Hiperandrogenizm u kobiet jako problem kliniczny, diagnostyczny i terapeutyczny

Transkrypt

1 prace poglądowe Elżbieta SOWIŃSKA-PRZEPIERA Mirela NIEDZIELSKA Inga SYRENICZ-MACIĄG Tamara PAŃKA Elżbieta ANDRYSIAK-MAMOS Anhelli SYRENICZ Hiperandrogenizm u kobiet jako problem kliniczny, diagnostyczny i terapeutyczny Hyperandrogenism in females as a clinical, diagnostic and therapeutic problem Klinika Endokrynologii, Chorób Metabolicznych i Chorób Wewnętrznych PUM Kierownika Kliniki: Prof. dr hab. n. med. Anhelli Syrenicz Dodatkowe słowa kluczowe: hiperandrogenizm zaburzenia miesiączkowania insulinooporność diagnostyka hiperandrogenizacji Additional key words: hyperandrogenism menstrual disorders insulin resistance diagnostics of hyperandrogenisation Zespół androgenizacji jest najczęstszym zaburzeniem endokrynologicznym u kobiet. U większości z nich są to zaburzenia czynnościowe takie jak: zespół policystycznych jajników (), wrodzony przerost nadnerczy (CAH), hirsutyzm idiopatyczny czy pomenopauzalny. Zespół Cushinga, akromegalia, hiperprolaktynemia, guzy wirylizujące jajników lub nadnerczy są odsetkowo rzadkimi przyczynami endokrynologicznymi hiperandrogenizmu. Podobny obraz kliniczny i zależności hormonalne w przebiegu tych endokrynopatii mogą nastręczać trudności diagnostyczne i terapeutyczne. Systematyczne badania przesiewowe w różnych przedziałach wiekowych u kobiet pozwoliłyby na wczesne rozpoznanie i leczenie oraz uniknięcie odległych skutków androgenizacji. Hiperandrogenizm jest to nadmierne wydzielanie androgenów u kobiet, które objawia się defeminizacją, czyli zanikaniem trzeciorzędowych cech płciowych żeńskich z równoczesnym pojawianiem się i narastaniem trzeciorzędowych cech płciowych męskich wraz z objawami androgenizacji lub wirylizacji oraz zmianami metabolicznymi. Pojęcia kliniczne androgenizacji i wirylizacji wyjaśniono w tabeli I. Androgenizacja ma znaczący wpływ na wszystkie dziedziny życia kobiety (socjalne, seksualne, reprodukcyjne i ekonomiczne). Hiperandrogenizm dotyczy 5-10% kobiet w wieku rozrodczym w tym zespół policystycznych jajników () Androgenisation syndrome is the most common endocrine disorder observed in women. Most cases include such functional disturbances as polycystic ovary syndrome (), congenital adrenal hyperplasia (CAH) and idiopathic or post-menopausal hirsutism. Cushing s syndrome, acromegaly, hyperprolactinaemia, androgen-producing tumours of the ovaries or adrenal glands are proportionally rare endocrine causes of hyperandrogenism. Similar clinical picture and hormonal inter-relationships associated with these endocrinopathies may pose diagnostic and therapeutic problems. Systematic screening tests in women from various age groups would allow early diagnosis and treatment, and would prevent delayed consequences of androgenisation. jest przyczyną około 80% hiperandrogenizmu, natomiast nieklasyczny wrodzony przerost nadnerczy od 2% do 4% [1]. Idiopatyczny hirsutyzm i idiopatyczna hyperandrogenemia występuje u kobiet od 5% do 20% [1,2]. Zmiany rozrostowe jako przyczyna androgenizacji u kobiet to guzy wirylizujące jajników lub nadnerczy (rak kory nadnerczy) występujące z częstością do 0,2% [3,4]. Androgenizacja może występować w przypadku guza typu luteoma oraz przerostu zrębu jajnika (hipertekoza). Najczęściej są to zmiany niezłośliwe, jedynie kilkanaście procent z nich posiada cechy nowotworu złośliwego [5]. Autorzy nie deklarują konfliktu interesów Otrzymano: Zaakceptowano: Tabela I Pojęcia kliniczne androgenizacja i wirylizacja. Clinical concepts androgenization and virilization. Androgenizacja Wirylizacja Pojęcie kliniczne, szersze niż androgenizacja Powstaje w wyniku długotrwałej ekspozycji na androgeny Adres do korespondencji: Dr hab. n. med. Elżbieta Sowińska-Przepiera Klinika Endokrynologii, Chorób Metabolicznych i Chorób Wewnętrznych PUM ul. Unii Lubelskiej 1, Szczecin sowprzep@pum.edu.pl klinendo@pum.edu.pl Występowanie objawów nadmiaru androgenów u kobiet: trądzik, łojotok, nadmierne owłosienie, łysienie androgenowe Może wystąpić jako wynik gwałtownego wzrostu stężenia androgenów pochodzenia nowotworowego z jajnika lub nadnerczy Objawy wirylizacji to: hirsutyzm, trądzik, łysienie androgenowe, atrofia sutków, przerost łechtaczki, zmiana sylwetki ciała, przyrost masy mięśniowej, otyłość brzuszna, obniżenie tonu głosu (rozrost krtani), rzadkie miesiączki, wtórny brak miesiączki, niepłodność, zmiany osobowości,defeminizacja ustroju Przegląd Lekarski 2018 / 75 /

2 Hormonalnie czynne nowotwory wytwarzające androgeny to guzy wywodzące się z komórek Leydiga, guzy Brennera lub przerzutowe z jajnika do żołądka guzy Krukenberga. Sporadycznie androgeny mogą produkować ziarniszczaki, nowotwory z komórek Sertoliego, otoczkowiaki oraz rzadko pochodzenia nabłonkowego, ponieważ guzy te zazwyczaj produkują estrogeny [6]. Zespół Cushinga, akromegalia i hiperprolaktynemia to odsetkowo rzadkie przyczyny endokrynologiczne hiperandrogenizmu. Podobny obraz kliniczny i zależności hormonalne mogą nastręczać trudności diagnostyczne u młodych kobiet i w okresie pomenopauzalnym z przetrwałą androgenizacją kliniczną w przebiegu endokrynopatii. Najczęściej występujące przyczyny hiperandrogenizmu u kobiet przedstawiono w tabeli II. Prezentacja kliniczna nadmiaru androgenów różni się w poszczególnych endokrynopatiach, które przedstawiono w tabeli III. Najistotniejsze markery hiperandrogenizacji u kobiet to zaburzenia miesiączkowania, hirsutyzm, trądzik i łysienie androgenowe. Prawidłowy cykl miesiączkowy to taki, w którym regularne krwawienie występuje w odstępach od 25 do 35 dni. Różnice w długości cyklu miesiączkowego są częstsze na początku i na końcu lat rozrodczych. Po pierwszej miesiączce, we wczesnej fazie pokwitania cykle miesiączkowe mogą być dość zmienne, ale mają tendencję do regulowania się w ciągu pierwszych 2-3 lat. Zazwyczaj do trzeciego roku po pierwszej miesiączce 60% do 80% cykli jest już regularnych. Większość cykli trwa od 21 do 45 dni i pomimo zmiennej długości w większości mogą być owulacyjne. W przypadku braku innych objawów klinicznych, pełna ocena hormonalna nie jest konieczna do ukończenia 16 roku życia, pod warunkiem, że adekwatnie do wieku kalendarzowego występują objawy dojrzewania czyli wzrastanie, rozwój gruczołów sutkowych i owłosienia [9]. Zarówno ze względu na historię miesiączkowania jak i androgenizację, które nie występują u dzieci, klasycznie objawy kliniczne nadmiaru androgenów zazwyczaj występują po menarche za wyjątkiem nowotworów wydzielających androgeny, Tabela II Przyczyny nadmiaru androgenów u kobiet [7]. Causes of androgen excess in women [7]. Hiperandrogenizm nadnerczowy Hiperandrogenizm czynnościowy nadnerczowy (FAH): Przedwczesna adrenarche Wrodzony przerost nadnerczy Nieprawidłowy metabolizm kortyzolu Zespół Cushinga Ekotopowe wydzielanie ACTH Akromegalia Hiperprolaktynemia Nowotwory nadnerczy Hiperandrogenizm gonadalny Hiperandrogenizm czynnościowy jajnikowy (FOH): Zespół policystycznych jajników Zespół HAIR-AN (hiperandrogenizm, insulinooporność, rogowacenie ciemne) Zaburzenia steroidogenezy jajnika Guzy jajnika typu OART Wirylizacja w okresie ciąży (luteoma) Rozlana hiperplazja komórek osłonki jajnika Nowotwory jajnika Wtórne do innych chorób Zespoły wirylizacji nadnerczowej Wrodzona malformacja naczyniowa wątroby PSS Niedoczynność tarczycy Zaburzenia rozwoju płci z kariotypem 46XX Hiperandrogenizm związany z ciążą Hirsutyzm idiopatyczny lub rodzinny Pochodzenia jatrogennego (leki: fenytoina, cyklosporyna, diazoksyd, Danazol, Minoxidil, kwas walproinowy, androgeny) Konwersja obwodowa do androgenów Otyłość Okres pomenopauzalny Wzrost aktywności 5α-reduktazy Zespół SAHA (łojotok, trądzik, hirsutyzm i androgenowe łysienie) Idiopatyczna PSS, wrodzona malformacja naczyniowa wątroby, Portosystemic shunts, OART, guzy jajnika wywodzące się z resztkowej tkanki nadnerczowej,ovarian Adrenal Rest Tumors Tabela III Kliniczne objawy hiperandrogenizacji w najczęstszych endokrynopatiach [8]. Clinical symptoms of hyperandrogenisation in the most common endocrinopathies [8]. Endokrynopatie Zespół HAIR-AN Zespół SAHA CAH Zespół Cushinga Choroba Cushinga Akromegalia Hiperprolaktynemia Guz wirylizujący nadnerczy Objawy kliniczne hiperandrogenizacja (łojotok, trądzik, hirsutyzm, łysienie androgenowe), policystyczne jajniki w obrazie USG, zaburzenia miesiączkowania, niepłodność hiperandrogenizacja, insulinooporność, acanthosis nigricans, zaburzenia miesiączkowania, niepłodność hiperandrogenizacja (łojotok, trądzik, hirsutyzm, łysienie androgenowe) dodatni wywiad rodzinny, hiperandrogenizacja, zaburzenia miesiączkowania, niepłodność objawy hiperkortyzolemii: rumień na twarzy (plethora), twarz księżycowata, otyłość brzuszna, atrofia skóry, rozstępy czerwone, osłabienie mięśni, nagromadzenie tkanki tłuszczowej w obrębie grzbietu szyi i karku kark bawoli, acanthosis nigricans, hiperandrogenizacja, zaburzenia miesiączkowania, niepłodność dominują objawy hiperkortyzolemii, zazwyczaj nie dochodzi do wirylizacji, a objawy sprowadzają się do wystąpienia hirsutyzmu o różnym stopniu nasilenia, przerzedzenia włosów na głowie, zaburzeń miesiączkowania oraz niepłodności. Bardziej nasilone objawy androgenizacji występują w przebiegu ACTH-zależnego zespołu Cushinga, niż gruczolaka nadnercza. zmiany rysów twarzy, bóle kostno-stawowe, nadpotliwość, cukrzyca, nadciśnienie, bóle głowy, hiperandrogenizacja, u 50%. zaburzenia miesiączkowania, niepłodność, hiperandrogenizacja, bez mlekotoku rak nadnerczy jest rzadkim nowotworem, zazwyczaj o agresywnym przebiegu. Hormonalnie czynny daje objawy bardzo nasilonego zespołu Cushinga łącznie z wirylizacją najczęstsze nowotwory wydzielające ACTH lub CRH to: drobnokomórkowy rak płuc (50% przypadków), rakowiak (płuc, trzustki, grasicy, Ekotopowe wydzielanie ACTH jelita, jajnika) oraz guzy komórek wysp trzustkowych, rak rdzeniasty tarczycy oraz pheochromocytoma. ACTH, hormon adrenokortykotropowy; CRH-kortykoliberyna, CAH, wrodzony przerost nadnerczy; FSH, hormon folikulotropowy; HAIR-AN, hiperandrogenizm, oporność na insulinę, acanthosis nigricans; LH, hormon luteinizujący;, zespół policystycznych jajników 406 E. Sowińska-Przepierza i wsp.

3 których objawy występują u dzieci. Fenotyp androgeniczny przed pokwitaniem i u dziewcząt dojrzewających jest nadal nie potwierdzony. Wykazano, że przedwczesna pubarche może świadczyć o podwyższonym ryzyku rozwoju, jednakże jedynie w niewielkim odsetku u tych kobiet występują objawy przedwczesnego pokwitania [10]. W okresie rozrodczym u kobiet zaburzenia miesiączkowania aż do wtórnego braku miesiączki występują najczęściej w przebiegu hiperprolaktynemii lub zespołu policystycznych jajników. Stężenie prolaktyny nieznacznie powyżej normy (>20 ng/ml) ma niewielkie znaczenie kliniczne ze względu na wyrzut prolaktyny w reakcji na niewielki stres np. pobranie krwi do badania. Wzrost stężenia prolaktyny najczęściej obserwuje się w zburzeniach miesiączkowania typu psychogennego w reakcji na stres w tzw. czynnościowym podwzgórzowym braku miesiączki (FHA) i zespole policystycznych jajników (). W wzrost ten spowodowany jest przez wolne, niezwiązane z SHBG (białko wiążące hormony płciowe) estrogeny, które powodują nadmierną proliferację laktotropów przysadki. Inne cechy kliniczne, w szczególności hipoestrogenizm charakterystyczny dla FHA, powinny umożliwić odróżnienie tych zaburzeń [11,12]. Zespół policystycznych jajników jest najczęstszą endokrynopatią u kobiet w okresie rozrodczym. Według powszechnie stosowanych kryteriów rotterdamskich, częstość występowania wynosi od 3% do 26%, jednak odsetek tego zaburzenia u nastolatek jest nadal nieznany, co więcej obraz policystycznych jajników w USG może występować z częstością 25%-30% u kobiet w wieku reprodukcyjnym, ale większość z nich nie rozwinie [13,14]. Etiologia tego zespołu nie jest w pełni znana, ale rośnie liczba obserwacji sugerująca, że może być złożonym zaburzeniem wielogenowym o silnych wpływach epigenetycznych i środowiskowych, w tym czynników związanych z dietą i stylem życia. W patomechanizmie zakłada się współistnienie zaburzeń podwzgórzowo-przysadkowych, steroidogenezy jajnikowej i (lub) nadnerczowej. Ponadto często wiąże się z otyłością, zwłaszcza brzuszną, opornością na insulinę, zaburzeniami metabolicznymi i wzrostem czynników ryzyka sercowo-naczyniowego [15]. Istnieją różne kryteria definiowania zaburzenia, natomiast istotne jest określenie fenotypu badanej pacjentki, co skutkuje koniecznością dalszej diagnostyki i terapii. Objawy i skutki kliniczne z podziałem na fenotypy zgodnie z kryteriami rotterdamskimi przedstawiono w tabeli IV. Rozpoznanie i leczenie wymaga rozważnego zastosowania kilku dobrze wystandaryzowanych metod diagnostycznych i odpowiednich podejść terapeutycznych dotyczących hiperandrogenizmu, konsekwencji dysfunkcji jajników i wtórnych zaburzeń metabolicznych. W okresie okołomenopauzalnym obserwuje się znaczne zmiany we wzorcu menstruacyjnym. We wczesnej fazie przejścia menopauzalnego występują cykle anowulacyjne, często z bardzo wysokimi stężeniami estradiolu. Zaburzenia miesiączkowania po 45 roku życia z towarzyszącymi objawami hipoestrogenizmu, świadczą o przejściu menopauzalnym i szczegółowa ocena endokrynologiczna w celu ustalenia rozpoznania jest zazwyczaj niepotrzebna [17]. W okresie klimakterium jajniki jak i nadnercza wydzielają androgeny nawet po zaprzestaniu syntezy estradiolu, a synteza ta jest zależna w pewnym stopniu od wydzielania LH. Nadnercza w okresie pomenopauzalnym, wydzielają androstendion, dehydroepiandrosteron (DHEA) i siarczan dehydroepiandrosteronu (DHEA-S) jednakże synteza ta ulega nieznacznemu obniżeniu. Stężenie androstendionu i testosteronu po menopauzie obniża się o około 50%. W okresie pomenopauzalnym dochodzi do zmian stężenia oraz proporcji wzajemnej estrogenów: estradiolu, estronu i estriolu. Głównym estrogenem w okresie płodności jest estradiol, a u kobiet po menopauzie estron. Hormon ten powstaje z androstendionu wytwarzanego przez nadnercza w wyniku obwodowej aromatyzacji w tkankach pozagruczołowych (np. tkance tłuszczowej, mięśniach, mózgu, wątrobie). Natężenie tej konwersji wzrasta w przypadku otyłości, nadczynności tarczycy, marskości wątroby, hormonalnie czynnych guzów jajnika, w przebiegu leczenia kortykosteroidami i w senium. U kobiet po menopauzie występuje względnie wyższe stężenie androgenów w porównaniu do niskiego stężenia estrogenów co przyczynia się do utraty włosów owłosionej skóry głowy i wzrostu liczby włosów w okolicy twarzy [18]. Obok zaburzeń miesiączkowania objawem klinicznym nadmiaru androgenów jest nadmierne owłosienie typu męskiego występujące u kobiet. Rozpoznanie hirsutyzmu w dużym stopniu zależy od wnikliwego wywiadu i badania przedmiotowego. U pacjentek z tym objawem powinna być uwzględniona historia rodziny w ocenie wzorców włosów. Istotny jest wiek thelarche i pierwszej miesiączki, historia miesiączkowania, wiek pojawienia się nadmiernego owłosienia, tempo wzrastania włosów i lokalizacja nadmiernego owłosienia. Tabela IV Objawy kliniczne [16]. Clinical symptoms of [16]. HA O/A OBJAWY OCENA [%] Hirsutyzm: włosy terminalne - wygląd włosa jest typowy dla męskiego: gruby i szorstki skala Ferrimana Gallwey a Trądzik: młodzieńczy, ropowiczy, skupiony, bliznowaty, o ciężkim przebiegu skala Leeds 35 Łysienie: postępujące ścieńczenie włosów, u kobiet zwykle występuje w centralnej części głowy 1 Rzadkie miesiączki: miesiączki (<6/rok) krwawienia acykliczne, nadmierne krwawienia, skąpe krwawienia, krwawienia czynnościowe Wtórny brak miesiączki: wydłużenie fazy folikularnej, brak fazy lutealnej przewlekły brak owulacji niepłodność skala Ludwiga <10% wywiad 73 wywiad, diagnostyka biochemiczna, USG 2 PCOM: 25 pęcherzyków (od 2 do 9 mm) w całym jajniku, objętość jajników >10 ml. USG Otyłość: (BMI 30,0-34,99-I stopień otyłości BMI 35,0-39,99-II stopień otyłości (otyłość kliniczna), BMI 40,0- III stopień otyłości (otyłość skrajna) BMI: masa ciała [kg] /wzrost [m] Zespół metaboliczny: obecność 3 z 5 nieprawidłowości: I. Otyłość brzuszna (obwód talii 80 cm); II. Współistnienie 2 z 3 odchyleń: 1.Triglicerydy 150 mg/dl lub cholesterol HDL<50 mg/dl lub leczenie dyslipidemii 2.Ciśnienie tętnicze 130/85 mm Hg lub leczenie nadciśnienia 3.Glikemia na czczo 100 mg/dl lub leczenie cukrzycy typu 2 pomiar obwodu talii, diagnostyka biochemiczna 33 rośnie z wiekiem HA-hiperandrogenizm; O/A-rzadkie miesiączki, oligoowulacje, BMI-body mass index, wskaźnik masy ciała, 1 objaw diagnostyczny najwcześniej 2 lata od menarche, 2 policystyczna morfologia jajników, 3 na podstawie BMI wg WHO; 4 kryteria IDF z 2005 (Międzynarodowa Federacja Diabetologiczna, IDF, International Diabetes Federation); Przegląd Lekarski 2018 / 75 /

4 Łagodne formy hirsutyzmu występują w hyperthecosis, nieklasycznym wrodzonym przeroście nadnerczy (CAH) i w insulinooporności związanej z otyłością. Zmiany te zazwyczaj rozpoczynają się w okresie dojrzewania i mają tendencję do plateau. Hirsutyzm, który pojawia się wyraźnie przed okresem dojrzewania lub znacząco nasila po okresie dojrzewania może być spowodowany nowotworem jajnika lub nadnerczy, lub przyjmowaniem leków wyszczególnionych w tabeli III. Badanie przedmiotowe powinno obejmować ocenę obecności owłosienia terminalnego w regionach skóry, w których nie występują one u kobiet. Do oceny nadmiernego owłosienia najczęściej stosowana jest skala Ferrimana-Gallwey a [19]. U kobiet z hirsutyzmem częściej występują objawy psychotyczne, wykazują one wyższy poziom lęku i napięcia, oraz częściej zapadają na fobie społeczne. Dziewczętom i młodym kobietom towarzyszy poczucie skrępowania, osamotnienia i wyobrażenie istnienia ciężkich zaburzeń hormonalnych [20]. Istotnym markerem klinicznym nadmiaru androgenów jest trądzik, który często kojarzony jest z okresem dojrzewania, choć zwykle występuje pomiędzy 11 a 30 rokiem życia. Pojawia się w drugiej dekadzie życia, wraz z wiekiem maleje nasilenie i ustępuje pod koniec drugiej dekady lub na początku trzeciej. Zdarzają się jednak przypadki utrzymywania się procesu chorobowego do 30 lub nawet powyżej 40 roku życia. Zmiany te w 95% są umiejscowione na twarzy i w górnych okolicach tułowia, rzadko w innych partiach ciała. Ze względu na lokalizację oraz przewlekły charakter schorzenie to stanowi często problem psychologiczny dla nastolatek i młodych kobiet. Etiopatogeneza trądziku jest złożona. Istotne znaczenie ma: wzmożona produkcja łoju, nadmierne rogowacenie przewodów wyprowadzających i ujść gruczołów łojowych, rozwój flory bakteryjnej (głównie Propionibacterium acnes, Staphylococcus epidermidis, Pityrosporum ovale), hiperandrogenizm, odczyn zapalny, uwarunkowania genetyczne. Istotne są również zaburzenia immunologiczne, nadmierna reaktywność mieszków włosowych na krążące androgeny, czynniki psychologiczne oraz środowiskowe [21]. Długotrwała ekspozycja na wysokie stężenie androgenów prowadzi do łysienia androgenowego, które u kobiet przebiega według typu tzw. żeńskiego. W tym wzorcu łysienia występuje rozlane przerzedzenie włosów obejmujące centralną część skóry głowy z zachowaniem 2-3-centymetrowego pasma włosów w okolicy czołowej. Ten typ łysienia występuje wyłącznie u kobiet. Należy podkreślić, że nie dochodzi do całkowitej utraty włosów. W obecności prawidłowego lub wysokiego stężenia androgenów, podwyższonej aktywności 5-alfa-reduktazy między innymi w skórze (testosteron 5- alfa reduktaza dihydrotestosteron), wysokiej ekspresji receptorów androgenowych i niskiej aktywności enzymów cytochromu P450 dochodzi do skróconej fazy anagenu, czyli wzrostu włosa [19]. Pod wpływem nadmiaru androgenów zaburza się metabolizm komórek macierzy włosa po czym ulegają one degeneracji. Mieszki włosowe ulegają miniaturyzacji co powoduje, że macierz wytwarza coraz cieńsze i słabsze włosy. Włosy skóry głowy stają się cienkie, słabe, niewidoczne, podobne do włosów na pozostałych powierzchniach ciała. Ponadto nadmiar androgenów generuje dodatkowy patomechanizm-odczyn zapalny skóry, który niszczy otoczkę tkankową mieszków włosa przyczyniając się do ich degeneracji i zaniku. W fazie anagenu znajduje się 80-85% włosów. Do oceny stopnia nasilenia łysienia stosuje się 3-stopniową skalę wg Ludwiga [22,23]. Wstępną diagnozę androgenizacji potwierdza się za pomocą badań hormonalnych i obrazowych. Zakres tych badań zmieszczono w tabeli V. W przypadku guzów wydzielających androgeny oraz endokrynopatii dotyczących innych gruczołów dokrewnych stosuje się leczenie przyczynowe nadmiaru androgenów, a leczenie objawowe łagodzi skutki androgenizacji. Natomiast w przypadku androgenizacji związanej z leczenie zazwyczaj jest objawowe, głównie ukierunkowane na aktualne oczekiwania pacjentki, korzyści i skutki niepożądane oraz koszty terapii. Z uwagi na niejednorodność fenotypów staranne, zindywidualizowane podejście jest konieczne do prowadzenia i kontynuowania leczenia pacjentek przez całe życie. U kobiet z nadmiarem androgenów częściej występują nowotwory jajnika, piersi i endometrium. Udokumentowano trzykrotnie wyższe ryzyko wystąpienia raka endometrium u kobiet z, co wiąże się z tym, że szereg czynników ryzyka rozwoju tego nowotworu występuje u kobiet z tym zespołem [25]. Bezdech senny jest stosunkowo rzadkim schorzeniem u kobiet, zwłaszcza przed menopauzą, natomiast u kobiet z androgenizacją występuje częściej wraz z innymi zaburzeniami snu. Zwiększone ryzyko tych zaburzeń u kobiet z jest związane zarówno z hiperandrogenizmem jak i insulinoopornością [26]. Z hiperandrogenemią związane jest również niealkoholowe stłuszczenie wątroby (nonalcoholic fatty liver disease -NAFLD). W chorobie tej stwierdza się stłuszczenie wątroby w badaniach obrazowych lub w badaniu histologicznym bez Tabela V Badania biochemiczne i obrazowe w hiperandrogenizacji u kobiet [7]. Biochemical and imaging studies in hyperandrogenisation in women. Endokrynopatie i zmiany rozrostowe Zespół HAIR-AN Zespół SAHA CAH Zespół Cushinga Choroba Cushinga Akromegalia Guzy wydzielające androgeny Guzy neuroendokrynne Diagnostyka hormonalna i obrazowa w przypadku obecności objawów androgenizacji klinicznej Stężenie testosteronu całkowitego, wolnego Stężenie SHBG Stężenie siarczanu dehydroepiandrosteronu (DHEAS), Stężenie androstendionu, 17-hydroksyprogesteronu Ocena FAI (wskaźnik wolnego testosteronu) Ocena BAT (wskaźnik biodostępnego testosteronu) Stężenie ACTH i kortyzolu Stężenie GH, IGF-1 Stężenie TSH, ft4, LH, FSH, prolaktyny - poziomu podstawowego Test OGTT z obciążeniem 75g glukozy z insuliną (0,60,120 ) Test stymulacji ACTH, CRH, GnRH Rytm dobowy kortyzolu Stężenie wolnego kortyzolu w moczu Test hamowania deksametazonem 1 mg Profil steroidowy w moczu Stężenie chromograniny i innych markerów guzów neuroendokrynnych USG jajników, NMR przysadki, TK nadnerczy i inne ACTH, hormon adrenokortykotropowy; CAH, wrodzony przerost nadnerczy; GH, hormon wzrostu, IGF-1, insulinopodobny czynnik wzrostowy typu 1, FSH, hormon folikulotropowy; HAIR-AN, hiperandrogenizm, oporność na insulinę, acanthosis nigricans; LH, hormon luteinizujący;, zespół policystycznych jajników. FAI, wskaźnik wolnego testosteronu, BAT-testosteron biodostępny 408 E. Sowińska-Przepierza i wsp.

5 Tabela VI Plan leczenia w zależności od wieku i manifestacji klinicznej androgenizacji [16,24]. Treatment plan depending on age and clinical manifestation of androgenization [16,24]. Wiek Objawy Leczenie Dziewczęta w okresie dojrzewania i dorosłe nie planujące ciąży androgenizacja: trądzik, łojotok, hirsutyzm, łysienie zaburzenia miesiączkowania/anovulacja i/lub otyłość hiperinsulinemia, insulinoopornaość obniżony nastrój, depresja Preparaty antykoncepcyjne, antyandrogeny, jeśli współżyje płciowo i/lub występuje nasilona androgenizacja Gestageny w II fazie cyklu, jeśli występują zaburzenia cyklu miesiączkowego i/lub androgenizacja małego stopnia Modyfikacja stylu życia, redukcja masy ciała (dieta i wysiłek fizyczny),jeśli występuje otyłość Preparaty poprawiające wrażliwość na insulinę (metformina w dawkach /dobę), jeśli występuje hiperinsulinemia i/lub otyłość Porada psychologiczna, leczenie indywidualne lub w grupie wsparcia Modyfikacja stylu życia, redukcja masy ciała (dieta i wysiłek fizyczny),jeśli występuje otyłość Dorosłe z zaburzeniami płodności/planujące ciążę Kobiety w okresie okołomenopauzalnym: zaburzenia miesiączkowania/anovulacja i/lub otyłość, hiperinsulinemia, insulinoopornaość androgenizacja : trądzik, łojotok, hirsutyzm, łysienie obniżony nastrój, depresja otyłość, hiperinsulinemia, insulinoopornaość cukrzyca typu 2 dyslipidemia nadciśnienie nieprawidłowe krwawienia z dróg rodnych androgenizacja: trądzik, łojotok, hirsutyzm, łysienie obniżony nastrój bezdech senny Preparaty poprawiające wrażliwość na insulinę (metformina w dawkach 2500/dobę) Indukcja owulacji (metformina i klomifen lub inhibitor aromatazy) Indukcja owulacji (Iniekcje preparatami FSH) Laparoskopowa kauteryzacja jajników Zastosowanie technik wspomaganego rozrodu Androgenizacja: trądzik, łojotok, hirsutyzm, łysienie leczenie dermatologiczne, miejscowe Porada psychologiczna, leczenie indywidualne lub w grupie wsparcia Gestageny w II fazie cyklu, i/lub preparaty estroprogestagenów, jeśli występują zaburzenia cyklu miesiączkowego lub menopauza Androgenizacja: trądzik, łojotok, hirsutyzm, łysienie leczenie dermatologiczne, miejscowe Modyfikacja stylu życia, redukcja masy ciała (dieta i wysiłek fizyczny), jeśli występuje otyłość Preparaty poprawiające wrażliwość na insulinę (metformina w dawkach /dobę) Preparaty stosowane w leczeniu cukrzycy, nadciśnienia, dyslipidemii, Porada psychologiczna, leczenie indywidualne lub w grupie wsparcia występowania przyczyn wtórnego nagromadzenia tłuszczu w wątrobie: spożywania znacznych ilości alkoholu, przyjmowanie leków powodujących stłuszczenie lub występowanie genetycznie uwarunkowanego stłuszczenia wątroby. W większości przypadków NAFLD jest związane z metabolicznymi czynnikami ryzyka, takimi jak otyłość, cukrzyca i dyslipidemia. Odnotowano prawie czterokrotnie wyższą częstość NAFLD u kobiet z w porównaniu do grupy kontrolnej, jednakże rutynowe badania przesiewowe nie są zalecane [27]. Około 30%-40% kobiet otyłych z androgenemią w wieku reprodukcyjnym wykazuje upośledzoną tolerancję glukozy. U około 10% tych kobiet występują objawy cukrzycy typu 2. Natomiast niewielki odsetek kobiet wykazuje nieprawidłową glikemię na czczo mg/dl. Ryzyko nietolerancji glukozy u kobiet z rośnie wraz z wiekiem, wysokim wskaźnikiem masy ciała (BMI) i odsetkiem tłuszczu wisceralnego. Przesiewowe wykonanie testu OGTT z 75g jest wskazane u kobiet, u których występują czynniki ryzyka rozwinięcia cukrzycy i/lub nasilonej androgenizacji. Wykazano zwiększoną częstość występowania chorób układu krążenia takich jak udar mózgu lub zawał serca u kobiet z hiperandrogenemią i obecnymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego [28]. U zandrogenizowanych kobiet występują zaburzenia nastroju, stany lęko- we i depresja (ok. 21% w porównaniu do zdrowych-3%) co jest przyczyną obniżenia jakości życia. Zwykle częstość występowania tych zaburzeń wiąże się z objawami klinicznymi takimi jak: hirsutyzm, trądzik, niepłodność i otyłość. U pacjentek tych występują objawy zaburzeń popędu seksualnego związane z subiektywnym poczuciem spadku atrakcyjności i rzeczywistymi zaburzeniami płodności. Wczesne rozpoznanie i leczenie androgenizacji pozwala uniknąć odległych skutków zdrowotnych u tych kobiet. Jednak ustalenie źródła nadmiaru androgenów zarówno u młodych kobiet jak i po menopauzie jest często diagnostycznym i terapeutycznym wyzwaniem. Piśmiennictwo 1. Azziz R, Sanchez LA, Knochenhauer ES, Moran C, Lazenby J. et al: Androgen excess in women: experience with over 1000 consecutive patients. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89: Carmina E, Rosato F, Jannì A, Rizzo M, Longo RA: Extensive clinical experience: relative prevalence of different androgen excess disorders in 950 women referred because of clinical hyperandrogenism. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: Jouinot A, Bertherat J: MANAGEMENT OF EN- DOCRINE DISEASE: Adrenocortical carcinoma: differentiating the good from the poor prognosis tumors. Eur J Endocrinol. 2018; 178: Zang L, Ye M, Yang G, Li J, Liu M. et al: Accessory ovarian steroid cell tumor producing testosterone and cortisol: A case report. Medicine (Baltimore). 2017; 96: Czyżyk A, Latacz J, Filipowicz D, Podfigurna A, Moszynski R. et al: Severe hyperandrogenemia In postmenopausal woman as a presentation of ovarian hyperthecosis. Case report and mini review of the literature. Gynecol Endocrinol. 2017; 33: Sood N, Desai K, Chindris AM, Lewis J, Dinh TA: Symptomatic Ovarian Steroid Cell Tumor not Otherwise Specified in a Post-Menopausal Woman. Rare Tumors. 2016; 8: Sowińska-Przepiera E, Andrysiak-Mamos E, Syrenicz A: Hiperandrogenizm u kobiet. W: Syrenicz A (red): Zarys Endokrynologii Klinicznej. Wydawnictwo Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego. Szczecin 2017; str Larry Jameson J, Leslie J: De Groot. Endocrinology Adult And Pediatric 7th Edition, John F. Kennedy Blvd. ISBN Philadelphia, Jamieson MA: Disorders of menstruation in adolescent girls. Pediatr Clin North Am. 2015; 62: Driscoll DA: Polycystic ovary syndrome in adolescence. Semin. Reprod. 2003; 21; Sowińska-Przepiera E, Andrysiak-Mamos E, Jarząbek-Bielecka G, Walkowiak A, Osowicz- Korolonek L. et al: Functional hypothalamic amenorrhoea - diagnostic challenges, monitoring, and treatment. Endokrynol Pol. 2015; 66: Dewailly D, Lujan ME, Carmina E, Cedars MI, Laven J. et al: Definition and significance of polycystic ovarian morphology: a task force report from the Androgen Excess and Polycystic Ovary Syndrome Society. Hum Reprod Update. 2014; 20: Przegląd Lekarski 2018 / 75 /

6 13. Kamangar F, Okhovat J P, Schmidt T, Beshay A, Pasch L. et al: Polycystic ovary syndrome: special diagnostic and therapeutic considerations for children. Pediatr. Dermatol. 2015; 32: Witchel SF, Roumimper H, Oberfield S: Polycystic Ovary Syndrome in Adolescents. Endocrinol Metab Clin North Am. 2016; 45: El Hayek S, Bitar L, Hamdar LH, Mirza FG, Daoud G: Poly Cystic Ovarian Syndrome: An Updated Overview. Front Physiol. 2016; 7: Sowińska-Przepiera E, Andrysiak-Mamos E, Syrenicz A: Zespół policystycznych jajników. W: Syrenicz A (red): Zarys Endokrynologii Klinicznej. Wydawnictwo Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego. Szczecin 2017; str Santoro N: The menopause transition: an update. Hum Reprod Update. 2002; 8: Stuenkel CA, Davis SR, Gompel A, Lumsden MA, Murad MH. et al: Treatment of Symptoms of the Menopause: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100: Mimoto MS, Oyler JL, Davis AM: Evaluation and Treatment of Hirsutism in Premenopausal Women. JAMA. 2018; 319: Borghi L, Leone D, Vegni E, Galiano V, Lepadatu C. et al: Psychological distress, anger and quality of life in polycystic ovary syndrome: associations with biochemical, phenotypical andsocio-demographic factors. J Psychosom Obstet Gynaecol. 2018; 39: Management of Severe Acne Vulgaris With Topical Therapy. J Drugs Dermatol. 2017; 16: Lause M, Kamboj A, Fernandez Faith E: Dermatologic manifestations of endocrine disorders. Trans Pediatr. 2017; 6: Ludwig E: Classification of the types of androgenetic alopecia (common baldness) occurring in the female sex. Br J Dermatol. 1977, 97, Shlomo Melmed, Kenneth S. Polonsky, P. Reed Larsen, and Henry M: Kronenberg. Williams Textbook of Endocrinology. 13th Edition Elsevier Glintborg D, Andersen M: Medical comorbidity in polycystic ovary syndrome with special focus on cardiometabolic, autoimmune, hepatic and cancer diseases: an updated review. Curr Opin Obstet Gynecol. 2017; 29: Fernandez RC, Moore VM, Van Ryswyk EM, Varcoe TJ, Rodgers RJ. et al: Sleep disturbances in women with polycystic ovary syndrome: prevalence, pathophysiology, impact and management strategies. Nat Sci Sleep. 2018; 10: Zhang J, Hu J, Zhang C, Jiao Y, Kong X. et al: Analyses of risk factors for polycystic ovary syndrome complicated with non-alcoholic fatty liver disease. Exp Ther Med. 2018; 15: Escobar-Morreale HF: Polycystic ovary syndrome: definition, aetiology, diagnosis and treatment. Nat Rev Endocrinol. 2018; 14: E. Sowińska-Przepierza i wsp.