Ocena ekonomiczno-społecznych skutków

Transkrypt

1 Ocena ekonomiczno-społecznych skutków zwiększenia dostępności innowacyjnych terapii na wczesnych etapach leczenia na przykładzie nowotworów piersi oraz wprowadzenia skoordynowanej opieki medycznej (BU). Redakcja naukowa: prof. zw dr hab. Ewelina Nojszewska

2 ISBN Warszawa, styczeń 2019 Raport powstał dzięki wsparciu Roche Polska

3 SPIS TREŚCI 4 AUTORZY RAPORTU 6 WSTĘP 11 ROZDZIAŁ 1 Przedoperacyjne leczenie systemowe u chorych na raka piersi 21 ROZDZIAŁ 2 Analiza kliniczna i farmakoekonomiczna zwiększenia dostępności innowacyjnych terapii na wczesnych etapach leczenia na przykładzie nowotworów piersi 34 ROZDZIAŁ 3 Ograniczenie kosztów pośrednich dzięki zwiększeniu dostępności innowacyjnych terapii na wczesnych etapach leczenia na przykładzie nowotworów piersi 49 ROZDZIAŁ 4 Breast Units koordynacja opieki nad chorymi na raka piersi w specjalistycznych ośrodkach 61 PODSUMOWANIE

4 AUTORZY RAPORTU dr hab. n. med. prof. nadzw. WIM, Renata DUCHNOWSKA dr Błażej ŁYSZCZARZ Specjalista onkologii klinicznej i naukowiec. Kierownik Kliniki Onkologii Wojskowego Instytutu Medycznego w Warszawie. Absolwentka Wydziału Lekarskiego Uniwersytetu Medycznego w Gdańsku oraz studiów podyplomowych z zakresu zarządzania innowacją w sektorze zdrowia w Akademii Leona Koźmińskiego w Warszawie. Głównym przedmiotem jej zainteresowań klinicznych i naukowych jest biologia i klinika raka piersi a w szczególności molekularne i kliniczne czynniki ryzyka rozwoju przerzutów do mózgu. Od kilku lat koordynuje prace nad tymi zagadnieniami w ramach Polskiej Grupy Badań nad Przerzutami do Mózgu przy Grupie Onkologicznej Europy Środkowo-Wschodniej (CEEOG, Central and East European Oncology Group). Uczestniczy w pracach wielodyscyplinarnego zespołu zajmującego się leczeniem nowotworów piersi. Jest członkiem US Brain Metastasis in Breast Cancer working group oraz towarzystw naukowych w kraju i za granicą: Polskiego Towarzystwa Onkologicznego i American Society of Clinical Oncology (ASCO). Zakład Ekonomiki Zdrowia, Collegium Medicum w Bydgoszczy, Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu Absolwent Akademii Ekonomicznej w Poznaniu, doktor nauk ekonomicznych, adiunkt w Zakładzie Ekonomiki Zdrowia Collegium Medicum Uniwersytetu Mikołaja Kopernika w Toruniu. Autor kilkudziesięciu prac naukowych i popularnonaukowych z zakresu ekonomiki zdrowia i zdrowia publicznego; obroniona z wyróżnieniem w 2012 roku praca doktorska dotyczyła oceny efektywności systemów opieki zdrowotnej w krajach OECD. Stypendysta programu Erasmus, w ramach którego prowadził zajęcia na uniwersytetach w Estonii, Turcji i Słowacji. Zajmuje się ekonomicznymi aspektami ochrony zdrowia, w szczególności efektywnością opieki zdrowotnej, determinantami stanu zdrowia populacji, a także związkami między zdrowiem i koniunkturą gospodarczą. Otrzymała wiele nagród i wyróżnień związanych z działalnością naukową, w tym między innymi, Merit Award ASCO w 2008 roku oraz Polskiej Akademii Nauk w

5 prof. zw. dr hab. Ewelina NOJSZEWSKA Katedra Ekonomii Stosowanej, Kolegium Zarządzania i Finansów, SGH Profesor zwyczajny w Szkole Głównej Handlowej w Warszawie, były członek Rady Narodowego Funduszu Zdrowia przez dwie kadencje. Była przewodnicząca zespołu ds. reformy systemu ochrony zdrowia przy Rzeczniku Praw Obywatelskich. Stypendystka Fulbrighta, oraz uczestniczka staży w University of Minneapolis oraz University of Paisley w Szkocji. Uczestniczyła w licznych krajowych i zagranicznych konferencjach dotyczących ochrony zdrowia, opublikowała wiele artykułów i książek, a także we współautorstwie raportów poświęconych tej tematyce, zarówno od strony teoretycznej (ekonomia zdrowia), jak i praktycznej (analiza funkcjonowania systemów ochrony zdrowia, przede wszystkim w Polsce). 5

6 WSTĘP PROF. ZW. DR HAB. EWELINA NOJSZEWSKA Wśród kobiet to właśnie nowotwory piersi były najczęstszą przyczyną zgonów od połowy lat siedemdziesiątych XX w. do 2007 r., kiedy rak płuca stał się przyczyną nr 1, a rak piersi przesunął się na drugie miejsce. 1 Ze struktury zgonów na nowotwory złośliwe u kobiet w Polsce w 2016 r. wynika, że z powodu raka płuca zmarło 17,1% kobiet, z na raka piersi 14,5% 2. Zgodnie ze strukturą zachorowań na nowotwory złośliwe u kobiet w Polsce w 2016 r. na raka piersi zachorowało najwięcej kobiet, bo aż 22,8%, a na raka jelita grubego drugiej przyczyny zachorowań 10,0% kobiet. W liczbach bezwzględnych były to kobiet, natomiast współczynnik surowy wyniósł 93,8 na , a współczynnik standaryzowany 54,1 na Pacjenci nowotworowi w Polsce niestety znajdują się w złej sytuacji, co pokazuje zachorowalność na nowotwory złośliwe w Polsce na tle krajów europejskich zilustrowana na rys. 1, a także umieralność z powodu tych nowotworów w Polsce na tle krajów europejskich przedstawiona na rys Przyczyną tego stanu rzeczy są nie tylko nie wystarczające wydatki na zdrowie i na onkologię całkowite i per capita, co jest szczególnie wyraziste w porównaniu z innymi krajami. Dane dla przykładowych krajów pochodzą z lat , i tak w Polsce wydatki na onkologię per capita wyniosły 42 euro, w Czechach 85 euro, we Francji 156 euro, a w Wielkiej Brytanii 171 euro Urszula Wojciechowska, Krzysztof Czaderny, Agata Ciuba, Paweł Olasek, Joanna Didkowska, Nowotwory złośliwe w Polsce w 2016 roku, Krajowy Rejestr Nowotworów Centrum Onkologii im. M. Skłodowskiej-Curie, Warszawa 2018, s Op. cit., str Op. cit., str NIK, Dostępność i efekty leczenia nowotworów, 5. All.Can: Poprawa efektywności i stabilności opieki onkologicznej. Rekomendacje dla Polski, Warszawa 2017, s

7 Rys. 1. Standaryzowane współczynniki zachorowalności na nowotwory złośliwe na mieszkańców w Polsce i wybranych krajach europejskich w 2012 r. Dania 478 Belgia 446 Irlandia 435 Francja 421 Czechy 415 Szwajcaria 401 Luksemburg 398 Niemcy 396 Węgry 393 Słowacja 390 Wielka Brytania 388 UE (27) 379 Chorwacja 374 Finlandia 364 Litwa 352 Hiszpania 346 Polska 323 Bułgaria 320 Białoruś 298 Cypr 290 Ukraina 260 Źródło: NIK, Dostępność i efekty leczenia nowotworów, Rys. 2. Standaryzowane współczynniki umieralności na nowotwory złośliwe na mieszkańców w Polsce i wybranych krajach europejskich w 2012 r. Węgry Chorwacja Polska Dania Litwa Słowacja Czechy Belgia Bułgaria Białoruś Wielka Brytania Irlandia UE (27) Francja Ukraina Niemcy Luksemburg Hiszpania Szwajcaria Finlandia Cypr Źródło: NIK, Dostępność i efekty leczenia nowotworów, 7 7

8 Rys. 3. Wydatki na ochronę zdrowia w Polsce na tle innych krajów OECD w 2016 r. ISLANDIA 8,6 PKB USD NORWEGIA 10,5 PKB USD SZWECJA 11,0 PKB USD FINLANDIA 9,4 PKB USD WIELKA BRYTANIA 9,7 PKB USD IRLANDIA 7,8 PKB USD HOLANDIA 10,5 PKB USD DANIA 10,4 PKB USD POLSKA 6,4 PKB USD ESTONIA 6,7 PKB USD ŁOTWA 5,7 PKB USD LITWA 6,5 PKB USD CZECHY 7,2 PKB USD BELGIA 10,4 PKB USD LUKSEMBURG 6,3 PKB USD AUSTRIA 10,4 PKB USD WĘGRY 7,6 PKB USD SŁOWACJA 6,9 PKB USD PORTUGALIA 8,9 PKB USD HISZPANIA 9,0 PKB USD FRANCJA 11,0 PKB USD SZWAJCARIA 12,4 PKB USD WŁOCHY 8,9 PKB USD SŁOWENIA 8,6 PKB USD GRECJA 8,2 PKB USD Źródło: NIK, Dostępność i efekty leczenia nowotworów, 8

9 Jako przyczyny niezadawalających wyników leczenia nowotworów także należy uznać: 1 złą organizację systemu ochrony zdrowia, w tym rozproszenie podmiotów, brak specjalizacji w leczeniu określonych typów nowotworów; 2 ograniczone zasoby, a szczególnie kadrowe 6. Na złą sytuację polskiej onkologii zwrócił uwagę NIK prezentując zestawienie wydatków bieżących w tym publicznych na ochronę zdrowia 7. (rys. 3) Przy coraz kosztowniejszych sposobach leczenia, zmianach epidemiologicznych i w obliczu starzejącego się społeczeństwa nie można podnieść skuteczności klinicznej bez zwiększenia wydatków na zdrowie w ogóle, w tym na onkologię. Szczególnie ważną przyczyną nieskutecznego leczenia nowotworów, w tym piersi, jest zła organizacja leczenia w polskim systemie ochrony zdrowia, co nabiera wyjątkowego znaczenia w leczeniu onkologicznym. System leczenia nowotworów, w tym piersi jest zbyt rozproszony i nie gwarantuje kompleksowego sposobu leczenia. Przekłada się to na zwiększoną śmiertelność ze względu na brak doświadczenia lekarzy z mniejszych szpitali. (rys. 4) Problem dotyczy nie tylko leczenia raka piersi, ale oczywiście wszystkich rodzajów nowotworów i dlatego na rysunku uwzględniono nowotwory piersi, płuca i jelita grubego, które mają największe udziały w zachorowalności i śmiertelności spowodowanych nowotworami. Dlatego też w przedkładanym raporcie znalazł się rozdział poświęcony skoordynowanemu leczeniu chorób piersi, czyli breast units. Rys. 4. Odsetek pacjentów z rozpoznaną chorobą nowotworową zmarłych po wykonaniu operacji w zależności od liczby przeprowadzonych zabiegów operacyjnych w szpitalu 30,7% 16,3% 11,7% 13,7% 3,5% 0,6% 1,0% 0,9% 6,9% 5,2% 4,9% 2,9% pierś płuco, oskrzela, tchawica jelito grube, odbytnica i odbyt do powyżej 250 Źródło: NIK, Dostępność i efekty leczenia nowotworów, Rak piersi nie jest chorobą jednorodną. Rodzaje receptorów, czyli białek występujących w komórce lub na jej powierzchni, pozwalają wyróżnić następujące rodzaje nowotworów piersi: HER2, estrogenowe (ER) i progesteronowe (PgR), które również dzielą się na różne typy, np. HER2-dodatni lub HER2-ujemny. Rak piersi HER2-dodatni, na którym została skoncentrowana uwaga w przedkładanym raporcie, charakteryzuje się zwiększoną ilością białka receptorowego HER2 na powierzchni komórek guza. Guzy HER2-dodatnie stanowią około 15-20% przypadków raka piersi u kobiet, a przebieg tej choroby nowotworowej jest bardzo gwałtowny. Jednakże ten typ raka piersi umożliwia zastosowanie nowoczesnej terapii celowanej. 6. NIK, Dostępność i efekty leczenia nowotworów, 7. NIK, Dostępność i efekty leczenia nowotworów, 9

10 Ze względu na postęp w naukach medycznych i farmaceutycznych tworzone są nowe, innowacyjne i coraz bardziej skuteczne leki. Stosowanie ich w praktyce klinicznej właściwie jest konicznością, gdyż przysparza korzyści wszystkim: pacjentom, ich rodzinom, społeczeństwu, gospodarce, finansom publicznym. Poprawa statusu zdrowotnego pacjentek z nowotworem piersi, w tym HER2-dodatnim oznacza ich powrót do pracy i normalnego życia, zwiększoną produkcję PKB i wzrost dochodu, a dla finansów publicznych przekłada się to na zwiększone dochody podatkowe i mniejsze wydatki społeczne. W zaistniałych warunkach ważne jest aby polityka zdrowotna w Polsce maksymalizowała skuteczność leczenia także dla pacjentek z nowotworem piersi HER2-dodatnim. Umożliwienie bowiem lekarzom stosowania leków zgodnie z ich wiedzą przyniesie większe korzyści niż administracyjne rozdzielnictwo leków między poszczególne nowotwory, czy stadia choroby. Dlatego przedkładany raport koncentruje się na możliwości, czy konieczności stosowania pertuzumabu w leczeniu neoadjuntowym nowotworu piersi HER2-dodatnim, gdyż jak to wykazały badania kliniczne wzrasta skuteczność leczenia, a to przekłada się na obniżenie kosztów pośrednich dla gospodarki i społeczeństwa. Raport składa się z czterech rozdziałów. W pierwszym, prof. Duchnowska przedstawia sposób przedoperacyjnego leczenia systemowego pacjentek z nowotworem piersi. Autorka zwraca uwagę na znaczenie leczenia przedoperacyjnego dla skuteczności całkowitego leczenia. Przedstawia możliwości wykorzystania hormonoterapii, chemioterapii, a także leczenia z udziałem anty HER2. Drugi rozdział poświęcony jest wynikom badań klinicznych i analiz farmakoekonomicznych. Prof. Nojszewska relacjonuje wnioski, z których wynika, że włączenie pertuzumabu do leczenia przedoperacyjnego zwiększa prawdopodobieństwo poprawy stanu zdrowia i powrotu do zdrowia. Na rzecz wykorzystywania tego leku przemawiają również wyniki zestawienia kosztów i korzyści wykorzystania peruzumabu w neoadjuwancie. W trzecim rozdziale dr Łyszczarz i prof. Nojszewska prezentują wyniki obliczeń ukazujących zmniejszenie kosztów pośrednich dzięki wykorzystaniu pertuzumabu w leczeniu przedoperacyjnym chorych na raka piersi HER2-dodatniego. Z przeprowadzonych obliczeń wynika, że wprowadzenie tego leku pozwoliłoby na wytworzenie większego PKB. Czwarty rozdział stanowi dopełnienie, w którym dr Łyszczarz przedstawia leczenie skoordynowane pacjentek z chorobami piersi. I w tym przypadku wnioski wynikające z przeprowadzonej analizy jednoznacznie przemawiają za wprowadzeniem tej formy skoordynowanego leczenia ze względów zarówno zdrowotnych, jak i ekonomicznych. 10

11 ROZDZIAŁ 1 dr hab. n. med. prof. nadzw. WIM, Renata Duchnowska PRZEDOPERACYJNE LECZENIE SYSTEMOWE U CHORYCH NA RAKA PIERSI 11

12 Wstęp Początkowo systemowe leczenie przedoperacyjne (ang. induction therapy) stosowano w miejscowo zaawansowanym raku piersi w celu zmniejszenia masy nowotworu i umożliwienia wykonania zabiegu operacyjnego. Przedoperacyjne leczenie pozwala również ocenić indywidualną wrażliwość na leki, co stwarza najlepsze warunki poszukiwania czynników predykcyjnych [1-3]. Obecnie wstępne leczenie (ang. neoadjuvant therapy) stosuje się najczęściej w operacyjnym raku piersi, głównie z zamiarem zmniejszenia masy guza, co pozwala zastąpić amputację leczeniem oszczędzającym pierś (ang. breast-conserving therapy, BCT). Równocześnie remisja nowotworu w węzłach chłonnych rozszerza możliwości wykonania procedury węzła wartowniczego (ang. sentinel node, SN), a przez to zmniejsza udział limfadenektomii pachowych i związanych z tym powikłań [4]. Skuteczność systemowego przed- i pooperacyjnego leczenia systemowego mierzona czasem przeżycia jest podobna [4]. Chemioterapia przedoperacyjna w porównaniu z pooperacyjną związana jest jednak z nieco wyższym odsetkiem nawrotów miejscowych odpowiednio 21,4% i 15,9% po 15 latach [5]. W przedoperacyjnym leczeniu chorych na raka piersi stosuje się chemioterapię, hormonoterapię i leki anty-her2. Wybór jednej z tych metod warunkuje podtyp raka piersi i stan menopauzalny [6, 7]. W praktyce klinicznej podtyp raka piersi ustala się na podstawie rutynowo ocenianych kryteriów patologicznych tj. ekspresji receptorów dla hormonów steroidowych (estrogenowego, ER i progesteronowego, PgR), receptora dla ludzkiego nabłonkowego czynnika wzrostu typu 2 (ang. human epidermal growth factor receptor 2, HER2) i nasilenia proliferacji mierzonej ekspresją Ki67 [6, 7]. Wyróżnia się pięć podtypów raka piersi: luminalny A, luminalny B, HER2-dodatni (z nadekspresją lub/i amplifikacją genu HER2; luminalny i nieluminalny) i trójujemny. Od podtypu raka piersi zależy odpowiedź na leczenie systemowe, mierzona m. in. odsetkiem całkowitych regresji (ang. pathologic complete response, pcr) i czasem wolnym od nawrotu choroby (ang. disease free survival, DFS) [6-8]. Opublikowana w 2014 r. metaanaliza Cortazara i wsp. [9] wykazała, że u chorych z bardziej agresywnymi podtypami raka piersi tj. HER2-dodatnim, trójujemnym i luminalnych o niskim zróżnicowaniu histologicznym, uzyskanie pcr pod wpływem przedoperacyjnego leczenia przekłada się na poprawę parametrów przeżycia: czasu wolnego od nawrotu (ang. event free survival, EFS) i OS (ang. overall survival, OS). Mimo że inna analiza 29 badań klinicznych nie potwierdziła tej zależności [10], amerykańska agencja Food and Drug Administration (FDA; i European Medicines Agency (EMA; europa.eu) przyjęły, że u chorych na raka piersi o wysokim ryzyku nawrotu pcr uzyskana pod wpływem przedoperacyjnego leczenia może służyć jako surogat EFS. Decyzja ta pozwala na użycie tego wskaźnika w przyspieszonej rejestracji nowych leków i w ten sposób ułatwia dostęp do nowych terapii [11]. FDA przyjęło dwie definicje pcr: nieobecność raka inwazyjnego i przedinwazyjnego w piersi oraz węzłach chłonnych (ypt0/pn0) oraz nieobecność wyłącznie komponentu inwazyjnego w obu lokalizacjach (ypt0/tisypn0). Podobne definicje stosowano w badaniach German Breast Group, MD Anderson Cancer Center oraz American Joint Committee on Cancer/International Union Against Cancer (klasyfikacja TNM) [12]. Z kolei definicja pcr stosowana w badaniach National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project dopuszczała obecność komórek nowotworowych w węzłach chłonnych, a w kryteriach przyjętych przez Sataloff i wsp. również mikroinwazji do 1 mm w obrębie guza pierwotnego [13-16]. Istotne znaczenie w ocenie pcr w pooperacyjnym materiale 12

13 ma pobranie odpowiedniej liczby wycinków, ocena obrazu histologicznego, komórkowości, stopnia złośliwości oraz odpowiednie oznakowanie guza pierwotnego przed rozpoczęciem systemowego leczenia. Dodatkowe trudności interpretacyjne sprawia ocena odpowiedzi w węzłach chłonnych. U chorych, które nie otrzymują przedoperacyjnego leczenia, obecność izolowanych komórek nowotworowych (ang. isolated tumor cells, ITCs) w węźle chłonnym traktuje się jako cechę N0. W przypadku zastosowania przedoperacyjnej chemioterapii ITCs można traktować jako obecność minimalnych zmian mikroskopowych przetrwałych po leczeniu lub jako jedynie częściową odpowiedź w przerzutach w węzłach chłonnych. W obu przypadkach cecha ypn0(i+) nie spełnia kryteriów pcr według AJCC/UIAC czy FDA. Niewykluczone, że bardziej opisowa ocena np. przy użyciu indeksu Residual Cancer Burden, pozwoli lepiej określić rzeczywistą wartość rokowniczą odpowiedzi na przedoperacyjne leczenie [17, 18]. Hormonoterapia Indukcyjną hormonoterapię stosuje się u chorych na miejscowo zaawansowanego raka piersi po menopauzie z silną ekspresją receptorów steroidowych (ang. hormone receptor, HR) i niskim stopniem proliferacji podtyp luminalny A, w wybranych przypadkach podtypu luminalnego B, HER2-ujemnego i specjalnych typach histologicznych: typ sitowaty, cewkowy i śluzowy z ekspresją ER [6, 7, 19, 20]. Wyższą skuteczność hormonoterapii w porównaniu z chemioterapią w odniesieniu do udziału pcr i parametrów przeżycia wykazano również w zrazikowym typie raka piersi z ekspresją HR [21-23]. Indukcyjną hormonoterapię u chorych po menopauzie zazwyczaj stosuje się do uzyskania maksymalnej odpowiedzi minimum 4-8 miesięcy, a następnie wznawia po zabiegu operacyjnym [6, 19, 20]. Zastosowanie inhibitorów aromatazy pozwala uzyskać wyższy odsetek regresji w porównaniu z tamoksyfenem [6, 19, 20, 24, 25], nie ma natomiast istotnych różnic pomiędzy poszczególnymi inhibitorami aromatazy niesteroidowymi (anastrozolem i letrozolem) i steroidowym (eksemestanem) [26]. W toczących się badaniach klinicznych przedoperacyjną hormonoterapię kojarzy się z innymi lekami ukierunkowanymi molekularnie m.in. inhibitorami kinazy serynowo-treoninowej mtor, selektywnymi inhibitorami zależnej od cykliny D1 kinazy 4 i 6 cyklu komórkowego (ang. cyclin-dependent kinases, CDK) czy też podjednostki katalitycznej 3 kinazy fosfatydyloinozytolu (ang. phosphoinositide-3 kinase catalytic subunits p110; PIK3CA) ( W ocenie rokowania u chorych po przedoperacyjnej hormonoterapii wykorzystuje się wskaźnik PEPI (ang. preoperative endocrine prognostic index), uwzględniający wielkość guza, zajęcie węzłów chłonnych, wskaźnik proliferacji i stopień ekspresji receptora estrogenowego (ER) [27]. Chore z cechą pt 1-2 N 0, Ki67 (2,7% lub 1%) i ekspresją ER po indukcyjnej hormonoterapii (PEPI=0) nie wymagają w uzupełniającym postępowaniu chemioterapii [27], natomiast rola uzupełniającej hormonoterapii i chemioterapii u chorych ze wskaźnikiem PEPI>0 vs PEPI=0 jest przedmiotem toczącego się badania AL- TERNATE [28]. Przedoperacyjnej hormonoterapii nie stosuje się u chorych przed menopauzą, bowiem nie ma danych pochodzących z dużych prospektywnych badań klinicznych, które uzasadniałyby takie postępowanie [29, 30]. Niezależnie od tego, chemioterapii stosowanej u kobiet przed menopauzą przypisuje się pośredni efekt hormonalny wynikający ze spowodowaną tym leczeniem supresji jajników [31, 32]. Chemioterapia W dwóch badaniach z losowym doborem chorych (EORTC i NSABP B-18), opublikowa- 13

14 nych w latach nie wykazano przewagi przed- vs pooperacyjnej chemioterapii w odniesieniu do OS i DFS [4, 33, 34]. Przedoperacyjne leczenie wiązało się natomiast z wyższym odsetkiem zabiegów oszczędzających pierś [4, 33, 34]. Obecnie schematy i czas chemioterapii stosowanej przed- i po zabiegu operacyjnym są podobne [6, 7, 19, 20]. Najczęściej stosuje się schematy sekwencyjne z udziałem taksoidów i antracyklin, które pozwalają uzyskać wysoki odsetek odpowiedzi [35]. U chorych na trójujemnego raka piersi skojarzenie antracyklin i taksoidów z pochodnymi platyny zwiększa odsetek pcr, jednak nie przekłada się to na lepsze parametry przeżycia i wiąże się z większą toksycznością [36]. Skojarzenia pochodnych platyny z taksoidami są natomiast alternatywą u chorych z przeciwskazaniami do antracyklin [6, 19, 20]. Ryzyko progresji w trakcie przedoperacyjnej chemioterapii jest względnie niskie, np. w pracy Caudle i wsp. [37] z udziałem około 2000 chorych na raka piersi w I-III stopniu zaawansowania klinicznego wynosiło ono 3%. Decyzja o zastosowaniu przedoperacyjnej chemioterapii (Tabela 1) wymaga ścisłej współpracy wielodyscyplinarnego zespołu z udziałem chirurga, onkologa i specjalisty radioterapii. Leczenie z udziałem anty HER2 W HER2-dodatnim raku piersi skojarzenie przedoperacyjnej chemioterapii z przeciwciałem monoklonalnym trastuzumabem pozwala dwukrotnie zwiększyć odsetek uzyskiwanych pcr [38-40]. Opublikowana w 2016 roku metaanaliza obejmująca ponad 5000 chorych na HER2-dodatniego raka piersi i 38 badań wykazała ponadto, że uzyskanie pcr związanie jest także z dłuższym EFS i OS [41]. Od 2011 roku przedoperacyjna chemioterapia w skojarzeniu z trastuzumabem jest w tym podtypie standardowym postępowaniem u chorych na miejscowo zaawansowanego (w tym zapalnego) i wczesnego raka piersi z guzem pierwotnym powyżej 2 cm [ eu; 20]. Dalsze badania wykazały, że w postępowaniu okołooperacyjnym podskórna forma trastuzumabu jest równie skuteczna jak dożylna, a jednocześnie preferowana przez chorych [42, 43]. Wyniki kilku badań nie wykazały wzrostu ryzyka kardiotoksyczności w wyniku kojarzenia antracyklin z trastuzumabem przed zabiegiem operacyjnym [38-43]. Według zapisu rejestracyjnego przy łącznym stosowaniu trastuzumabu i antracyklin skumulowana dawka doksorubicyny nie powinna jednak przekroczyć 180 mg/m2, a epirubicyny 360 mg/m2. W ostatnich latach przeprowadzono kilka badań z udziałem podwójnej blokady HER2 w skojarzeniu z chemioterapią zarówno w leczeniu przed-, jak i pooperacyjnym. W badaniach NeoALTTO, NSABP-B41 i CHER-LOB podwójna blokada anty-her2 z udziałem trastuzumabu i lapatynibu (drobnocząsteczkowego inhibitora kinazy tyrozynowej receptora EGFR i HER2), pozwoliła uzyskać wyższy odsetek pcr, jednak kosztem większej toksyczności [44-47]. W dłuższej obserwacji badania NeoALTTO wykazano, że chore, u których uzyskano pcr osiągały większą korzyść w zakresie EFS i OS [48]. Z kolei opublikowane w 2016 r. wyniki badania ALTTO nie potwierdziły korzyści w zakresie DFS i OS w wyniku podwójnej blokady z udziałem trastuzumabu i lapatynibu stosowanych po zabiegu operacyjnym [49]. W badaniu 2. fazy NeoSphere dodanie pertuzumabu do schematu zawierającego trastuzumab i docetaksel pozwoliło zwiększyć odsetek uzyskanych pcr z 29% do 46%, i trend w zakresie poprawy DFS, bez istotnego pogorszenia tolerancji leczenia [50, 51]. Kierując się przyjętym na podstawie metaanalizy Cortazara i wsp. [9] kryterium pcr jako surogatu EFS i OS, na podstawie wyników tego badania FDA zarejestrowano podwójną blokadę: trastuzumab/ pertuzumab z docetakselem w przedoperacyjnym leczeniu chorych na HER2-dodatniego 14

15 raka piersi. Dwa badania 2. fazy (TRYHAENA i TRAIN) wykazały, że podwójna blokada trastuzumab/pertuzumab w skojarzeniu z chemioterapią związana była ze względnie niskim odsetkiem objawowych i bezobjawowych powikłań kardiologicznych [52, 53]. wpływu na jakość życia chorych. Uzyskanie pod wpływem przedoperacyjnego leczenia systemowego odpowiedzi, a zwłaszcza pcr, może przekładać się na poprawę parametrów przeżycia, zwłaszcza w odniesieniu do agresywnych fenotypów (raka trójujemnego i HER2-dodatniego). Podsumowanie Właściwie zaplanowane i przeprowadzone przedoperacyjne leczenie systemowe jest u chorych na raka piersi skutecznym i bezpiecznym postępowaniem. Istnieje potrzeba starannego monitorowanie odpowiedzi na leczenie, objawów niepożądanych związanych z terapią i jej Tabela 1. Korzyści kliniczne i ograniczenia terapii przedoperacyjnej Chirurgia Leczenie systemowe Korzyści Obniżenie zaawansowania - możliwość wykonania BCT w miejsce mastektomii oraz biopsji węzła wartowniczego zamiast limfadenektomii pachowej Dłuższy czas na przeprowadzenie analiz w kierunku obecności mutacji BRCA Ocena wrażliwości nowotworu na leczenie - pcr, RCB Monitorowanie efektów leczenia - zmiana leczenia w przypadku braku odpowiedzi Ograniczenia Progresja choroby w trakcie terapii przedoperacyjnej, uniemożliwiająca zabieg operacyjny Ograniczony czas na wykonanie procedur związanych z zachowaniem płodności Nieznacznie wyższe ryzyko nawrotu miejscowego. Mniejszy zakres informacji o rzeczywistym zaawansowaniu miejscowo-regionalnym Trudności w ocenie rzeczywistej wielkości guza (nieznany zasięg komponentu DCIS) możliwość nadmiernego leczenia Niewystarczające leczenie w przypadku jego zbyt wczesnego zakończenia z powodu powikłań; Ograniczone dane dotyczące roli uzupełniającej RT i postępowania u chorych z chorobą resztkową BCT: breast conserving surgery; pcr: pathological complete response; RCB: residual cancer burden; NAC: neoadjuvant chemotherapy; DCIS: ductal carcinoma in situ; RT: radioterapia 15

16 Piśmiennictwo 1. Sapunar F, Smith IE. Neoadjuvant chemotherapy for breast cancer. Ann Med. 2000;32: Aapro MS. Neoadjuvant therapy in breast cancer: can we define its role? Oncologist. 2001;6 Suppl 3: Smith IE, Lipton L. Preoperative/neoadjuvant medical therapy for early breast cancer. Lancet Oncol. 2001;2: Mauri D, Pavlidis N, Ioannidis JP. Neoadjuvant versus adjuvant systemic treatment in breast cancer: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst. 2005;97: Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG). Long-term outcomes for neoadjuvant versus adjuvant chemotherapy in early breast cancer: meta-analysis of individual patient data from ten randomised trials. Lancet Oncol. 2018;19: Curigliano G, Burstein HJ, P Winer E, i wsp. De-escalating and escalating treatments for early-stage breast cancer: the St. Gallen International Expert Consensus Conference on the Primary Therapy of Early Breast Cancer Ann Oncol. 2017;28: Coates AS, Winer EP, Goldhirsch A, i wsp. Tailoring therapies-improving the management of early breast cancer: St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer Ann Oncol 2015;26: Gianni L, Valagussa P, Zambetti M, Moliterni A, Capri G, Bonadonna G. Adjuvant and neoadjuvant treatment of breast cancer. Semin Oncol. 2001;28: Cortazar P, Zhang L, Untch M, i wsp. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis. Lancet. 2014;384: Berruti A, Amoroso V, Gallo F, i wsp. Pathologic complete response as a potential surrogate for the clinical outcome in patients with breast cancer after neoadjuvant therapy: a meta-regression of 29 randomized prospective studies. J Clin Oncol. 2014;32: Prowell TM, Pazdur R: Pathological complete response and accelerated drug approval in early breast cancer. N Engl J Med 2012; 366: von Minckwitz G, Untch M, Blohmer JU, i wsp. Definition and impact of pathologic complete response on prognosis after neoadjuvant chemotherapy in various intrinsic breast cancer subtypes. J Clin Oncol. 2012;30: Carey LA, Metzger R, Dees EC, i wsp. American Joint Committee on Cancer tumor-node-metastasis stage after neoadjuvant chemotherapy and breast cancer outcome. J Natl Cancer Inst. 2005;97:

17 14. Rastogi P, Anderson SJ, Bear HD, i wsp. Preoperative chemotherapy: updates of National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocols B-18 and B-27. J Clin Oncol. 2008;26: Ogston KN, Miller ID, Payne S, i wsp. A new histological grading system to assess response of breast cancers to primary chemotherapy: prognostic significance and survival. Breast. 2003;12: Penault-Llorca F, Abrial C, Raoelfils I, i wsp. Comparison of the prognostic significance of Chevallier and Sataloff s pathologic classifications after neoadjuvant chemotherapy of operable breast cancer. Hum Pathol. 2008;39: Sheri A, Smith IE, Johnston SR, i wsp. Residual proliferative cancer burden to predict long-term outcome following neoadjuvant chemotherapy. Ann Oncol. 2015;26: Cardoso F, Senkus E, Costa A, i wsp. 4th ESO-ESMO International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer (ABC 4). Ann Oncol. 2018;29: Loibl S, Volz C, Mau C, i wsp. Response and prognosis after neoadjuvant chemotherapy in 1,051 patients withinfiltrating lobular breast carcinoma. Breast Cancer Res Treat 2014;144: Lips EH, Mukhtar RA, Yau C, i wsp. Lobular histology and response to neoadjuvant chemotherapy in invasive breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2012;136: Delpech Y, Coutant C, Hsu L, i wsp. Clinical benefit from neoadjuvant chemotherapy in oestrogen receptor-positive invasive ductal and lobular carcinomas. Br J Cancer 2013;108: Cataliotti L, Buzdar AU, Noguchi S, i wsp. Comparison of anastrozole versus tamoxifen as preoperative therapy in postmenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer: the Pre-Operative Arimidex Compared to Tamoxifen (PROACT) trial. Cancer 2006;106: Eiermann W, Paepke S, Appfelstaedt J, i wsp. Letrozole Neo-Adjuvant Breast Cancer Study Group. Preoperative treatment of postmenopausal breast cancer patients with letrozole: A randomized double-blind multicenter study. Ann Oncol 2001;12: Ellis MJ, Suman VJ, Hoog J, i wsp. Randomized phase II neoadjuvant comparison between letrozole, anastrozole, and exemestane for postmenopausal women with estrogen receptor-rich stage 2 to 3 breast cancer: clinical and biomarker outcomes and predictive value of the baseline PAM50-based intrinsic subtype - ACOSOG Z1031. J Clin Oncol 2011;29: Ellis MJ, Tao Y, Luo J, i wsp. Outcome prediction for estrogen receptor-positive breast cancer based on postneoadjuvant endocrine therapy tumor characteristics. J Natl Cancer Inst 2008;100:

18 28. Suman VJ, Ellis MJ, Ma CX. The ALTERNATE trial: assessing a biomarker driven strategy for the treatment of post-menopausal women with ER+/Her2- invasive breast cancer. Chin Clin Oncol 2015;4: Masuda N, Sagara Y, Kinoshita T, i wsp. Neoadjuvant anastrozole versus tamoxifen in patients receiving goserelin for premenopausal breast cancer (STAGE): a double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2012;13: Gazet JC, Ford HT, Gray R, i wsp. Estrogen-receptor-directed neoadjuvant therapy for breast cancer: results of a randomised trial using formestane and methotrexate, mitozantrone and mitomycin C (MMM) chemotherapy. Ann Oncol 2001;12: Swain SM, Jeong JH, Geyer CEJr, i wsp. Longer therapy, iatrogenic amenorrhea, and survival in early breast cancer. N Engl J Med 2010;362: Colleoni M, Sun Z, Martinelli G, i wsp. The effect of endocrine responsiveness on high-risk breast cancer treated with dose-intensive chemotherapy: Results of International Breast Cancer Study Group Trial after prolonged follow-up. Ann Oncol 2009;20: Wolmark N, Wang J, Mamounas E, i wsp. Preoperative chemotherapy in patients with operable breast cancer: nine-year results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18. J Natl Cancer Inst Monogr 2001;2001: van der Hage JA, van de Velde CJ, Julien JP, Tubiana-Hulin M, Vandervelden C, Duchateau L. Preoperative chemotherapy in primary operable breast cancer: results from the European Organization for Research and Treatment of Cancer trial J Clin Oncol 2001;19: Rastogi P, Anderson SJ, Bear HD, i wsp. Preoperative chemotherapy: updates of National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocols B-18 and B-27. J Clin Oncol. 2008;26: Poggio F, Bruzzone M, Ceppi M, i wsp. Platinum-based neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer: a systematic review and meta-analysis. Ann Oncol. 2018;29: Caudle AS, Gonzalez-Angulo AM, Hunt KK, Pusztai L, Kuerer HM, Mittendorf EA, et al. Impact of progression during neoadjuvant chemotherapy on surgical management of breast cancer. Ann Surg Oncol 2011;18: Untch M, Rezai M, Loibl S, i wsp. Neoadjuvant treatment with trastuzumab in HER2-positive breast cancer: results from the GeparQuattro study. J Clin Oncol. 2010;28: Buzdar AU, Valero V, Ibrahim NK, i wsp. Neoadjuvant therapy with paclitaxel followed by 5-fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide chemotherapy and concurrent trastuzumab in human epidermal growth factor receptor 2-positive operable breast cancer: an update of the initial randomized study population and data of additional patients treated with the same regimen. Clin Cancer Res. 2007;13:

19 40. Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V, i wsp. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomised controlled superiority trial with a parallel HER- 2-negative cohort. Lancet. 2010;375: Broglio KR, Quintana M, Foster M, i wsp. Association of pathologic complete response to neoadjuvant therapy in HER2-positive breast cancer with long-term outcomes a meta-analysis. JAMA Oncol 2016;2: Ismael G, Hegg R, Muehlbauer S, i wsp. Subcutaneous versus intravenous administration of (neo)adjuvant trastuzumab in patients with HER2-positive, clinical stage I-III breast cancer (HannaH study): a phase 3, open-label, multicentre, randomised trial. Lancet Oncol. 2012;13: Pivot X, Gligorov J, Müller V, i wsp. Preference for subcutaneous or intravenous administration of trastuzumab in patients with HER2-positive early breast cancer (PrefHer): an open-label randomised study. Lancet Oncol. 2013;14: Baselga J, Bradbury I, Eidtmann H, i wsp. Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2012;379: Robidoux A, Tang G, Rastogi P, i wsp. Lapatinib as a component of neoadjuvant therapy for HER2-positive operable breast cancer (NSABP protocol B-41): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013;14: Guarneri V, Frassoldati A, Bottini A, i wsp. Preoperative chemotherapy plus trastuzumab, lapatinib, or both in human epidermal growth factor receptor 2-positive operable breast cancer: results of the randomized phase II CHER-LOB study. J Clin Oncol. 2012;30: Hicks M, Macrae ER, Abdel-Rasoul M, i wsp. Neoadjuvant dual HER2-targeted therapy with lapatinib and trastuzumab improves pathologic complete response in patients with early stage HER2-positive breast cancer: a meta-analysis of randomized prospective clinical trials. Oncologist. 2015;20: de Azambuja E, Holmes AP, Piccart-Gebhart M, i wsp. Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): survival outcomes of a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial and their association with pathological complete response. Lancet Oncol. 2014;15: Piccart-Gebhart M, Holmes E, Baselga J, i wsp. Adjuvant Lapatinib and Trastuzumab for Early Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer: Results From the Randomized Phase III Adjuvant Lapatinib and/or Trastuzumab Treatment Optimization Trial. J Clin Oncol. 2016;34: Gianni L, Pienkowski T, Im YH, i wsp. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): A randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2012;13:

20 51. Gianni L, Pienkowski T, Im YH, i wsp. 5-year analysis of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in patients with locally advanced, inflammatory, or early-stage HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a multicentre, open-label, phase 2 randomised trial. Lancet Oncol. 2016;17: Schneeweiss A, Chia S, Hickish T, i wsp. Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer: a randomized phase II cardiac safety study (TRYPHAENA). Ann Oncol. 2013;24: van Ramshorst MS, van Werkhoven E, Honkoop AH, i wsp. Toxicity of dual HER2-blockade with pertuzumab added to anthracycline versus non-anthracycline containing chemotherapy as neoadjuvant treatment in HER2-positive breast cancer: The TRAIN-2 study. Breast. 2016;29:

21 ROZDZIAŁ 2 prof. zw. dr hab. Ewelina Nojszewska ANALIZA KLINICZNA I FARMAKOEKONOMICZNA ZWIĘKSZENIA DOSTĘPNOŚCI INNOWACYJNYCH TERAPII NA WCZESNYCH ETAPACH LECZENIA NA PRZYKŁADZIE NOWOTWORÓW PIERSI 21

22 Wprowadzenie Skuteczność leczenia nowotworów w ogóle, a w szczególności raka piersi, stanowi wyzwanie dla onkologii, całego systemu ochrony zdrowia i instytucji państwa. Powinna ona stać się pierwszym kryterium przy podejmowaniu decyzji o wyborze sposobu leczenia. Leczenie powinno być skuteczne na każdym jego etapie. Jednakże jest to szczególnie ważne na wczesnym etapie leczenia nowotworów, kiedy dzięki uzyskanym wynikom możliwe jest wyeliminowanie choroby lub jej progresji. Tym sposobem osiąga się nie tylko sukces kliniczny i zdrowie dla pacjenta, ale również jest to sukces ekonomiczny i finansowy. Efektywność ekonomiczna leczenia powinna być drugim kryterium po skuteczności klinicznej i bezpieczeństwie leczenia, gdyż eliminując marnotrawstwo zasobów determinuje ich maksymalne wykorzystanie, a więc również oddziałuje na poprawę dostępności i jego skuteczność. Analiza ekonomiczna służąca podejmowaniu decyzji o włączeniu nowego leku, czy procedury leczniczej, odbywa się dwoma sposobami. Po pierwsze, przy podejmowaniu decyzji o refundacji leków analiza ekonomiczna, a raczej farmakoekonomiczna, przeprowadzana jest przy wykorzystaniu analizy kosztów użyteczności (CUA cost-utility analysis). W jej ramach uwzględnia się wyniki zdrowotne, w tym koszt uzyskania dodatkowego roku życia skorygowanego jakością dzięki zastosowaniu nowego leku, a także uwzględniane są koszty poniesione na rozważany lek zastępujący komparatora. Po drugie, powinna być uwzględniona analiza efektywności ekonomicznej konfrontująca krótkookresowe koszty bezpośrednie/leczenia z długookresowymi kosztami pośrednimi będącymi miernikiem skutków gospodarczych z perspektywy społecznej choroby i jej leczenia poszczególnymi procedurami. Z dotychczasowych analiz wynika, że koszty pośrednie są wielokrotnością kosztów leczenia 1, a więc z punktu widzenia każdego interesariusza ochrony zdrowia powinno opłacać się stosować innowacyjne, a przez to może droższe metody leczenia. Stanowi to bowiem inwestycję nie tylko w zdrowie, ale także w gospodarkę, ponieważ zdecydowanie zmniejsza się niewytworzony PKB na skutek choroby oraz ograniczeniu ulegają negatywne skutki dla finansów publicznych. Aspekt związany z kosztami pośrednimi analizy ekonomicznej przedstawiony jest w rozdziale 3. Przedmiotem zainteresowania w przedkładanym rozdziale jest przedstawienie skutków wykorzystania innowacyjnego leku na wczesnych etapach leczenia na przykładzie nowotworów piersi. W analizie przedstawione jest neoadjuwantowe, czyli przedoperacyjne leczenie chorych na HER2-dodatniego 2 raka piersi, 1. Z raportu pt. Ocena ekonomicznych kosztów i obciążenia społecznego zaburzeń siatkówki, ze szczególnym uwzględnieniem DME i AMD red. naukowa Ewelina Nojszewska opublikowanym przez Instytut Innowacyjna Gospodarka, Warszawa 2017, wynika, że koszty pośrednie DME są dwunastokrotnością kosztów leczenia. Z raportu pt. Ocena kosztów niewydolności serca w Polsce z perspektywy gospodarki państwa opublikowanego przez Instytut Innowacyjna Gospodarka, Warszawa 2017, wynika, że koszty pośrednie są prawie czterokrotnością kosztów leczenia. Natomiast z raportu pt. Ocena strat ekonomicznych i kosztów leczenia nowotworów piersi, szyjki macicy i jajnika w Polsce red. naukowa Ewelina Nojszewska, opublikowanego przez Instytut Innowacyjna Gospodarka, Warszawa 2016 r. wynika, że koszty pośrednie są około sześciokrotnością kosztów leczenia. 2. Nowotwór typu HER2-dodatni występuje u około 20% chorych na raka piersi. Receptor HER2-dodatni, czyli ludzki nabłonkowy czynnik wzrostu jest rodzajem białka, które występuje we wszystkich - zarówno zdrowych, jak i chorych komórkach ciała ludzkiego. Dzięki niemu komórki mogą prawidłowo dzielić się i rosnąć. Na powierzchni niektórych komórek raka dochodzi do jego nadekspresji, czyli do wzrostu jego ilości. W konsekwencji zwielokrotnia się tempo podziału i następuje niekontrolowany wzrost guza. 22

23 miejscowo zaawansowanego, zapalnego lub we wczesnym stadium z wysokim ryzykiem nawrotu 3. W procesie leczenia wykorzystywane są dwie kombinacje leków anty-her2 i chemioterapii, a mianowicie: 1/ pertuzumab z trastuzumabem i docetakselem (P+T+Dx); 2/ trastuzumab z docetakselem (T+Dx). Porównanie skutków dwóch rodzajów leczenia różniącego się włączeniem lub nie pertuzumabu 4, przedstawione jest z dwóch perspektyw. Po pierwsze, jest to skuteczność kliniczna leczenia oboma schematami; po drugie analiza farmakoekonomiczna przedstawiająca opłacalność włączenia pertuzumabu do procesu leczenia ze względu na skutki zdrowotne. Przedkładany rozdział składa się więc z dwóch punktów, w których zostały przedstawione i porównane skutki kliniczne i farmakoekonomiczne leczenia oboma schematami (D+T+Dx vs T+Dx), a także podsumowanie zawierające oceny i wnioski. Analiza kliniczna Wstęp Rak piersi jest najczęściej występującym nowotworem złośliwym u kobiet w Polsce. W 2015 r. zachorowało na niego kobiet, co stanowiło 22,2% zachorowań wszystkich nowotworów złośliwych zarejestrowanych u kobiet i dało standaryzowany współczynnik zapadalności równy 52,9 na W tym samym roku z powodu raka piersi zmarło kobiet, co stanowiło 14,06% wszystkich zgonów na nowotwory wśród kobiet i dało standaryzowany współczynnik zgonów równy 14,64 na W 2012 r. chorobowość jednoroczna wyniosła , natomiast 3-letnia , a pięcioletnia Prognozę zachorowań przedstawia rys. 1. Z bazy wiedzy posiadanej przez producenta pertuzumabu wynika, że przeprowadzono dwa rodzaje badań umożliwiające dokonanie oceny skuteczności i bezpieczeństwa tego leku w leczeniu neoadjuwentowym. Pierwszy rodzaj to pierwotne badania kliniczne z randomizacją: NeoSphere, TRYPHAENA, TRAIN-2, GeparSepto. Do drugiego rodzaju można zaliczyć dwa retrospektywne badania obserwacyjne oparte 3. Wysokie ryzyko nawrotu spowodowane jest dużym, bo o średnicy powyżej 2 cm, rozmiarem guza pierwotnego. 4. Rekombinowane, humanizowane przeciwciało monoklonalne IgG1 wytwarzane z zastosowaniem rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego. Wiąże się z zewnątrzkomórkową domeną dimeryzacji (subdomena II) białka receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2). W konsekwencji blokuje zależną od ligandu heterodimeryzację HER2 z innymi receptorami rodziny HER, w tym EGFR, HER3 i HER4. Powyższe prowadzi do hamowania sygnalizacji wewnątrzkomórkowej inicjowanej przez ligand za pomocą dwóch głównych szlaków sygnałowych: kinazy aktywowanej mitogenami (MAP) i kinazy 3-fosfatydyloinozytolu, co może powodować odpowiednio zatrzymanie wzrostu komórek i apoptozę. Pertuzumab pośredniczy w cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC). Stosowanie leku w skojarzeniu z trastuzumabem istotnie zwiększa aktywność przeciwnowotworową w modelach ksenoprzeszczepu z nadmierną ekspresją HER2. Przeciwciała są usuwane głównie w wyniku rozpadu. Mediana t1/2 wynosi 18 dni. Lek wykazuje farmakokinetykę liniową. ( ) 5. Joanna Didkowska, Urszula Wojciechowska, Paweł Olasek, Nowotwory złośliwe w Polsce w 2015 r., Krajowy Rejestr Nowotworów, Ministerstwo Zdrowia, Warszawa 2017, str Nowotwory_2015.pdf 6. Op. cit., str

24 Rys. 1. Liczba zachorowań na nowotwory złośliwe piersi żeńskiej w Polsce prognoza do 2025 r. Wiek/Age 0-49 Wiek/Age Liczby bezwzględne / Absolute numbers Liczby bezwzględne / Absolute numbers Źródło: Joanna Didkowska, Urszula Wojciechowska, Witold Zatoński, Prognoza zachorowalności i umieralności na nowotwory złośliwe w Polsce do 2025 roku, Krajowy Rejestr Nowotworów, Warszawa 2009, str onkologia.org.pl/wp-content/uploads/prognozy_2025.pdf na elektronicznych danych szpitalnych: Tiwari, oraz Singh, Dodatkowo, zagadnienie to opisano na podstawie jednej serii przypadków: Mortimer, Ponadto analizie problemu poświęcono sześć przeglądów systematycznych: Dent, ; Kulmer, ; Nagayama, ; Sendur, ; Zagouri, ; Zhang, Tiwari SR, Mishra P, Raska P, Calhoun B, Abraham J, Moore H, Budd GT, Fanning A, Valente S, Stewart R, Grobmyer SR, Montero AJ. Retrospective study of the efficacy and safety of neoadjuvant docetaxel, carboplatin, trastuzumab/pertuzumab (TCH-P) in nonmetastatic HER2-positive breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2016; 158(1): Singh JC, Mamtani A, Barrio A, Morrow M, Sugarman S, Jones LW, Yu AF, Argolo D, Smyth LM, Modi S, Schweber S, Boafo C, Patil S, Norton L, Baselga J, Hudis CA,Dang C. Pathologic Complete Response with Neoadjuvant Doxorubicin and Cyclophosphamide Followed by Paclitaxel with Trastuzumab and Pertuzumab in Patients with HER2-Positive Early Stage Breast Cancer: A Single Center Experience. Oncologist 2017; 22(2): Mortimer J, Jung J, Yuan Y, Kruper L, Stewart D, Chung S, Yu KW, Mendelsohn M, D Apuzzo M, Tegtmeier B, Dadwal S. Skin/nail infections with the addition of pertuzumab to trastuzumab-based chemotherapy. Breast Cancer Res Treat 2014; 148(3): Dent S, Oyan B, Honig A, Mano M, Howell S. HER2-targeted therapy in breast cancer: a systematic review of neoadjuvant trials. Cancer Treat Rev 2013; 39(6): Kumler I, Tuxen MK, Nielsen DL. A systematic review of dual targeting in HER2-positive breast cancer. Cancer Treat Rev 2014; 40(2): Nagayama A, Hayashida T, Jinno H, Takahashi M, Seki T, Matsumoto A, Murata T, Ashrafian H, Athanasiou T, Okabayashi K, Kitagawa Y. Comparative effectiveness of neoadjuvant therapy for HER2-positive breast cancer: a network meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2014; 106(9) 14. Sendur MA, Aksoy S, Altundag K. Pertuzumab in HER2-positive breast cancer. Curr Med Res Opin 2012; 28(10): Zagouri F, Sergentanis TN, Chrysikos D, Zografos CG, Filipits M, Bartsch R, Dimopoulos MA, Psaltopoulou T. Pertuzumab in breast cancer: a systematic review. Clin Breast Cancer 2013; 13(5): Zhang X, Zhang XJ, Zhang TY, Yu FF, Wei X, Li YS, He J. Effect and safety of dual anti-human epidermal growth factor receptor 2 therapy compared to monotherapy in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: a systematic review. BMC Cancer 2014; 14:625 24

25 Przedstawione w przedkładanym rozdziale wyniki analizy klinicznej opierają się przede wszystkim na badaniu NeoSphere 17 (Gianni, ; Gianni, ; Gianni, ; EPAR Perjeta 21 ). Celem badania była weryfikacja hipotezy głoszącej wyższość leczenia przy wykorzystaniu pertuzumabu + trastuzumabu + docetakselu (P+T+Dx) w stosunku do leczenia trastuzumabem + docetakselem (T+Dx). Kryterium oceny były prawdopodobieństwa uzyskania całkowitej odpowiedzi patologicznej (pcr pathological complete response) po leczeniu neoadjuwantowym. Uwzględniono również: kliniczną odpowiedź na leczenie (odpowiedź guza), czas do uzyskania odpowiedzi klinicznej oraz częstość występowania zabiegu oszczędzającego pierś u pacjentek, u których miała nastąpić amputacja, jako oceny bezpośrednich wyników leczenia neoadjuwantowego. W celu dokonania oceny w długim okresie całego procesu leczenia, w skład którego weszło leczenie: neoadjuwantowe, chirurgiczne i adjuwantowe posłużono się takimi wskaźnikami jak: przeżycie bez progresji (PFS progression-free survival) i przeżycie bez wznowy (DFS disease-free survival), a jako wynik długoterminowy uznano medianę z obserwacji 5-letniej 22. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo Skuteczność leczenia neoadjuwantowego oceniono na podstawie następujących dwóch wskaźników: Całkowitej odpowiedzi patologicznej, gdzie ocenę prawdopodobieństwa uzyskania całkowitej odpowiedzi patologicznej przeprowadzono po ukończeniu leczenia neoadjuwantowego i po operacji, czyli w materiale operacyjnym, zgodnie z trzema definicjami: a. całkowita odpowiedź patologiczna (bpcr pathological complete response in breast) co oznacza nieobecność raka inwazyjnego w piersi w ocenie mikroskopowej, przy dopuszczalnych zmianach in situ 23. Był to pierwszorzędowy punkt końcowy; b. pełna całkowita odpowiedź patologiczna (tpcr total pathological complete response), czyli nieobecność raka inwazyjnego w piersi w ocenie mikroskopowej, przy dopuszczalnych zmianach in situ oraz nieobecność komórek raka w węzłach chłonnych 24 ; 17. Na temat badania można przeczytać w: nlm.nih.gov/pubmed/ , Gianni L, Pienkowski T, Im YH, Roman L, Tseng LM, Liu MC, Lluch A, Staroslawska E, de la Haba-Rodriguez J, Im SA, Pedrini JL, Poirier B, Morandi P, Semiglazov V, Srimuninnimit V, Bianchi G, Szado T, Ratnayake J, Ross G, Valagussa P. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2012; 13(1): Gianni L. Pienkowski T. Im Y.-H. Tseng L.-M. Liu M.-C. Lluch A. Staroslawska E. De La Haba-Rodriguez J. Im S.- A. Pedrini J.L. Poirier B. Morandi P. Semiglazov V. Srimuninnimit V. Bian-chi G.V. McNally V. Douthwaite H. Ross G. Valagussa P. Five-year analysis of the phase II NeoSphere trial evaluating four cycles of neoadjuvant docetaxel (D) and/or trastuzumab (T) and/or pertuzumab (P). J Clin Oncol 33, 2015 (suppl 1; abstr 505). 20. Gianni L, Pienkowski T, Im YH, Tseng LM, Liu MC, Lluch A, Staroslawska E, de la Haba-Rodriguez J, Im SA, Pedrini JL, Poirier B, Morandi P, Semiglazov V, Srimuninnimit V, Bianchi GV, Magazzu D, McNally V, Douthwaite H, Ross G, Valagussa P. 5-year analysis of neoadju-vant pertuzumab and trastuzumab in patients with locally advanced, inflammatory, or early-stage HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a multicentre, open-label, phase 2 randomised trial. Lancet Oncol 2016; 17(6): European Medicines Agency (EMA), Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Assessment report, Perjeta, International non-proprietary name: pertuzumab. EMA/CHMP/285991/2015, 25 June Dokument elektroniczny Perjeta-H-C-2547-II-0010 : EPAR - Assessment Report Varia-tion.pdf, data pierwszej publikacji: 14/08/2015, dostępny online pod adresem: medicines/human/medicines/002547/human_med_ jsp&mid=wc0b01ac058001d W badaniu dokonano statystycznej oceny różnic w pcr i dlatego wnioski o oddziaływaniu na PFS i DFS sformułowano w oparciu o obserwowane trendy. 23. Czyli: ypt0/is. 24. Czyli: ypt0/is,ypn0. 25