczki telmisartanu, sacharyny oraz chloroformu w stosunku :1. Wiązanie wodorowe pomiędzy substancją czynną, a koformerem tworzone jest pomiędzy atomem azotu terminalnej grupy benzoimidazolowej telmisartanu, a atomem azotu sacharyny (N-H N). Struktura kokryształu telmisartanu z kwasem glutarowym została określona w oparciu o analizę PXRD, w której stwierdzono, że komórka elementarna zawiera dwie cząsteczki telmisartanu i dwie cząsteczki kwasu glutarowego. 16
5 Rysunek 3. Struktury chemiczne telmisartanu i jego koformerów opisanych w literaturze wraz z przykładowymi syntonami supramolekularnymi występującymi w badanych układach/ Wiązania wodorowe utworzone są pomiędzy grupą karbonylową telmisartanu, a grupą hydroksylową kwasu glutarowego oraz grupą hydroksylową telmisartanu, a grupą karbonylową kwasu glutarowego (O-H O). Otrzymany kokryształ telmisartanu z sacharyną charakteryzował się dwukrotnie większą rozpuszczalnością, niż wolny lek. Większą poprawę rozpuszczalności otrzymano w przypadku kokryształu z kwasem glutarowym, który wykazywał 9-krotnie większą rozpuszczalność niż telmisartan Azylsartan Azylsartan w 2016 roku został dopuszczony do obrotu w Polsce jako preparat prosty. Jego biodostępność wynosi 60% [42]. Zhang i wsp. podjęli próbę syntezy kokryształu azylsartanu z 2-metyloimidazolem [31]. 2-Metyloimidazol uważany jest za bezpieczną zasadę organiczną, która jest szybko eliminowana z organizmu, bez akumulacji w tkankach, stąd może stanowić odpowiedni komponent farmaceutycznego kokryształu [43]. Struktury chemiczne azylsartanu i 2-metyloimidazolu przedstawiono na Rysunku 4. Kokryształ azylsartan/2-metyloimidazol () został otrzymany w postaci hydratu poprzez powolne odparowanie rozpuszczalnika, a następnie poddany analizie rentgenograficznej. Stosunek komponentów w kokrysztale azylsartan/2-metyloimidazol/woda wyniósł 2:1:2. Co ciekawe, proton grupy karboksylowej z dwóch cząsteczek azylsartanu został przeniesiony na 2-metyloimidazol, tak, że dwie grupy karboksylowe dzieliły jeden proton tworząc oddziaływanie wodorowe O=C-O - H + -O- C=O. Uprotonowany 2-metyloimidazol oddziaływał z dwoma anionami azylsartanu poprzez wiązania wodorowe typu N-H O, a dwie cząsteczki azylsartanu były związane wiązaniem wodorowym z dwoma cząsteczkami wody. Otrzymany kokryształ charakteryzował się aż 116 razy większą rozpuszczalnością w wodzie, niż wolny azylsartan. Rysunek 4. Struktury chemiczne komponentów opisywanego w literaturze kokryształu azylsartanu i 2- metyloimidazolu wraz z przykładowymi syntonami supramolekularnymi występującym w badanym układzie. 17
6 3. Inne układy wieloskładnikowe sartanów Oprócz kokryształów możliwe jest także otrzymanie innych mieszanin wieloskładnikowych zawierających substancję czynną (antagonistę receptora ) oraz substancję współtworzącą (Tabela 2). Przykładem mogą być eutektyki, które definiuje się jako mieszaninę dwóch związków o nieograniczonej mieszalności wzajemnej w fazie ciekłej, ale nie mieszających się w fazie stałej. Tego typu mieszaniny zostały opisane przez Haneef i Chadha, którzy otrzymali mieszaniny eutektyczne irbesartanu z koformerami charakteryzującymi się właściwościami przeciwutleniającymi (kwasy: syryngowy, nikotynowy i askorbinowy) [44]. Eutektyki zostały otrzymane poprzez ucieranie komponentów w moździerzu z dodatkiem etanolu i charakteryzowały się krotnie większą rozpuszczalnością w wodzie, niż wolny irbesartan. Innym podejściem do poprawy rozpuszczalności substancji czynnych jest ich koamorfizacja. Mieszanina koamorficzna określana jest jako układ dwóch (lub większej ilości) substancji, które współistnieją jako pojedyncza faza amorficzna [32]. Tego typu mieszaniny otrzymywane są głównie przez ucieranie komponentów w moździerzu lub młynie kulowym. W ten sposób otrzymano mieszaninę koamorficzną irbesartan/atenolol (), która charakteryzowała się 42-krotnie większą rozpuszczalnością, niż wolny irbesartan [32]. Tak znaczna poprawa rozpuszczalności przypisywana jest przede wszystkim większemu rozdrobnieniu otrzymanego materiału. Podobna, lecz zautomatyzowana synteza serii mieszanin koamorficznych walsartanu z aminokwasami została zaproponowana przez Mei i wsp. [45]. Otrzymano serię dwu- i trójskładnikowych mieszanin koamorficznych: walsartan/histydyna, walsartan/arginina, walsartan/lizyna, walsartan/histydyna/arginina, walsartan/histydyna/lizyna, walsartan/arginina/lizyna. Dwuskładnikowe mieszaniny charakteryzowały się odpowiednio 13-, 14-, 7-krotnie większą rozpuszczalnością, niż wolny walsartan. Lepsze rezultaty uzyskano dla trójskładnikowych mieszanin, a w szczególności układu walsartan/histydyna/arginina, gdzie osiągnięto ponad 1000-krotne zwiększenie rozpuszczalności. Co więcej, po 3 miesiącach badane próbki były wciąż stabilne i zachowywały swą strukturę amorficzną. 4. Podsumowanie Wieloskładnikowe formy stałe sartanów (kokryształy, mieszaniny koamorficzne, eutektyki) cieszą się sporym zainteresowaniem ze strony przemysłu farmaceutycznego z powodu ich dużego potencjału do poprawy biodostępności leku prostego poprzez poprawę jego właściwości fizykochemicznych, głównie rozpuszczalności i zastosowania w skojarzonej farmakoterapii nadciśnienia. Dotychczas opisywane w literaturze kokryształy sartanów pozwoliły na kilkukrotne zwiększenie rozpuszczalności tych substancji czynnych ewenementem okazał się kokryształ azylsartanu z 2-metyloimidazolem (w formie hydratu), który miał aż 116 razy większą rozpuszczalność w wodzie niż wolny azylsartan. Oprócz kokrystalizacji efektywnym podejściem do polepszenia rozpuszczalności sartanu okazało się wytworzenie mieszanin koamorficznych z aminokwasami - układ walsartan/histydyna/arginina wykazywał aż 1000-krotnie większą rozpuszczalność, niż sam walsartan. Wieloskładnikowe formy stałe wydają się użyteczniejsze z punktu widzenia przemysłu farmaceutycznego niż sole, czy hydraty. Ich główną przewagą jest możliwość stworzenia leków o wielotorowym działaniu, co wynika z obecności zarówno substancji czynnej w postaci sartanu, jak i koformerów. Otwarta kwestia doboru koformera pozwala na otrzymanie szerokiej gamy układów substancja czynna/koformer. Kokryształy typu lek/lek, w których koformerem jest inna substancja czynna niż sartan, np. sartan/beta-bloker mogą w przyszłości stanowić podstawę skojarzonej terapii w leczeniu nadciśnienia. Natomiast układy typu substancja czynna/ witamina lub substancja czynna/aminokwas niosą ze sobą dodatkowe korzystne działanie na organizm człowieka wynikające z obecności specyficznego koformera. Niewątpliwą zaletą kokrystalizacji jest poprawa rozpuszczalności, biodostępności, stabilności i przetwarzalności leków, jednakże wciąż istotnym wyzwaniem pozostaje dobór odpowiedniego koformera oraz metody syntezy. Literatura [1] H. V. Chavda, C. N. Patel, I. S. Anand, Sys. Rev. Pharm., 2010, 1(1), doi: / Tabela 2. Dotychczas opisane mieszaniny koamorficzne oraz eutektyczne sartanów. Substancja czynna Koformer Stosunek lek: koformer Rozpuszczalność w wodzie [mg/ml] Uwagi Źródło Kwas askorbinowy 1.02 Mieszaniny [44] Kwas nikotynowy 0.98 eutektyczne Ibesartan Kwas syryngowy 0.62 Atenolol 5.47a Mieszanina koamorficzna [32] a Histydyna 2.51 Arginina 2.69 Walsartan Lizyna 1.42 Mieszaniny [45] Histydyna, Arginina >200 koamorficzne Histydyna, Lizyna : Arginina, Lizyna 7.51 a Rozpuszczalność w buforze fosforanowym (ph 7.4, 30 C) 18
7 [2] V. Nekkanti, P. Karatgi, R. Prabhu, R. Pillai, AAPS PharmSciTech, 2010, 11(1), doi: /s [3] J. Sood, B. Sapra, A. K. Tiwary, AAPS PharmSciTech, 2017, 6(18), doi: /s [4] S. Beg, S. Swain, H. P. Singh, Ch. N. Patra, M. E. Rao, AAPS PharmSciTech, 2012, 13(4), doi: /s [5] A. R. Dixit, S. J. Rajput, S. G. Patel, AAPS PharmSciTech, 2010, 11(1), doi: /s [6] Z. Sezgin-Bayindir, M. N. Antep, N. Yuksel, AAPS PharmSciTech, 2015, 16(1), doi: /s [7] V. Nekkanti, Z. Wang, G. V. Betagri, AAPS PharmSciTech, 2016, 17(4), doi: /s [8] J. M. Alsofany, M. Y. Hamza, A. A. Abdelbary, AAPS PharmSciTech, 2018, 19(5), doi: /s [9] R. Hirlekar, V. Kadam, AAPS PharmSciTech, 2009, 10(1), doi: /s [10] P. Arora, J. Singh, R. Chadha, J. Pharm. Pharm. Sci., 2017, 9(9), doi: /ijpps.2017v9i [11] T. Lu, Y. Sun, D. Ding, Q. Zhang, R. Fan, Z. He, J. Wang, AAPS PharmSciTech, 2017, 18(2), doi: /s [12] L. Zhong, X. Zhu, X. Luo, W. Su, AAPS PharmSciTech, 2013, 14(2), doi: /s [13] S. Prasanthi, M. Vidyavathi, J. Pharm. Pharm. Sci., 2017, 9(10), doi: /ijpps.2017v9i [14] A. Bajaj, M. R. P. Rano, A. Pardeshi, D. Sali, AAPS PharmSciTech, 2012, 13(4), doi: /s x. [15] N. Biswas, K. Kuotsu, AAPS PharmSciTech, 2017, 18(2), doi: /s [16] FDA, 2011, Guidance for Industry, downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformati on/guidance1054s/ucm pdf [odczyt: ]. [17] A. Dalpiaz, V. Ferretti, V. Bertolasi, B. Pavan, A. Monari, M. Pastore, Mol. Pharmaceutics, 2018, 15(1), doi: /acs.molpharmaceut.7b [18] D. J. Good, N. Rodriquez-Hornedo, Cryst. Growth Des., 2009, 9(5), doi: /cg801039j. [19] R. Thakuria, A. Delori, W. Jones, M. P. Liper, L. Roy, N. Rodriguez-Hornedo, Int. J. Pharm., 2013, 453, doi: /j.ijpharm [20] D. Hasa, W. Jones, Adv. Drug Deliv. Rev., 2017, 117, doi: /j.addr [21] P. P. Bag, M. Patni, C. M. Reddy, CrystEngComm, 2011, 19, doi: /C1CE05778B. [22] L. Padrela, M. A. Rodrigues, S. P. Velaga, H. A. Matos, E. G. de Azevedo, Eur. J. Pharm. Sci., 2009, 38(1), doi: /j.ejps [23] L. Padrela, M. A. Rodrigues, S. P. Velaga, A. C. Fernandes, H. A. Matos, E. G. de Azevedo, J. Supercrit. Fluids, 2010, 53(1-3), doi: /j.supflu [24] P. P. Apshingekat, S. Aher, A. L. Kelly, E. C. Brown, A. Paradkar, J. Pharm. Sci., 2017, 106, 1, doi: / j.xphs [25] N.-H. Chun, I-Ch. Wang, M.-J. Lee, Y.-T. Jung, S. Lee, W.- S. Kim, G. J. Choi, Eur. J. Pharm Biopharm., 2013, 85, 3B, doi: /j.ejpb [26] N.-H. Chun, M.-J. Lee, G.-H. Song, K.-Y. Chang, Ch.-S. Kim, G. J. Choi, J. Cryst. Crowth, 2014, 408, doi: /j.jcrysgro [27] I.-Ch. Wang, M.-J. Lee, S.-J. Sim, W.-S. Kim, N.-H. Chun, G. J. Choi, Int. J Pharm., 2013, 450, 1-2, doi: /j.ijpharm [28] V. G. Rajurkar, S. S. Jangale, V. K. Deshmukh, V. B. Ghawate, A. R. Pawar, P. A. Kale, J. J. Medicinal Chem., 2016, 2(1): 007. [29] J. E. Thomas, U. Y. Najak, P. C. Jagadish, K. B. Koteshwara, Research J. Pharm. and Tech., 2017, 10(1), doi: / X [30] L. Feng, P. H. Karpinski, P. Sutton, Y. Liu, D. F. Hook, B. Hu, T. J. Blacklock, P. E. Fanwick, M. Prashad, S. Godtfredsen, Ch. Ziltener, Tetrahedron Lett., 2012, 53, doi: /j.tetlet [31] X.-R. Zhang, L. Zhang, J. Mol. Struct., 2017, 1137, doi: /j.molstruc [32] J. Haneef, R. Chadha, AAPS PharmSciTech, 2017, 18(6), doi: /s [33] R. Chadha, S. Bhandari, J. Haneef, S. Khullar, S. Mandal, CrystEngComm, 2014, 16, doi: /c4ce 00797b. [34] F. Alatas, H. Ratih, S. N. Soewandhi, J. Pharm. Pharm. Sci., 2015, 7(3) [35] DrugBank, [odczyt: ]. [36] Entresto: Ulotka dla pacjenta, Novartis, entresto_ul_2018_06.pdf [odczyt: ]. [37] European Medicines Agency, Entresto, Streszczenie EPAR dla ogółu społeczeństwa, EMA/649986/2015. [38] F. H. Allen, Acta Cryst B, 2002, 58, [39] L. Feng, P.H. Karpinski, P. Sutton, Y. Liu, D.F. Hook, B. Hu, T.J. Blacklock, P.E. Fanwick, M. Prashad, S. Godtfredsen, C. Ziltener, Tetrahedron Lett., 2012, 53, 275. doi: /j. tetlet [40] J. Stangier, S. Capf, W. Roth, J. Int. Med. Res., 2000, 28, doi: / [41] T. Nicolas, J. Gonzalez P. Salaman, European Patent, A1, [42] S. H. Jackson, C. Agboton, T. S. Martin, J. D. Jones, Drug Forecast, 2011, 36(10), [43] R. J. Sanders, L. T. Griffin, J. M. Burka, H. B. Matthews, J. Toxicol. Env. Heal., 1990, A 54, doi: / [44] J. Haneef, R. Chadha, AAPS PharmSciTech, 2018, 19(3), doi: /s y. [45] Y. Huang, Q. Zhang, J.-R. Wang, K.-L. Lin, X. Mei, Pharm. Dev. Technol., 2017, 22(1), doi: /
Dr hab. inż. Izabela Madura, prof. PW Katedra Chemii Nieorganicznej Warszawa, 10 maja 2019 r RECENZJA
Dr hab. inż. Izabela Madura, prof. PW Katedra Chemii Nieorganicznej Email: izabela@ch.pw.edu.pl Warszawa, 10 maja 2019 r RECENZJA rozprawy doktorskiej mgr farm. Agnieszka Kozak (d. Sokal) p.t. KOKRYSZTAŁY
WARSZTATY olimpijskie. Co już było: Atomy i elektrony Cząsteczki i wiązania Stechiometria Gazy, termochemia Równowaga chemiczna Kinetyka
WARSZTATY olimpijskie Co już było: Atomy i elektrony Cząsteczki i wiązania Stechiometria Gazy, termochemia Równowaga chemiczna inetyka WARSZTATY olimpijskie Co będzie: Data Co robimy 1 XII 2016 wasy i
POLIMORFIZM SUBSTANCJI FARMACEUTYCZNYCH ZNACZENIE I WYBRANE METODY IDENTYFIKACJI. Małgorzata Szczepańska, Jagiellońskie Centrum Innowacji
POLIMORFIZM SUBSTANCJI FARMACEUTYCZNYCH ZNACZENIE I WYBRANE METODY IDENTYFIKACJI Małgorzata Szczepańska, Jagiellońskie Centrum Innowacji POLIMORFIZM SUBSTANCJI FARMACEUTYCZNYCH ZNACZENIE I WYBRANE METODY
Zadania powtórkowe do egzaminu maturalnego z chemii Wiązania chemiczne, budowa cząsteczek
strona 1/11 Zadania powtórkowe do egzaminu maturalnego z chemii Wiązania chemiczne, budowa cząsteczek Monika Gałkiewicz Zad. 1 () Podaj wzory dwóch dowolnych kationów i dwóch dowolnych anionów posiadających
Ćwiczenie 1. Ćwiczenie Temat: Podstawowe reakcje nieorganiczne. Obliczenia stechiometryczne.
PROGRAM ĆWICZEŃ LABORATORYJNYCH Z CHEMII (SEMESTR LETNI) OCHRONA ŚRODOWISKA Literatura zalecana 1. P. Szlachcic, J. Szymońska, B. Jarosz, E. Drozdek, O. Michalski, A. Wisła-Świder, Chemia I: Skrypt do
PROGRAM ĆWICZEŃ LABORATORYJNYCH Z CHEMII (SEMESTR LETNI) OCHRONA ŚRODOWISKA
PROGRAM ĆWICZEŃ LABORATORYJNYCH Z CHEMII (SEMESTR LETNI) OCHRONA ŚRODOWISKA Ćwiczenie 1 (Karta pracy - 1a, 1b, 1c, 1d, 1e) 1. Organizacja ćwiczeń. Regulamin pracowni chemicznej i przepisy BHP (Literatura
KOKRYSZTAŁY NOWA FORMA LEKU
BIULETYN Wydziału Farmaceutycznego Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego Biul. Wydz. Farm. WUM, 2013, 5, 37-41 http://biuletynfarmacji.wum.edu.pl/ KOKRYSZTAŁY NOWA FORMA LEKU Agnieszka Sokal 1*, Edyta
Karta pracy IV/1a - Reakcje w roztworach: - rozpuszczanie, rozpuszczalność i krystalizacja
Karta pracy IV/1a - Reakcje w roztworach: - rozpuszczanie, rozpuszczalność i krystalizacja I. Rozpuszczalność 1. Rozpuszczalność - maksymalna ilość gram substancji, która w określonej temperaturze rozpuszcza
Wykład 8B. Układy o ograniczonej mieszalności
Wykład 8B Układy o ograniczonej mieszalności Układy o ograniczonej mieszalności Jeżeli dla pewnego składu entalpia swobodna mieszania ( Gmiesz> 0) jest dodatnia, to mieszanie nie jest procesem samorzutnym
WYMAGANIA EDUKACYJNE
GIMNAZJUM NR 2 W RYCZOWIE WYMAGANIA EDUKACYJNE niezbędne do uzyskania poszczególnych śródrocznych i rocznych ocen klasyfikacyjnych z CHEMII w klasie II gimnazjum str. 1 Wymagania edukacyjne niezbędne do
Badanie uwalniania paracetamolu z tabletki. Mgr farm. Piotr Podsadni
Badanie uwalniania paracetamolu z tabletki Mgr farm. Piotr Podsadni Co będziemy badać? Dlaczego jest to tak ważne? Metody Badania Produktu Aby produkt był zaakceptowany przez odbiorcę musi spełniać narzucone
Nowe technologie w produkcji płynnych mieszanek paszowych uzupełniających
Nowe technologie w produkcji płynnych mieszanek paszowych uzupełniających lek. wet. Ewa Cichocka 20 czerwca 2016 r., Pomorskie Forum Drobiarskie, Chmielno Po pierwsze - bezpieczna żywność! Ochrona skuteczności
6. ph i ELEKTROLITY. 6. ph i elektrolity
6. ph i ELEKTROLITY 31 6. ph i elektrolity 6.1. Oblicz ph roztworu zawierającego 0,365 g HCl w 1,0 dm 3 roztworu. Odp 2,00 6.2. Oblicz ph 0,0050 molowego roztworu wodorotlenku baru (α = 1,00). Odp. 12,00
Repetytorium z wybranych zagadnień z chemii
Repetytorium z wybranych zagadnień z chemii Mol jest to liczebność materii występująca, gdy liczba cząstek (elementów) układu jest równa liczbie atomów zawartych w masie 12 g węgla 12 C (równa liczbie
PL 198188 B1. Instytut Chemii Przemysłowej im.prof.ignacego Mościckiego,Warszawa,PL 03.04.2006 BUP 07/06
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 198188 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 370289 (51) Int.Cl. C01B 33/00 (2006.01) C01B 33/18 (2006.01) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22)
Mechanizm działania buforów *
Mechanizm działania buforów * UNIWERSYTET PRZYRODNICZY Z doświadczenia nabytego w laboratorium wiemy, że dodanie kropli stężonego kwasu do 10 ml wody powoduje gwałtowny spadek ph o kilka jednostek. Tymczasem
Projekt współfinansowany przez Unię Europejską ze środków Europejskiego Funduszu Społecznego
Projekt współfinansowany przez Unię Europejską ze środków Europejskiego Funduszu Społecznego Tytuł projektu: Realizacja Przedmiot Treści nauczania z podstawy programowej Treści wykraczające poza podstawę
PL B1. Symetryczne czwartorzędowe sole imidazoliowe, pochodne achiralnego alkoholu monoterpenowego oraz sposób ich wytwarzania
PL 215465 B1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 215465 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 398943 (51) Int.Cl. C07D 233/60 (2006.01) C07C 31/135 (2006.01) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej
Ocena użyteczności różnicowej kalorymetrii skaningowej w analizie wybranych substancji czynnych w produktach leczniczych
Prof. dr hab. inż. Barbara Pacewska Płock, dn. 17.10. 2018 r. Politechnika Warszawska Wydział Budownictwa, Mechaniki i Petrochemii Instytut Chemii RECENZJA pracy doktorskiej mgr Edyty Leyk pt.: Ocena użyteczności
HYDROLIZA SOLI. 1. Hydroliza soli mocnej zasady i słabego kwasu. Przykładem jest octan sodu, dla którego reakcja hydrolizy przebiega następująco:
HYDROLIZA SOLI Hydroliza to reakcja chemiczna zachodząca między jonami słabo zdysocjowanej wody i jonami dobrze zdysocjowanej soli słabego kwasu lub słabej zasady. Reakcji hydrolizy mogą ulegać następujące
Badanie właściwości związków powierzchniowo czynnych
POLITECHNIKA ŚLĄSKA WYDZIAŁ CHEMICZNY KATEDRA TECHNOLOGII CHEMICZNEJ ORGANICZNEJ I PETROCHEMII INSTRUKCJA DO ĆWICZEŃ LABORATORYJNYCH: Badanie właściwości związków powierzchniowo czynnych Laboratorium z
WPŁYW SUBSTANCJI TOWARZYSZĄCYCH NA ROZPUSZCZALNOŚĆ OSADÓW
WPŁYW SUBSTANCJI TOWARZYSZĄCYCH NA ROZPUSZCZALNOŚĆ OSADÓW Wstęp W przypadku trudno rozpuszczalnej soli, mimo osiągnięcia stanu nasycenia, jej stężenie w roztworze jest bardzo małe i przyjmuje się, że ta
PODSTAWY CHEMII INŻYNIERIA BIOMEDYCZNA. Wykład 2
PODSTAWY CEMII INŻYNIERIA BIOMEDYCZNA Wykład Plan wykładu II,III Woda jako rozpuszczalnik Zjawisko dysocjacji Równowaga w roztworach elektrolitów i co z tego wynika Bufory ydroliza soli Roztwory (wodne)-
Chemia klasa VII Wymagania edukacyjne na poszczególne oceny Semestr II
Chemia klasa VII Wymagania edukacyjne na poszczególne oceny Semestr II Łączenie się atomów. Równania reakcji Ocena dopuszczająca [1] Ocena dostateczna [1 + 2] Ocena dobra [1 + 2 + 3] Ocena bardzo dobra
Opracowała: mgr inż. Ewelina Nowak
Materiały dydaktyczne na zajęcia wyrównawcze z chemii dla studentów pierwszego roku kierunku zamawianego Inżynieria Środowiska w ramach projektu Era inżyniera pewna lokata na przyszłość Opracowała: mgr
Równowaga kwasowo-zasadowa. Zakład Chemii Medycznej PUM
Równowaga kwasowozasadowa Zakład Chemii Medycznej PUM Teorie kwasów i zasad Teoria dysocjacji elektrolitycznej Arheniusa: podczas rozpuszczania w wodzie wodzie kwas: dysocjuje z odszczepieniem kationu
Badanie oddziaływania polihistydynowych cyklopeptydów z jonami Cu 2+ i Zn 2+ w aspekcie projektowania mimetyków SOD
Wydział Farmaceutyczny z Oddziałem Analityki Medycznej Badanie oddziaływania polihistydynowych cyklopeptydów z jonami Cu 2+ i Zn 2+ w aspekcie projektowania mimetyków SOD Aleksandra Kotynia PRACA DOKTORSKA
Roztwory buforowe (bufory) (opracowanie: dr Katarzyna Makyła-Juzak)
Roztwory buforowe (bufory) (opracowanie: dr Katarzyna Makyła-Juzak) 1. Właściwości roztworów buforowych Dodatek nieznacznej ilości mocnego kwasu lub mocnej zasady do czystej wody powoduje stosunkowo dużą
Szkło. T g szkła używanego w oknach katedr wynosi ok. 600 C, a czas relaksacji sięga lat. FIZYKA 3 MICHAŁ MARZANTOWICZ
Szkło Przechłodzona ciecz, w której ruchy uległy zamrożeniu Tzw. przejście szkliste: czas potrzebny na zmianę konfiguracji cząsteczek (czas relaksacji) jest rzędu minut lub dłuższy T g szkła używanego
Wielofunkcyjne związki organiczne poziom rozszerzony
Wielofunkcyjne związki organiczne poziom rozszerzony Zadanie 1. (2 pkt) Źródło: KE 2010 (PR), zad. 29. Pewien dwufunkcyjny związek organiczny ma masę molową równą 90 g/mol. W jego cząsteczce stosunek liczby
WOJEWÓDZKI KONKURS PRZEDMIOTOWY Z CHEMII DLA UCZNIÓW DOTYCHCZASOWYCH GIMNAZJÓW 2017/2018. Eliminacje szkolne
ŁÓDZKIE CENTRUM DOSKONALENIA NAUCZYCIELI I KSZTAŁCENIA PRAKTYCZNEGO WOJEWÓDZKI KONKURS PRZEDMIOTOWY Z CHEMII DLA UCZNIÓW DOTYCHCZASOWYCH GIMNAZJÓW 2017/2018 Eliminacje szkolne Podczas rozwiązywania zadań
b) Podaj liczbę moli chloru cząsteczkowego, która całkowicie przereaguje z jednym molem glinu.
Informacja do zadań 1 i 2 Chlorek glinu otrzymuje się w reakcji glinu z chlorowodorem lub działając chlorem na glin. Związek ten tworzy kryształy, rozpuszczalne w wodzie zakwaszonej kwasem solnym. Z roztworów
Wykład 2. Anna Ptaszek. 7 października Katedra Inżynierii i Aparatury Przemysłu Spożywczego. Chemia fizyczna - wykład 2. Anna Ptaszek 1 / 1
Wykład 2 Katedra Inżynierii i Aparatury Przemysłu Spożywczego 7 października 2015 1 / 1 Zjawiska koligatywne Rozpuszczenie w wodzie substancji nielotnej powoduje obniżenie prężności pary nasyconej P woda
Materiał powtórzeniowy do sprawdzianu - roztwory i sposoby wyrażania stężeń roztworów, rozcieńczanie i zatężanie roztworów, zadania z rozwiązaniami
Materiał powtórzeniowy do sprawdzianu - roztwory i sposoby wyrażania stężeń roztworów, rozcieńczanie i zatężanie roztworów, zadania z rozwiązaniami I. Mieszaniny Mieszanina to układ przynajmniej dwuskładnikowy
WYMAGANIA EDUKACYJNE Z CHEMII 2013/2014
Uczeń klasy I: WYMAGANIA EDUKACYJNE Z CHEMII 2013/2014 -rozróżnia i nazywa podstawowy sprzęt laboratoryjny -wie co to jest pierwiastek, a co to jest związek chemiczny -wyszukuje w układzie okresowym nazwy
Zadanie 1. [ 3 pkt.] Uzupełnij zdania, wpisując brakującą informację z odpowiednimi jednostkami.
Zadanie 1. [ 3 pkt.] Uzupełnij zdania, wpisując brakującą informację z odpowiednimi jednostkami. I. Gęstość propanu w warunkach normalnych wynosi II. Jeżeli stężenie procentowe nasyconego roztworu pewnej
Tytuł pracy w języku angielskim: Physical properties of liquid crystal mixtures of chiral and achiral compounds for use in LCDs
Dr inż. Jan Czerwiec Kierownik pracy: dr hab. Monika Marzec Tytuł pracy w języku polskim: Właściwości fizyczne mieszanin ciekłokrystalicznych związków chiralnych i achiralnych w odniesieniu do zastosowań
Chemia nieorganiczna Zadanie Poziom: podstawowy
Zadanie 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (Nazwisko i imię) Punkty Razem pkt % Chemia nieorganiczna Zadanie 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 Poziom: podstawowy Punkty Zadanie 1. (1 pkt.) W podanym
PL B1. Kokryształ luteolina-izonikotynamid i sposób otrzymywania kokryształu luteolina-izonikotynamid
PL 218914 B1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 218914 (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 401411 (22) Data zgłoszenia: 30.10.2012 (51) Int.Cl.
(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2162456 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 29.05.2008 08748372.3 (13) (51) T3 Int.Cl. C07D 475/04 (2006.01)
WPŁYW SUBSTANCJI TOWARZYSZĄCYCH NA ROZPUSZCZALNOŚĆ OSADÓW
WPŁYW SUBSTANCJI TOWARZYSZĄCYCH NA ROZPUSZCZALNOŚĆ OSADÓW Wstęp Mianem rozpuszczalności określamy maksymalną ilość danej substancji (w gramach lub molach), jaką w danej temperaturze można rozpuścić w określonej
Konkurs przedmiotowy z chemii dla uczniów gimnazjów 13 stycznia 2017 r. zawody II stopnia (rejonowe)
Konkurs przedmiotowy z chemii dla uczniów gimnazjów 13 stycznia 2017 r. zawody II stopnia (rejonowe) Kod ucznia Suma punktów Witamy Cię na drugim etapie konkursu chemicznego. Podczas konkursu możesz korzystać
Aneks II. Uzupełnienia odpowiednich punktów Charakterystyki Produktu Leczniczego i Ulotki dla pacjenta
Aneks II Uzupełnienia odpowiednich punktów Charakterystyki Produktu Leczniczego i Ulotki dla pacjenta 7 Dla produktów zawierających inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (inhibitory ACE) benazepryl,
Wykład 10 Równowaga chemiczna
Wykład 10 Równowaga chemiczna REAKCJA CHEMICZNA JEST W RÓWNOWADZE, GDY NIE STWIERDZAMY TENDENCJI DO ZMIAN ILOŚCI (STĘŻEŃ) SUBSTRATÓW ANI PRODUKTÓW RÓWNOWAGA CHEMICZNA JEST RÓWNOWAGĄ DYNAMICZNĄ W rzeczywistości
PL B1. POLITECHNIKA WROCŁAWSKA, Wrocław, PL BUP 05/12. JOANNA FEDER-KUBIS, Wrocław, PL ADAM SOKOŁOWSKI, Wrocław, PL
PL 214111 B1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 214111 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 395999 (51) Int.Cl. C07D 233/60 (2006.01) C07C 31/135 (2006.01) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej
prof. dr hab. Małgorzata Jóźwiak
Czy równowaga w przyrodzie i w chemii jest korzystna? prof. dr hab. Małgorzata Jóźwiak 1 Pojęcie równowagi łańcuch pokarmowy równowagi fazowe równowaga ciało stałe - ciecz równowaga ciecz - gaz równowaga
- w nawiasach kwadratowych stężenia molowe.
Cz. VII Dysocjacja jonowa, moc elektrolitów, prawo rozcieńczeń Ostwalda i ph roztworów. 1. Pojęcia i definicja. Dysocjacja elektroniczna (jonowa) to samorzutny rozpad substancji na jony w wodzie lub innych
Kryteria oceniania z chemii kl VII
Kryteria oceniania z chemii kl VII Ocena dopuszczająca -stosuje zasady BHP w pracowni -nazywa sprzęt laboratoryjny i szkło oraz określa ich przeznaczenie -opisuje właściwości substancji używanych na co
Wymagania programowe: Gimnazjum chemia kl. II
Wymagania programowe: Gimnazjum chemia kl. II Dział: Wewnętrzna budowa materii Ocena dopuszczająca [1] posługuje się symbolami odróżnia wzór sumaryczny od wzoru strukturalnego zapisuje wzory sumaryczne
Kuratorium Oświaty w Lublinie
Kuratorium Oświaty w Lublinie KOD UCZNIA ZESTAW ZADAŃ KONKURSOWYCH Z CHEMII DLA UCZNIÓW GIMNAZJÓW ROK SZKOLNY 2015/2016 ETAP WOJEWÓDZKI Instrukcja dla ucznia 1. Zestaw konkursowy zawiera 12 zadań. 2. Przed
Wymagania programowe na poszczególne oceny. III. Woda i roztwory wodne. Ocena dopuszczająca [1] Uczeń: Ocena dostateczna [1 + 2]
Wymagania programowe na poszczególne oceny III. Woda i roztwory wodne charakteryzuje rodzaje wód występujących podaje, na czym polega obieg wody wymienia stany skupienia wody nazywa przemiany stanów skupienia
Wymagania programowe na poszczególne oceny chemia kl. II Gimnazjum Rok szkolny 2015/2016 Wewnętrzna budowa materii
Wymagania programowe na poszczególne oceny chemia kl. II Gimnazjum Rok szkolny 2015/2016 Wewnętrzna budowa materii Dopuszczający (K) Dostateczny(P) Dobry(R) Bardzo dobry (D) Celujący (W) Uczeń : - wie,
PRZYKŁADOWE ZADANIA KWASY
PRZYKŁADOWE ZADANIA KWASY Zadanie 1014 (3 pkt) Pr.XII/2004 A2 Określ typ podanych niżej reakcji: I. C 17 H 33 COOH + Br 2 C 17 H 33 Br 2 COOH Al 2O 3, temp II. C 2 H 5 OH C 2 H 4 + H 2 O hγ III. CH 4 +
Spis treści. Wstęp... 9
Spis treści Wstęp... 9 1. Szkło i sprzęt laboratoryjny 1.1. Szkła laboratoryjne własności, skład chemiczny, podział, zastosowanie.. 11 1.2. Wybrane szkło laboratoryjne... 13 1.3. Szkło miarowe... 14 1.4.
Równowaga kwasowo-zasadowa
Równowaga kwasowo-zasadowa Elektrolity - substancje, które rozpuszczając się w wodzie lub innych rozpuszczalnikach rozpadają się na jony dodatnie i ujemne, czyli ulegają dysocjacji elektrolitycznej Stopień
Roztwory elekreolitów
Imię i nazwisko:... Roztwory elekreolitów Zadanie 1. (2pkt) W teorii Brönsteda sprzężoną parą kwas-zasada nazywa się układ złożony z kwasu oraz zasady, która powstaje z tego kwasu przez odłączenie protonu.
Plan dydaktyczny z chemii klasa: 2TRA 1 godzina tygodniowo- zakres podstawowy. Dział Zakres treści
Anna Kulaszewicz Plan dydaktyczny z chemii klasa: 2TRA 1 godzina tygodniowo- zakres podstawowy lp. Dział Temat Zakres treści 1 Zapoznanie z przedmiotowym systemem oceniania i wymaganiami edukacyjnymi z
Wymagania programowe na poszczególne oceny. Chemia Kl.1. I. Substancje chemiczne i ich przemiany
Wymagania programowe na poszczególne oceny Chemia Kl.1 I. Substancje chemiczne i ich przemiany Ocena dopuszczająca [1] zna zasady bhp obowiązujące w pracowni chemicznej nazywa sprzęt i szkło laboratoryjne
Spis treści. Wstęp. Roztwory elektrolitów
Spis treści 1 Wstęp 1.1 Roztwory elektrolitów 1.2 Aktywność elektrolitów 1.3 Teorie kwasów i zasad 1.3.1 Teoria Arrheniusa 1.3.2 Teoria Lowry ego-brönsteda 1.3.3 Teoria Lewisa 1.4 Roztwory buforowe 1.5
Równowaga kwasowo-zasadowa. Zakład Chemii Medycznej Pomorski Uniwersytet Medyczny
Równowaga kwasowozasadowa Zakład Chemii Medycznej Pomorski Uniwersytet Medyczny Krytyka pojęcia ph ph = log [H + ] ph [H+] 1 100 mmol/l D = 90 mmol/l 2 10 mmol/l D = 9 mmol/l 3 1 mmol/l 2 Krytyka pojęcia
PL B1. Ciecze jonowe pochodne heksahydrotymolu oraz sposób wytwarzania cieczy jonowych pochodnych heksahydrotymolu
PL 214104 B1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 214104 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 396007 (51) Int.Cl. C07D 233/60 (2006.01) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia:
1. Od czego i w jaki sposób zależy szybkość reakcji chemicznej?
Tematy opisowe 1. Od czego i w jaki sposób zależy szybkość reakcji chemicznej? 2. Omów pomiar potencjału na granicy faz elektroda/roztwór elektrolitu. Podaj przykład, omów skale potencjału i elektrody
DZIAŁ 3: ROZTWORY WODNE OCENA ŚRÓDROCZNA
Wymagania edukacyjne niezbędne do uzyskania poszczególnych śródrocznych i rocznych ocen klasyfikacyjnych z chemii w klasie II, wynikające z realizowanego programu nauczania chemii w gimnazjum K.M. Pazdro
Równowagi w roztworach wodnych
Równowagi w roztworach wodnych V 1 A + B = C + D V 2 Szybkości reakcji: v 1 = k 1 c A c B v 2 = k 2 c C c D ogólnie Roztwory, rozpuszczalność, rodzaje stężeń, iloczyn rozpuszczalności Reakcje dysocjacji
Węglowodany (Cukry) Część 2. Związki wielofunkcyjne
Węglowodany (Cukry) Część 2 Związki wielofunkcyjne Monosacharydy Glukoza, Fruktoza: - wzory łańcuchowe, wzory Fishera, - właściwości fizyczne i chemiczne (zależności między budową a właściwościami) - funkcje
Substancje powierzchniowo czynne 24.10.2013
Substancje powierzchniowo czynne 24.10.2013 Budowa spc (surfaktant, tensyd) - są to cząsteczki amfifilowe ogon część hydrofobowa zwykle długi łańcuch alifatyczny (węglowodorowy) głowa część hydrofilowa
Glicyna budowa cząsteczki i właściwości
Waldemar Plewiński Glicyna budowa cząsteczki i właściwości Waldemar Plewiński 252 Cele ogólne lekcji Uczeń: planuje i przeprowadza eksperymenty chemiczne, planuje proces badawczy określonego problemu naukowego,
VI Podkarpacki Konkurs Chemiczny 2013/2014
VI Podkarpacki Konkurs Chemiczny 01/01 ETAP I 1.11.01 r. Godz. 10.00-1.00 KOPKCh Uwaga! Masy molowe pierwiastków podano na końcu zestawu. Zadanie 1 1. Znając liczbę masową pierwiastka można określić liczbę:
III-A. Chemia wspomaga nasze zdrowie
III-A. Chemia wspomaga nasze zdrowie III-A.1. POKAZ: Synteza aspiryny (kwas acetylosalicylowy) III-A.2. Badanie odczynu wodnych roztworów popularnych leków III-A.3. Reakcja leku na zgagę z kwasem solnym
PRODUKTY CHEMICZNE Ćwiczenie nr 3 Oznaczanie zawartości oksygenatów w paliwach metodą FTIR
PRODUKTY CHEMICZNE Ćwiczenie nr 3 Oznaczanie zawartości oksygenatów w paliwach metodą FTIR WSTĘP Metody spektroskopowe Spektroskopia bada i teoretycznie wyjaśnia oddziaływania pomiędzy materią będącą zbiorowiskiem
Propozycja planu wynikowego Chemia Nowej Ery - klasa 2 gimnazjum
1 Propozycja planu wynikowego Chemia Nowej Ery - klasa 2 gimnazjum Tytuł rozdziału w podręczniku Temat lekcji Dział III. Woda i roztwory wodne Treści nauczania 7. Poznajemy związek chemiczny wodoru i tlenu
Zadanie 1. (2 pkt) Określ, na podstawie różnicy elektroujemności pierwiastków, typ wiązania w związkach: KBr i HBr.
Zadanie 1. (2 pkt) Określ, na podstawie różnicy elektroujemności pierwiastków, typ wiązania w związkach: KBr i HBr. Typ wiązania w KBr... Typ wiązania w HBr... Zadanie 2. (2 pkt) Oceń poprawność poniższych
(Akty o charakterze nieustawodawczym) ROZPORZĄDZENIA
1.10.2018 L 245/1 II (Akty o charakterze nieustawodawczym) ROZPORZĄDZENIA ROZPORZĄDZENIE KOMISJI (UE) 2018/1461 z dnia 28 września 2018 r. zmieniające załącznik II do rozporządzenia Parlamentu Europejskiego
PORÓWNANIE FAZ STACJONARNYCH STOSOWANYCH W HPLC
PORÓWNANIE FAZ STACJONARNYCH STOSOWANYCH W HPLC Instrukcja do ćwiczeń opracowana w Katedrze Chemii Środowiska Uniwersytetu Łódzkiego 1. Wstęp Chromatografia jest techniką umożliwiającą rozdzielanie składników
Wymagania edukacyjne na poszczególne roczne oceny klasyfikacyjne z przedmiotu chemia dla klasy 7 w r. szk. 2019/2020
Wymagania edukacyjne na poszczególne roczne oceny klasyfikacyjne z przedmiotu chemia dla klasy 7 w r. szk. 2019/2020 Ocenę niedostateczną otrzymuje uczeń, który nie opanował wymagań na ocenę dopuszczającą.
EWA PIĘTA. Streszczenie pracy doktorskiej
EWA PIĘTA Spektroskopowa analiza struktur molekularnych i procesu adsorpcji fosfinowych pochodnych pirydyny, potencjalnych inhibitorów aminopeptydazy N Streszczenie pracy doktorskiej wykonanej na Wydziale
Chemia Nowej Ery Wymagania programowe na poszczególne oceny dla klasy II
Chemia Nowej Ery Wymagania programowe na poszczególne oceny dla klasy II Szczegółowe kryteria oceniania po pierwszym półroczu klasy II: III. Woda i roztwory wodne charakteryzuje rodzaje wód występujących
Aneks I. Wnioski naukowe
Aneks I Wnioski naukowe 1 Wnioski naukowe Produkty lecznicze zawierające sartan stanowią istotną alternatywę w leczeniu ciężkich lub potencjalnie ciężkich schorzeń, takich jak nadciśnienie tętnicze albo
Praca objętościowa - pv (wymiana energii na sposób pracy) Ciepło reakcji Q (wymiana energii na sposób ciepła) Energia wewnętrzna
Energia - zdolność danego układu do wykonania dowolnej pracy. Potencjalna praca, którą układ może w przyszłości wykonać. Praca wykonana przez układ jak i przeniesienie energii może manifestować się na
Podstawy termodynamiki.
Podstawy termodynamiki. Termodynamika opisuje ogólne prawa przemian energetycznych w układach makroskopowych. Określa kierunki procesów zachodzących w przyrodzie w sposób samorzutny, jak i stanów końcowych,
Zadanie 4. Mrówczan metylu ma taki sam wzór sumaryczny jak: A. octan etylu. C. kwas mrówkowy. B. octan metylu. D. kwas octowy.
Pieczęć KONKURS CHEMICZNY dla uczniów gimnazjów województwa lubuskiego 3 marca 2011 r. zawody III stopnia (wojewódzkie) Witamy Cię na trzecim etapie Konkursu Chemicznego. Przed przystąpieniem do rozwiązywania
WOJEWÓDZKI KONKURS PRZEDMIOTOWY Z CHEMII DLA UCZNIÓW GIMNAZJÓW - rok szkolny 2016/2017 eliminacje wojewódzkie
kod ŁÓDZKIE CENTRUM DOSKONALENIA NAUCZYCIELI I KSZTAŁCENIA PRAKTYCZNEGO Uzyskane punkty.. WOJEWÓDZKI KONKURS PRZEDMIOTOWY Z CHEMII DLA UCZNIÓW GIMNAZJÓW - rok szkolny 2016/2017 eliminacje wojewódzkie Zadanie
Zalety przewodników polimerowych
Zalety przewodników polimerowych - Giętkie, otrzymywane w postaci folii - Lekkie (wysoka gęstość energii/kg) - Bezpieczne (przy przestrzeganiu zaleceń użytkowania) Wady - Degradacja na skutek starzenia,
Inżynieria Środowiska
ROZTWORY BUFOROWE Roztworami buforowymi nazywamy takie roztwory, w których stężenie jonów wodorowych nie ulega większym zmianom ani pod wpływem rozcieńczania wodą, ani pod wpływem dodatku nieznacznych
Monitorowanie stabilności oksydacyjnej oleju rzepakowego na
Monitorowanie stabilności oksydacyjnej oleju rzepakowego na różnych etapach procesu termooksydacji metodą spektrofotometrii UV-VIS Jolanta Drabik, Ewa Pawelec Celem pracy była ocena stabilności oksydacyjnej
ODNAWIALNE ŹRÓDŁA ENERGII I GOSPODARKA ODPADAMI STUDIA STACJONARNE
PROGRAM ĆWICZEŃ LABORATORYJNYCH Z CHEMII (SEMESTR ZIMOWY) ODNAWIALNE ŹRÓDŁA ENERGII I GOSPODARKA ODPADAMI STUDIA STACJONARNE Ćwiczenie 1 (Karty pracy laboratoryjnej: 1a, 1b, 1d, 1e) 1. Organizacja ćwiczeń.
Kwas HA i odpowiadająca mu zasada A stanowią sprzężoną parę (podobnie zasada B i kwas BH + ):
Spis treści 1 Kwasy i zasady 2 Rola rozpuszczalnika 3 Dysocjacja wody 4 Słabe kwasy i zasady 5 Skala ph 6 Oblicznie ph słabego kwasu 7 Obliczanie ph słabej zasady 8 Przykłady obliczeń 81 Zadanie 1 811
KONKURS CHEMICZNY DLA UCZNIÓW SZKOŁY PODSTAWOWEJ ROK SZKOLNY 2018/2019 ETAP SZKOLNY
Imię Nazwisko Czas pracy: 60 minut KONKURS CHEMICZNY DLA UCZNIÓW SZKOŁY PODSTAWOWEJ ROK SZKOLNY 2018/2019 ETAP SZKOLNY Informacje: Uzyskane punkty 1. Sprawdź, czy otrzymałeś/aś łącznie 7 stron. Ewentualny
SUBSTANCJE CHEMICZNE I ICH PRZEMIANY
DOPUSZCZAJĄCĄ DZIAŁ SUBSTANCJE CHEMICZNE I ICH PRZEMIANY -zna zasady bhp obowiązujące w pracowni chemicznej -nazywa sprzęt i szkło laboratoryjne używane w pracowni chemicznej -wie, że substancje charakteryzują
Elektrolity polimerowe. 1. Modele transportu jonów 2. Rodzaje elektrolitów polimerowych 3. Zastosowania elektrolitów polimerowych
Elektrolity polimerowe 1. Modele transportu jonów 2. Rodzaje elektrolitów polimerowych 3. Zastosowania elektrolitów polimerowych Zalety - Giętkie, otrzymywane w postaci folii - Lekkie (wysoka gęstość energii/kg)
ĆWICZENIE NR 4 OTRZYMYWANIE PREPARATÓW RADIOCHEMICZNIE CZYSTYCH.
ĆWICZENIE NR 4 OTRZYMYWANIE PREPARATÓW RADIOCHEMICZNIE CZYSTYCH. Nośnikowe metody wydzielania izotopów promieniotwórczych W badaniach radiochemicznych ma się zwykle do czynienia z bardzo małymi ilościami
Ćwiczenie 2 Przejawy wiązań wodorowych w spektroskopii IR i NMR
Ćwiczenie 2 Przejawy wiązań wodorowych w spektroskopii IR i NMR Szczególnym i bardzo charakterystycznym rodzajem oddziaływań międzycząsteczkowych jest wiązanie wodorowe. Powstaje ono między molekułami,
Analiza Organiczna. Jan Kowalski grupa B dwójka 7(A) Własności fizykochemiczne badanego związku. Zmierzona temperatura topnienia (1)
Przykład sprawozdania z analizy w nawiasach (czerwonym kolorem) podano numery odnośników zawierających uwagi dotyczące kolejnych podpunktów sprawozdania Jan Kowalski grupa B dwójka 7(A) analiza Wynik przeprowadzonej
11) Stan energetyczny elektronu w atomie kwantowanym jest zespołem : a dwóch liczb kwantowych b + czterech liczb kwantowych c nie jest kwantowany
PYTANIA EGZAMINACYJNE Z CHEMII OGÓLNEJ I Podstawowe pojęcia chemiczne 1) Pierwiastkiem nazywamy : a zbiór atomów o tej samej liczbie masowej b + zbiór atomów o tej samej liczbie atomowej c zbiór atomów
relacje ilościowe ( masowe,objętościowe i molowe ) dotyczące połączeń 1. pierwiastków w związkach chemicznych 2. związków chemicznych w reakcjach
1 STECHIOMETRIA INTERPRETACJA ILOŚCIOWA ZJAWISK CHEMICZNYCH relacje ilościowe ( masowe,objętościowe i molowe ) dotyczące połączeń 1. pierwiastków w związkach chemicznych 2. związków chemicznych w reakcjach
Projekt Era inżyniera pewna lokata na przyszłość jest współfinansowany przez Unię Europejską w ramach Europejskiego Funduszu Społecznego
TEMAT I WYBRANE WŁAŚCIWOŚCI ZWIĄZKÓW NIEORGANICZNYCH. STOPNIE UTLENIENIA. WIĄZANIA CHEMICZNE. WZORY SUMARYCZNE I STRUKTURALNE. TYPY REAKCJI CHEMICZNYCH. ILOŚCIOWA INTERPRETACJA WZORÓW I RÓWNAŃ CHEMICZNYCH
Lipidy (tłuszczowce)
Lipidy (tłuszczowce) Miejsce lipidów wśród innych składników chemicznych Lipidy To niejednorodna grupa związków, tak pod względem składu chemicznego, jak i roli, jaką odrywają w organizmach. W ich skład
XXIV KONKURS CHEMICZNY DLA GIMNAZJALISTÓW ROK SZKOLNY 2016/2017
IMIĘ I NAZWISKO PUNKTACJA SZKOŁA KLASA NAZWISKO NAUCZYCIELA CHEMII I LICEUM OGÓLNOKSZTAŁCĄCE Inowrocław 2 maja 217 Im. Jana Kasprowicza INOWROCŁAW XXIV KONKURS CHEMICZNY DLA GIMNAZJALISTÓW ROK SZKOLNY
WOJEWÓDZKI KONKURS PRZEDMIOTOWY Z CHEMII... DLA UCZNIÓW GIMNAZJÓW - rok szkolny 2011/2012 eliminacje wojewódzkie
ŁÓDZKIE CENTRUM DOSKONALENIA NAUCZYCIELI I KSZTAŁCENIA PRAKTYCZNEGO kod Uzyskane punkty..... WOJEWÓDZKI KONKURS PRZEDMIOTOWY Z CHEMII... DLA UCZNIÓW GIMNAZJÓW - rok szkolny 2011/2012 eliminacje wojewódzkie
Produkty złożone (combo) stosowane w nadciśnieniu tętniczym a system refundacji leków ocena potencjału oszczędności
Produkty złożone (combo) stosowane w nadciśnieniu tętniczym a system refundacji leków ocena potencjału oszczędności MIEJ SERCE I PATRZAJ W SERCE... I TĘTNICE HEALTH PROJECT MANAGEMENT 23 maja 2016 r. Nieprzestrzeganie