Witamina D, a gruczoł tarczowy. Dr n. med. Anna Łupińska Klinika Endokrynologii i Chorób Metabolicznych Instytut Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi

Transkrypt

1 Witamina D, a gruczoł tarczowy Dr n. med. Anna Łupińska Klinika Endokrynologii i Chorób Metabolicznych Instytut Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi

2 Witamina D- Sunshine vitamin Terminologia, metabolizm i mechanizm działania witaminy D witamina D2 (ergokalcyferol) występująca w organizmach roślinnych i grzybach witamina D3 (cholekalcyferol) występującą w organizmach zwierzęcych, która powstaje w wyniku syntezy skórnej pod wpływem promieniowania słonecznego (UV-B; nm) z 7-dehydrocholesterolu Ilość witaminy D określamy w jednostkach międzynarodowych IU (International Unit; 1 μg=40 IU). Aktywność biologiczna witaminy D2 i witaminy D3 jest równoważna

3 Metabolizm witaminy D Schlingmann et al (2011) N Engl J Med 365:

4 Metabolity witaminy D - porównanie Lorenc i wsp. Vitamin D provision and supplementation standards Standardy Medyczne/Pediatria 2012(9):

5 Witamina D- Sunshine vitamin Terminologia, metabolizm i mechanizm działania witaminy D Głównym mechanizmem działania 1,25(OH)2D jest oddziaływanie genomowe poprzez związanie z receptorem jądrowym (VDR vitamin D receptor) wielu genów docelowych i regulacja ich ekspresji (ok. 300 genów; regulacja 3% ludzkiego genomu). W ostatnich latach ujawniono, że oprócz nerek wytwarzanie 1,25(OH)2D z 25(OH)D zachodzi również w wielu innych komórkach i tkankach,w których 1,25(OH)2D reguluje proliferację i różnicowanie Lorenc i wsp. Vitamin D provision and supplementation standards Standardy Medyczne/Pediatria 2012(9):

6 Źródło witaminy D Rzeczywistą skuteczność syntezy skórnej witaminy można odnotować w szerokości geograficznej Europy Środkowej w okresie od maja do września, przy bezchmurnej, pełnej słońca pogodzie i ekspozycji min. 18% powierzchni skóry (tj. odkryte przedramiona i podudzia) w czasie minut w godzinach Nie ma jak dotąd doniesień naukowych wskazujących na możliwość zatrucia organizmu witaminą D3 pochodzącą z endogennej syntezy skórnej, gdyż ewentualny jej nadmiar przekształcany jest w związki nieaktywne biologicznie: lumisterol, tachysterol, 5,6-transwitaminę D3, suprasterol 1 i 2 Stosowanie kremów z filtrami przeciwsłonecznymi może redukować wydajność tego procesu nawet o 90% A. Rusińska et al. Front Endocrinol (Lausanne). 2018; 9: 246.

7 Liczba dzieci (procent) w poszczególnych zakresach stężenia 25OHD w surowicy u dzieci z otyłością, nadwagą i z grupy porównawczej Kwartał I Styczeń- Marzec II Kwiecień- Czerwiec III Lipiec- Wrzesień IV Październik- Grudzień Dzieci z otyłością N=60 Dzieci z nadwagą N=20 Dzieci z grupy porównawczej N=37 25OHD [ng/ml] N % N % N % <10 0 0,0 1 20,0 0 0, ,7 2 40,0 3 30, ,3 2 40,0 6 60,0 >30 0 0,0 0 0,0 1 10,0 < ,7 3 50,0 3 37, ,3 3 50,0 4 50,0 >30 0 0,0 0 0,0 1 12,5 < ,5 3 60,0 3 21, ,9 1 20,0 9 64,3 > ,5 1 20,0 2 14,3 < ,5 2 50,0 4 80, ,8 2 50,0 1 20,0 >30 1 7,7 0 0,0 0 0,0 A. Łupińska. Rozprawa doktorska: Badania nad uwarunkowaniem masy kostnej dzieci łódzkich w wieku 7-10 lat z rozpoznaną otyłością, promotor prof. D. Chlebna-Sokół

8 Składniki Podwyższone Spożycie Obniżone spożycie pokarmowe spożycie w normie Dzieci z otyłością N=60 Energia 28 (46,6%) 14 (23,3%) 18 (30%) Białko 2 (3,3%) 55 (91,7%) 3 (5%) Tłuszcze 26 (43,3%) 22 (36,7) 12 (20%) Węglowodany 1 (1,7%) 54 (90%) 5 (8,3%) Sód 1 (1,7%) 59 (98,3%) 0 Fosfor 11 (18,3%) 39 (65%) 10 (16,6%) Wapń 46 (76,7%) 5 (8,3%) 9 (15%) Magnez 23 (38,3%) 36 (60%) 1 (1,7%) Witamina D 60 (100%) 0 0 Dzieci z nadwagą N=20 Energia 10 (50%) 3 (15%) 7 (35%) Białko 0 19 (95%) 1 (5%0 Tłuszcze 12 (60%) 6 (30%) 2 (10%) Węglowodany 0 18 (90%) 2 (10%) Sód 0 20 (100%) 0 Fosfor 7 (35%) 12 (60%) 1 (5%) Wapń 18 (90%) 1 (5%) 1 (5%) Magnez 10 (50%) 8 (40%) 2 (10%) Witamina D 19 (95%) 1 (5%) 0 Dzieci z grupy porównawczej N=37 Energia 15 (40,6%) 12 (32,4%) 10 (27%) Białko 0 36 (97,3%) 1 (2,7%) Tłuszcze 14 (37,8%) 11 (29,8%) 12 (32,4%) Węglowodany 0 37 (100%) 0 Sód 1 (2,7%) 36 (97,3%) 0 Fosfor 2 (5,4%) 28 (75,7%) 7 (18,9%) Wapń 31 (83,8%) 3 (8,1%) 3 (8,1%) Magnez 7 (18,9%) 27 (73%) 3 (8,1%) Witamina D 35 (94,6%) 1 (2,7%) 1 (2,7%) Liczba dzieci i ich odsetek w grupie badanych z otyłością, nadwagą oraz porównawczej z nieprawidłowościami w pokryciu zapotrzebowania na poszczególne składniki pokarmowe. Za wartości prawidłowe przyjmowano spożycie danego składnika odżywczego w zakresie % zalecanych norm żywieniowych A. Łupińska, D. Chlebna Sokół: Selected factors affecting bone mass in students with diagnosed obesity, aged 7 10 years, from Łódź, Pediatr Med Rodz 2017, 13 (4), p

9 Plejotropowe działanie witaminy D Holick M.F. Vitamin D:Sources and Health Benefits. Standrdy Medyczne/ Pediatria, 2012(9):70

10 Rola witaminy D w chorobach tarczycy Pośrednio i bezpośrednio 1,25 (OH)2 D wpływa na ekspresję ponad 300 genów, w tym genów odpowiedzialnych za regulację proliferacji, różnicowania, apoptozy komórek oraz angiogenezy. 1,25(OH)2D ogranicza proliferację zarówno komórek zdrowych jak i nowotworowych Muscogiuri G et al. MECHANISMS IN ENDOCRINOLOGY: Vitamin D as a potential contributor in endocrine health and disease Euriopean journal of endocrinology.2014;171(3): Ryzyko rozwoju chorób autoimmunizacyjnych i nowotworów jest związane z polimorfizmem licznych białek i enzymów powiązanych z funkcjonowaniem witaminy D np.: VDR, DBP, CYP27B1, CYP2R1, CYP24 A1 Polimorfizm genów VDR (ApaI, BsmI,FokI TaqI) jest najczęściej opisywany w aspekcie ryzyka rozwoju chorób autoimmunizacyjnych oraz nowotworów

11 Choroby autoimmunologiczne tarczycy

12 Witamina D a tarczyca Mechanizm Większość komórek układu immunologicznego takich jak limfocyty B, limfocyty T, komórki prezentujące antygen (APCs)-komórki dendrytyczne, makrofagi wykazują ekspresję VDR oraz 1 alfa hydroksylazy 1,25(OH)2D hamuje produkcję IL-12 oraz IL- 23 ( powiązane z Th1) Pośrednio 1,25 (OH)2D polaryzuje (przekierowywuje) limfocyty T z fenotypu Th1 i Th17 na Th2 1,25(OH)2D hamuje proliferację limfocytów Th1, ich różnicowanie oraz produkcję cytokin ( IL-2, interferon gamma, IL-17, Il-21).Promuje produkcję przeciwzapalnych Th 2 cytokin (IL-3, IL-4, IL-5) Dohee Kim The Role of Vitamin D in Thyroid Diseases Int J Mol Sci Sep; 18(9): 1949

13 Witamina D a autoimmunologiczne choroby tarczycy

14 Witamina D a tarczyca Choroby autoimmunizacyjne Niedobór witaminy D (25OHD<25 nmol/l) występował istotnie statystycznie częściej u 50 pacjentów z autoimmunizacyjnymi chorobami tarczycy (AITD) w porównaniu z 98 badanymi z grupy kontrolnej zdrowi (72% vs 52%;p<0,001), niedobór witaminy D był również istotnie statystycznie częściej skorelowany z obecnością przeciwciał przeciwtarczycowych Kivity S et al. Vitamin D and autoimmune thyroid diseases. Cell. Mol. Immunol. 2011;8: Stężenie 25OHD u pacjentów z zapaleniem tarczycy Hashimoto (180 leczonych i 180 nieleczonych) było istotnie statystycznie niższe niż u 180 pacjentów zdrowych z grupy kontrolnej, ciężkość niedoboru witaminy D była skorelowana z czasem trwania choroby, objętością tarczycy, poziomem przeciwciał. Bozkurt N.C. et al. The association between severity of vitamin D deficiency and Hashimoto s thyroiditis. Endocr. Pract. 2013;19:

15 Witamina D a tarczyca Choroby autoimmunizacyjne 111 pacjentów z podwyższonym poziomem przeciwciał przeciwtarczycowych miało niższe stężenie 25 OHD niż 193 pacjentów z prawidłowym poziomem przeciwciał (p<0,0001). Po normalizacji dla wieku, płci i BMI stwierdzono odwrotną korelację (r=-0,252; p<0,001)między 25OHD a anty-tpo w grupie pacjentów z autoimmunizacyjnym zapaleniem tarczycy. Shin D.Y. et al. Low serum vitamin D is associated with anti-thyroid peroxidase antibody in autoimmune thyroiditis. Yonsei Med. J. 2014;55: pacjentów ze świeżo rozpoznanym zapaleniem tarczycy Hashimoto oraz 27 pacjentów z chorobą Gravesa miało niższe stężenie 25OHD w surowicy niż 124 zdrowych pacjentów z grupy kontrolnej (p<0,001). Stężenie 25OHD było w odwrotnej korelacji z anty-tg (r=-0,136;p=0,025) i anty-tpo (r=-0,176;p=0,003). Unal A.D., et al. Vitamin D deficiency is related to thyroid antibodies in autoimmune thyroiditis. Cent. Eur. J. Immunol. 2014;39: doi: /ceji Metaanaliza oparta na 20 badaniach wykazała, iż pacjenci z chorobami autoimmunizacyjnymi mają niższe stężenie 25OHD oraz są obarczeni większym ryzykiem niedoboru witaminy D (25OHD<25-50 nmol/l) w porównaniu z grupą kontrolną. Wang J.et al. Meta-analysis of the association between vitamin D and autoimmune thyroid disease. Nutrients. 2015;7: doi: /nu

16 Brak korelacji między niedoborem witaminy D a chorobami autoimmunizacyjnymi tarczycy Goswami R et al. Prevalence of vitamin D deficiency and its relationship with thyroid autoimmunity in Asian Indians: A community-based survey. Br. J. Nutr. 2009;102: doi: /S Yasmeh J., Farpour F., Rizzo V., Kheradnam S., Sachmechi I. Hashimoto thyroiditis not associated with vitamin D deficiency. Endocr. Pract. 2016;22: doi: /EP15934.OR. Effraimidis G., Badenhoop K., Tijssen J.G., Wiersinga W.M. Vitamin D deficiency is not associated with early stages of thyroid autoimmunity. Eur. J. Endocrinol. 2012;167: doi: /EJE

17

18 Mirhosseini N et al Endocrine. 2017; 58(3):

19 Mirhosseini N et al Endocrine. 2017; 58(3):

20 Czy stosowanie suplementacji preparatami witaminy D jest skuteczne w terapii chorób tarczycy?

21 Badaniu poddano 56 pacjentów z zapaleniem tarczycy Hashimoto i niedoborem witaminy D (25OHD <20 ng/ml) (badanie randomizowane z podwójnie ślepą próbą) Oceniane były przed włączeniem do badania oraz po 12 tygodniach: anty- TPO, TSH, parathormon, wapń, albuminy Leczenie witaminą D pacjentów z zapaleniem tarczycy Hashimoto nie miało wpływu na czynność tarczycy i stężenie przeciwciał

22 218 pacjentów zapaleniem tarczycy Hashimoto w eutyreozie: 180 kobiet and 38 mężczyzn. Wśród tych pacjentów 186 (85.3%) miało niedobór witaminy D (25(OH)D < 30 ng/ml) Większość (85.3%) badanych z chorobą Hashimoto miało obniżone stężenie 25(OH)D surowicy pozostające w odwrotnej korelacji ze stężeniem anty- TPO. Po 4 miesiącach suplementacji u 186 pacjentów z chorobą Hashimoto i niedoborem witaminy D stwierdzono istotne statystycznie obniżenie (20.3%) poziomu anty-tpo w surowicy

23 Witamina D a nowotwory tarczycy Witamina D w sposób bezpośredni i pośredni wpływa na proliferacje komórek, ich różnicowanie, apoptozę, angiogenezę Zarówno modele in vivo na zwierzętach jak in vitro wskazują iż witamina D ma działanie antyproliferacyjne, wpływają korzystnie na różnicowanie komórek, działają pro-apoptotycznie, przeciwzapalnie w mikrośrodowisku nowotworu. Díaz L. et al. Mechanistic effects of calcitriol in cancer biology. Nutrients. 2015;7: ,25(OH)2D hamuje proliferację komórek poprzez hamowanie ekspresji protoonkogenu cmyc i pobudzaniu akumulacji p27 skutkujące zwiększeniem odsetka komórek w fazie GO-G1 i obniżeniem ekspresji Ki67

24

25 Przebadano 548 kobiet, które przeszły tyreidektomię z powodu PTC Stężenie 25 OHD w surowicy było istotnie statystycznie niższe u pacjentek z guzem >1 cm (p=0,041) oraz przerzutami do węzłów chłonnych (p=0,043). Pacjenci ze stężeniem 25OHD < 46,2 nmol/l mieli istotnie większe ryzyko zaawansowania choroby do stadium T3/4, z przerzutami do węzłów chłonnych

26 Brak związku stężenia 25OHD w surowicy z rozwojem nowotworów tarczycy Laney N et al. The prevalence of Vitamin D deficiency is similar between thyroid nodule and thyroid cancer patients. Int. J. Endocrinol. 2010;2010: doi: /2010/ Stężenie 25OHD i częstość występowania niedoboru (25OHD<75 nmol/l) nie różniła się u 42 pacjentów z wolem, 45 z rakiem tarczycy w remisji czy z 24 z aktywnaą chorobą nowotworową Lizis-Kolus K. et al..assessment of 25(OH)D3, concentration levels in patients with papillary thyroid cancer compared to patients with Hashimoto s thyroiditis. Prz. Lek. 2013;70: Brak różnicy między stężeniem 25OHD w surowicy 40 pacjentek z PTC i 40 pacjentek z choroba Hashimoto Kim D. Low vitamin D status is not associated with thyroid cancer risk. J. Endocrinol. Metab. 2016;6: doi: /jem365w. Przebadano 410 pacjentów. Stężenie 25OHD i częstość występowania niedoboru (25OHD<75 nmol/l) u pacjentów którzy mieli wykonane BACC nie różniła się u pacjentów z łagodnym i złośliwym guzkiem

27 Czy należy stosować suplementację witaminą D?

28 Czy należy oznaczać stężenie witaminy D (25OHD) w surowicy?

29

30 Witamina D rekomendacje - wskazania do oznaczania 25OHD w surowicy Krzywica, osteomalacja, bole stawowomięśniowe, idiopatycznalub wtorna osteoporoza, złamania niskoenergetyczne Zaburzenia gospodarki wapniowofosforanowej, niezależnie od etiologii Niedoczynność przytarczyc Przewlekła choroba nerek (stadium 3-5), stan po przeszczepieniu nerki Przewlekła niewydolność wątroby, cholestaza Choroba ziarniniakowa Choroby nowotworowe Choroby układu krążenia, szczególnie nadciśnienie tętnicze Przewlekła steroidoterapia (dawka prednizonu 7 mg/dobę) Terapia ketokonazolem Terapia lekami przeciwdrgawkowymi Terapia lekami antyretrowirusowymi Choroby autoimmunizacyjne Niektóre infekcje, m.in. wirusowe zapalenie wątroby typu C, nawracające ostre infekcje dróg oddechowych Choroby alergiczne (m.in. astma, atopowe zapalenie Zespoły upośledzonego trawienia i/lub wchłaniania, tym mukowiscydoza Długotrwała dieta eliminacyjna, zaburzenia odżywiania, żywienie pozajelitowe

31

32 Wskazania do oznaczania stężenia 25OHD w surowicy- grupy ryzyka niedoboru witaminy D Autoimmune diseases : Collagen diseases, rheumathoid arthritis, autoimmune diseases of the skin, diabetes type 1 and Hashimoto disease

33 Suplementacja witaminą D dla populacji ogólnej A. Rusińska et al. Front Endocrinol (Lausanne). 2018; 9: 246.

34 Suplementacja witaminą D w zależności od stężenia 25OHD w surowicy A. Rusińska et al. Front Endocrinol (Lausanne). 2018; 9: 246.

35 Suplementacja witaminą D noworodki i niemowlęta ZALECENIA 2018 Neonates Born at Term and Infants 0 6 months: 400 IU/day from first days of life, regardless the way of feeding (1 ); 6 12 months: IU/day, depending on daily amount of vitamin D taken with food (1 ); Preterm Neonates Neonates Born at 32 Weeks of Gestation It is recommended to start supplementation at a dose of 800 IU/day from the first days of life (if enteral nutrition is possible), regardless the way of feeding (1 ); Supplementation should be carried out under the control of 25(OH)D concentration, both during hospitalization (the first control after 4 weeks of supplementation), as well as in the out-patient care (1 ); When achieving a total dose of 1,000 IU/day, combining supplements and diet, there is a risk of vitamin D overdose, particularly in neonates with birth weight <1,000 g (1 ); Neonates Born at Weeks of Gestation 400 IU/day from the first days of life, regardless the way of feeding (1 ); There is no need to assay 25(OH)D concentrations routinely (1 ); Supplementation under the control of 25(H)D concentration should be considered in children in the risk groups (parenteral nutrition >2 weeks, ketoconazole >2 weeks, anticonvulsant treatment, cholestasis and birth weight <1,500 g) (2 );

36 Suplementacja witaminą D- dzieci i młodzież ZALECENIA 2018 Children (1 10 Years) In healthy children sunbathing with uncovered forearms and legs for at least 15 min between and h, without sunscreen in the period from May to September, supplementation is not necessary, although still recommended and safe (1 ); If above insolation guidelines are not fulfilled, supplementation of IU/day is recommended, based on body weight and the dietary vitamin D intake, throughout a year (1 ); Adolescents (11 18 Years) In healthy adolescents sunbathing with uncovered forearms and legs for at least 15 min between and h, without sunscreen in the period from May to September, supplementation is not necessary, although still recommended and safe (1 ); If above insolation guidelines are not fulfilled, supplementation of IU/day is recommended, based on body weight and the dietary vitamin D intake, throughout a year (1 );

37 Suplementacja witaminą D- dorośli ZALECENIA 2018 Adults (19 65 Years) In healthy adults sunbathing with uncovered forearms and legs for at least 15 min between and h, without sunscreen in the period from May to September, supplementation is not necessary, although still recommended and safe (1 ); If above insolation guidelines are not fulfilled, supplementation of IU/day is recommended, based on body weight and the dietary vitamin D intake, throughout a year (1 ); Seniors (>65 75 Years) and People With a Dark Complexion Due to decreased efficacy of the skin synthesis, supplementation of vitamin D in the dose of 800 2,000 IU/day, based on body weight and the dietary vitamin D intake is recommended throughout a year (1 ); Eldest Seniors (>75 Years) Due to decreased efficacy of the skin synthesis, potential malabsorption and altered metabolism of vitamin D, supplementation of 2,000 4,000 IU/day, based on body weight and the dietary vitamin D intake is recommended throughout a year (2 );

38 Suplementacja witaminą D kobiety w ciąży i karmiące piersią ZALECENIA 2018 Pregnant and Lactating Women Women planning pregnancy should receive adequate vitamin D supply, the same as in the general adult population, if it is possible under the control of 25(OH)D concentration (1 ); When pregnancy is confirmed, supplementation should be carried out under the control of 25(OH)D concentration, to maintain optimal concentrations within ranges of >30 50 ng/ml (1 ); If the assessment of 25(OH)D concentration is not possible, it is recommended to use vitamin D at a dose of 2,000 IU/day, throughout pregnancy and lactation (1 );

39 Suplementacja witaminą D- grupy ryzyka ZALECENIA 2018 A special risk group comprises obese individuals who require double dose of vitamin D in regard to doses recommended for age-matched peers with normal body weight (1 ); obesity in children and adolescents is defined as BMI > 90th percentile for age and gender; obesity in adults and the elderly is defined as BMI 30+ kg/m2; In groups at risk of vitamin D deficiency supplementation should be implemented and followed up under the control of 25(OH)D concentrations, in order to maintain the optimal concentration of >30 50 ng/ml (2 ); If the assessment of 25(OH)D concentration is not possible, dosing should be carried out according to the guidelines for the general population at the maximal doses for a given age group (2 );

40 Dziękuję za uwagę