Rodzinny nierdzeniasty rak tarczycy. Katarzyna Łącka UMP

Transkrypt

1 Rodzinny nierdzeniasty rak tarczycy Katarzyna Łącka UMP

2 Raki tarczycy (stanowią ok. 1%-3.4% wszystkich nowotworów złośliwych) American Cancer Society; 2017) z komórek C z komórek pęcherzykowych rak rdzeniasty tarczycy zróżnicowany niskozróżnicowany (5%) (95%) i anaplastyczny (b. rzadko) brodawkowaty Większość postacie sporadyczne pęcherzykowy (90-95%) (10-15%) z kom. Hurtla (oksyfilny)

3 Rodzinny nierdzeniasty rak tarczycy Wywodzący się z komórek pęcherzykowych (rodzinny nierdzeniasty rak tarczycy NMTC) (ok. 5%) (3-9%) (Vriens et al., 2009; Moses et al; 2011) 1. ze współwystępowaniem różnych nowotworów (składowa zespołów rodzinnie występujących raków): 1.1 odzinna polipowatość jelita grubego (zespół Gardnera) 1.2 zespół Cowdena 1.3 zespół Wermera 1.4 zespół Carneya 1.5 inne zespoły: Peutz-Jeghersa, Pendreda, McCune Albrighta (mut. somat.) 2. bez współwystępowania innych nowotworów : 2.1 rodzinny rak brodawkowaty tarczycy (z i bez zmian oksyfilnych) 2.2. rak brodawkowaty i wole wieloguzkowe 2.3 rak brodawkowaty + rak brodawkowaty nerki (Guilmette, Nose; 2018)

4 Rodzinny nierdzeniasty rak tarczycy (FNMTC) ze współwystępującymi nowotworami (składowa rodzinnie występujących raków)

5 Rodzinny nierdzeniasty rak tarczycy (FNMTC) ze współwystępowaniem innych nowotworów (1) Zespół Dziedziczenie Gen (y) Lokalizacja genu Częstość występowania raka tarczycy Hist-pat Rodzinna polipowatość jelita grubego Zespół Cowdena Zespół (kompleks) Corneya AD autosomalny dominujący AR autosomalny recesywny AD APC MUTYH, POLE, POLD1, NTHL1, MSH3 PTEN, SDHD i B, PIK3CA, AKT1, KLLN, SEC23β 5q % 10q % AD PRKAR1α 2p16, 17q24 15% (Guilmette, Nose, 2018) (modyfikacja własna) PTC wariant sitowaty wariant pęcherzykowy PTC, rak pęcherzykowy, hiperplazja C, guzki rak tarczycy brodawkowaty, pęcherzykowy, gruczolak pęcherzykowy

6 Rodzinny nierdzeniasty rak tarczycy (FNMTC) ze współwystępowaniem innych nowotworów (2) Zespół Dziedziczenie Gen (y) Lokalizacja genu Częstość występowania raka tarczycy Hist-pat Zespół Peutza - Jeghera AD STK11 19p13.3 rak brodawkowaty tarczycy Zespół Wernera AR autosomalny recesywny WRW 8p11-p12 18% rak tarczycy: brodawkowaty, pęcherzykowy, anaplastyczny Zespół McCune- Albrighta nie dziedziczy się GNAS (mutacje somatyc zne) 20q13.2-q13.3 rak tarczycy: brodawkowaty, pęcherzykowy, gruczolak pęcherzykowy (Guilmette, Nose, 2018) (modyfikacja własna)

7 Rodzinna polipowatość jelita grubego 1 Familial Adenomatous Polyposis FAP1 (OMIM: ) Dziedziczenie: autosomalne dominujące; (1:8000) Obraz kliniczny: liczne polipy jelita grubego (wcześnie), żołądka, dwunastnicy, rak jelita grubego (u ok.. 40 rż u nieleczonych osób), inne nowotwory: hepatoblastoma, medulloblastoma, astrocytoma, fibrosarcoma, rak żołądka, gruczolak nadnerczy, rak brodawkowaty tarczycy (znacznie częściej niż w populacji (Harah et al.,1994; Cameselle, Chan, 1999; Soravia et al. 1999, Hermaiz et al., 2007) ok. 90% - wariant sitowatyptc (CMV-PTC) (często: obustronnie, wieloogniskowo, częściej u kobiet w młodym wieku) inne: włókniaki, tłuszczaki, kostniaki kończyn, czaszki (żuchwy), wrodzone barwnikowe zwyrodnienie siatkówki, hiperpigmentacja skóry, częściej u pacjentek z zespołem Turnera (Metzger,; 2014; Feng et al., 2015) Podłoże genetyczne: mutacje w genie APC (5q21)(OMIM: ) (Cetta et al., 2000; Iluk; 1995)

8 Zespół Gardnera Dziedziczenie: autosomalne dominujące Obraz kliniczny: polipy jelita, kostniak, włókniaki, tłuszczaki, rak brodawkowaty tarczycy Podłoże genetyczne: mutacje w genie APC (5q21)

9 Rodzinna polipowatość jelita grubego typ 4 Familial Adenomatous Polyposis FAP4 (OMIM: ) Dziedziczenie: autosomalne recesywne Obraz kliniczny: liczne polipy jelita grubego, gruczolaki jelita grubego I dwunastnicy, rak jelita grubego, rak żoładka, astrocytoma, gruczolak pęcherzykowy tarczycy, brodawczaki piersi, mięśniaki macicy, włókniaki/tłuszczaki skóry Podłoże genetyczne: mutacje w genie MSH3(5q) (OMIM: ) (Adam et al., 2016)

10 (Adam et al., 2016)

11 Zespół Cowdena Zespół Cowdena typ 1 (OMIM:158350) mutacje w genie PTEN (10q23) (OMIM ) Zespół Cowdena typ 2 (OMIM: ) mutacje w genie SDHB (1p36) (OMIM: ) Zespół Cowdena typ 3 (OMIM: ) mutacje w genie SDHD (11q23) (OMIM: ) Zespół Cowdena typ 4 (OMIM: ) mutacje w genie KLLN (10q23) (OMIM: ) Zespół Cowdena typ 5 (OMIM: ) mutacje w genie PIK3CA (3q26) (OMIM171834) Zespół Cowdena typ 6 (OMIM: ) mutacje w genie AKT1 (14q32) (OMIM: ) Zespół Cowdena typ 7 (OMIM: ) mutacje w genie SEC23B (20p11) (OMIM: )

12 Zespół Cowdena typ 1 Zespół wielu hamartoma (OMIM: ) Dziedziczenie: autosomalne dominujące Obraz kliniczny: liczne guzy hamartoma, rak piersi, rak macicy, guzy tarczycy (u 2/3 chorych, wieloogniskowe, obustronne, łagodne i złośliwe): wole wieloguzkowe, mnogie guzki (nieraz >100), niekiedy u 50-67% chorych na AIT, gruczolak pęcherzykowy, rak pęcherzykowy (10-15% chorych), rak brodawkowaty (rzadziej), całkowity brak ekspresji PTEN (Nose, 2010; Vriens et al., 2009) Laury et al., 2011; Cameselle-Teijeiro, 2015; Pilarski et al., 2013; Hubert et al., 2009; Brletta et al., 2011 rekomendowane rutynowe badanie USG tarczycy u chorych Podłoże genetyczne: mutacje w genie PTEN (10q23.31)

13 Zespół Cowdena kryteria rozpoznania Kryteria duże: rak piersi, rak tarczycy (brodawkowaty lub pęcherzykowy), rak endometrium, makrocefalia Kryteria małe: łagodne choroby tarczycy (gruczolak wole wieloguzkowe), upośledzenie umysówe (II< 75), mastopatia, hamartoma przewodu pokarmowego, tłuszczaki, włokniaki, guzy układu moczowo-płciowego - 2 duże; 1 duże i 3 małe lub 4 małe -

14 Małe grudki w okolicy nosa i fałdów nosowo-wargowych Zespół Cowdena Liczne grudki w obrębie dziąseł Brodawczakowatość/ brodawczaki języka

15 Zespół Carneya Dziedziczenie: autosomalne dominujące Obraz kliniczny: barwnikowy guzkowy rozrost nadnerczy (niezależny od ACTH z.cuchinga) guzy jąder, jajnika, guzy przysadki (akromegalia 10%; guzy mieszane (GH + Prol), rak tarczycy (brodawkowaty, pęcherzykowy) ok. 15% u ok. 75% liczne guzki tarczycy (młody wiek, zwłaszcza u kobiet), wole wieloguzkowe, gruczolaki pęcherzykowe, AIT) nieendokrynne objawy: śluzaki serca, skóry, piersi, zmiany skórne (piegi, plamy soczewicowate, znamiona błękitne) (Carney, 1986, 1995; Bennet 1990; Shemthaner-Reitaer 2016Stratakis, 2016) średni czas życia 50-55lat Podłoże molekularne: mutacje w genie podjednostki regulatorowej R1α kinazy białkowej PRKARIA (17q24) aktywacja enzymu (typ 1); (locus: 2p16 typ2)

16 Zespół Carneya A śluzak w obrębie wargi B plamy pigmentowe C pigmentacje w obrębie śluzówek jamy ustnej D plamy pigmentowe w okolicy narządów płciowych Plamki skórne w obrębie twarzy Rothenbuhler A, Stratakis CA. Clinical and molecular genetics of Carney complex. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2010; 24(3):

17 Zespół Peutz-Jeghersa (OMIM: ) Dziedziczenie: autosomalne dominujące Obraz kliniczny: polipy nosa, oskrzeli, przewodów żółciowych, odbytu, pęcherza moczowego, macicy, hiperpigmentacja (od dzieciństwa; 95%), niedokrwistość z niedoboru Fe, przedwczesne dojrzewanie płciowe (guzy kom. Sertoliego), palce maczugowate, nowotwory złośliwe: rak piersi, płuca, macicy, trzustki, przewodu pokarmowego, rak brodawkowaty tarczycy ( Podłoże genetyczne: mutacje w genie STK 11 (19p13.3) (OMIM: )

18 Zespół Peutz-Jeghersa Hiperpigmentacja (plamy zlokalizowane na skórze i śluzówce jamy ustnej)

19 Zespół gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej4 Multiple Endocrine Neoplasia, type IV (MEN IV) (OMIM:610755) Dziedziczenie: autosomalne dominujące Obraz kliniczny: zmiany najczęściej pojawiają się u dorosłych: nowotwory: rak brodawkowaty tarczycy, rakowiak oskrzeli (lub o innej lokalizacji), nowotwory części endokrynnej trzustki, angiomiolipoma nerek endokrynopatie: gruczolaki przysadki, akromegalia, gruczolak przytarczyc (Pellegata et al., 2006, Georgitsi et al., 2007; Malanga et al., 2012; Molatore et al., 2010 Podłoże genetyczne: mutacje w genie CDKN1B (12p13.1) (OMIM: )

20 Zespół Wernera Dziedziczenie: autosomalne recesywne Obraz kliniczny: przedwczesne starzenie ( rż), charakterystyczny wygląd: skóra cienka, przebarwienia, liczne zmarszczki, łysienie, zanik mięśni, niski wzrost (wynik braku wzrastania w okresie pokwitania), choroby związane z wiekiem: osteoporoza, cukrzyca t 2, choroby układu krążenia i naczyń obwodowych, zaćma, ryzyko nowotworów: czerniak, osteosarcoma, rak tarczycy (3x ryzyka raka pęcherzykowego, 6x raka anaplastycznego); średni wiek 34lata, (K/M: 2:1), Japończycy 18%, populacja Kaukazka: ryzyka raka brodawkowatego, (Lauper et al., 2013; Ishikawa et al.,1999; Gotto et al., 1996) średni czas życia: 54 lat Podłoże genetyczne: mutacje w genie WRN (8p11-p12) kodującym helikazę RecQ i egzonukleazę

21 Zespół Wernera 15 rż 48 rż zqubugiw0hcn4amxtmaah5l8ywyem9m-lnadepts.washington.edu/monnatws/projects.php

22 Zespół Pendreda (Pendred, 1896) Dziedziczenie: autosomalne recesywne Charakterystyka częstość: / ; 2-3% przyczyn wrodzonej hipotyreozy; 10% przyczyn wrodzonej głuchoty wole wieloguzkowe lub miąższowe lub tarczyca niepowiększona głuchota czuciowo-nerwowa eutyreoza lub, rzadziej, hipotyreoza lekkie upośledzenie umysłowe tendencja do rozwoju raka zróżnicowanego tarczycy(thienne et al.1957, Elman 1958) prawidłowa lub zwiększona zawartość TPO defekt organifikacji jodu dodatni test z nadchloranem potasu Podłoże genetyczne: mutacje w genie PDS (eksony 3-7,9-11,14,15,17,19) (Everett et al. 1997, Scott et al. 2000) gen PDS locus: 7q struktura: 21 eksonów; 10 transkryptów; mrna: 493oz ekspresja: tarczyca, ślimak, nerki, mózg płodu białko: 5 białek; m.in.: 780aa (86kD) (Coyle et al. 1996, Everett et al. 1997)

23 Rak tarczycy w rodzinie z zespołem Pendreda

24 Zespół McCune-Albrighta Dziedziczenie nie dziedziczy się!! (1: do 1: ) Objawy: triada objawów: plamy typu kawy z mlekiem (wynik wzmożonej proliferacji melanocytów), dysplazja włóknista kości (jedno ognisko 70%, zmiany mnogie 25%), przedwczesne dojrzewanie płciowe (dziewczynki; torbiele jajnika); ponadto: inne endokrynopatie: guzy przysadki (np. GH, ), zespół Cushinga, nadczynność tarczycy, Prol) guzki w tarczycy, AIT (rzadko); rak tarczycy (brodawkowaty, pęcherzykowy) - rzadko Podłoże genetyczne: mutacje somatyczne w genie kodującym podjednostkę Gsα białka G GNAS 1 (20q ) aktywacja cyklazy adenylowej

25 Zespół McCune-Albrighta Plamy Café-au-lait

26 Nierdzeniasty rodzinnie występujący rak tarczycy (FNMTC) bez współwystępowania innych nowotworów

27 Rodzinny nierdzeniasty rak tarczycy (FNMTC) (bez współwystępowania innych nowotworów) Typ Dziedziczenie Gen (y) Lokalizacja genu Hist-pat FNMTC 1 OMIM: AD autosomalny dominujący NKX2-1 (TITF2)OOM IM: q13.3 2q21 (?) rak brodawkowaty tarczycy (PTC) + wole wieloguzkowe FNMTC 2 OMIM: AD SRGAP1 OMIM: q14.2 rak brodawkowaty lub pęcherzykowy tarczycy (He et al., 2013) FNMTC 3 OMIM: AD 2q21 rak pęcherzykowy tarczycy FNMTC 4 OMIM: AD FOXE1 OMIM: q32 rak brodawkowaty lub pęcherzykowy tarczycy FNMTC 5 OMIM: AD HABP2 OMIM: q25 rak brodawkowaty lub pęcherzykowy tarczycy (Gara et al., 2015)

28 W rodzinie z FNMTC znaleziono mutację G534 E w genie HABP2 (FSAP, PHBP, HGFAL) białka w raku tarczycy w porównaniu do tarczycy prawidłowej. U 3 osób rozpoznano PTC ((III.4, III6, III.7); u 1 (III.8) gruczolak pęcherzykowy. U IV generacji u 2 dzieci wykazano małe guzki w USG tarczycy (IV.1 i IV.5)

29 Spośród 326 chorych na raka brodawkowatego (postać sporadyczna) mutacje G534 E (1601G>A) w genie HABP2 znaleziono u 3.7% pacjentów w porównaniu do 4.7 % w grupie kontrolnej 400 osób zdrowych (OR=0.71; p=0.37)

30 JCEM2013)

31 Rodzinny nierdzeniasty rak tarczycy (FNMTC) bez współwystępowania innych nowotworów Zespół Dziedziczenie Gen (y) Lokalizacja genu Hist-pat Rodzinny rak brodawkowaty tarczycy (fptc) AD Autosomalny dominujący TCO 19p13 rak brodawkowaty tarczycy (PTC) Rodzinny PTC i brodawkowaty nowotwór nerki nieznane PPRW 1q21 rak brodawkowaty tarczycy fptc i wole wieloguzkowe AD NMG1 PTCSC3 14q PTC, rozrost guzkowy (Guilmette, Nose, 2018) (modyfikacja własna)

32 Rodzinny rak brodawkowaty tarczycy FPTC (familial papillary thyroid cancer) Etiopatogeneza: 19p13 mutacje somatyczne: BRAF, RAS, TERT (Am Cancer Society, 2017; Charakterystyka: ryzyka obustronnie występujących ognisk PTC, ryzyka licznych guzków z lub bez zmian oksyfilnych, rozwój PTC u osób z autoimmunizacyjnym zapaleniem (limfocytarnym) tarczycy Postępowanie: okresowe badanie USG tarczycy u zdrowych członków rodziny, totalna tyreodektomia z limfadenektomią (agresywne leczenie)

33 Rodzinny rak brodawkowaty tarczycy z wolem wieloguzkowym FMGS (familial multinodular goitre syndrome) Etiopatogeneza: 14q gen PTCSC3 (Am Cancer Society, 2017; Charakterystyka: wyjątkowo rzadko, ryzyka raka brodawkowatego tarczycy w wolu wieloguzkowym (McKay et al., 1999; Bakish et al., 2006)

34 Rodzinny rak brodawkowaty tarczycy i brodawkowaty nowotwór nerki fptc associated with renal papillary neoplasia (PRN) Etiopatogeneza: 1q21 (Am Cancer Society, 2017; Charakterystyka: współwystępowania rodzinnego raka brodawkowatego tarczycy, zmian ogniskowo-guzkowych tarczycy oraz brodawkowatego nowotworu nerki (Malchoff, 2000, Nose, 2011, Guilmette, Nose, 2018, Vriens, 2009)

35 Znaczący wzrost ryzyka rozwoju raka tarczycy (brodawkowatego) u osób z mutacjami zlokalizowanymi w chromosomie 4q32 w porównaniu do osób bez zmian genetycznych (publisched online: 12 oct 2017)

36 Gorsze rokowanie u pacjentów z FNMTC v sporadyczny NMTC (p=0.008) Gorsze rokowanie w rodzinach z 3 lub > chorymi z FNMTC w porównaniu do rodzin z 2 osobami chorymi Chinese Med. J, 2018)

37 Analizowana 3056 osób z NMTC ( ). FNMTC u 9,6%; występowanie w 2 pokoleniach u 37.9%, u rodzeństwa u 62,1 %. Porównanie FNMTC vs postać sporadyczna: guzki mniejsze (1,2vs 1.4cm) częstsza wieloogniskowość (33vs27%) częstsze wznowy (29vs19%) krótszy okres bezobjawowy ((p=0,046) Czas bezobjawowy (wolny od wznowy) krótszy dla FNMTC (ogółem) i występujący w dwóch pokoleniach w porównaniu do postaci sporadycznej (p<0.05) Brak różnicy dla FNMTC występujący u rodzeństwa vs sporadyczna postać (ns)

38 Krótszy czas wolny od wznowy w przypadku FNMTC występujący w dwóch pokoleniach w porównaniu do wystepującego u rodzeństwa (p<0.05)

39 Podsumowanie rak tarczycy rodzinnie występujący charakteryzuje się większą agresywnością, większym ryzykiem przerzutów do węzłów chłonnych i przerzutów odległych, rozwojem w młodym wieku; zidentyfikowane geny predysponujące do rozwoju rodzinnego raka nierdzeniastego tarczycy z i bez współwystępowania innych nowotworów; rak brodawkowaty tarczycy jest najczęstszym rodzajem rodzinnego nierdzeniastego raka tarczycy w rodzinach rekomendowane jest wykonywanie okresowych badań tyreologicznych (USG, BACC) wczesna kwalifikacja do totalnej tyreoidektomii