(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
|
|
- Judyta Dudek
- 8 lat temu
- Przeglądów:
Transkrypt
1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2013/49 EP B1 (13) (51) T3 Int.Cl. C07D 487/22 ( ) A61K 31/409 ( ) A61P 35/00 ( ) (54) Tytuł wynalazku: Sposób otrzymywania chloryn oraz ich zastosowania farmaceutyczne (30) Pierwszeństwo: GB (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2011/30 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 2014/05 (73) Uprawniony z patentu: Universidade De Coimbra, Coimbra, PT Bluepharma - Industria Farmac?utica, S.A., Coimbra, PT (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 LUÍS GUILHERME DA SILVA ARNAUT MOREIRA, Coimbra, PT MARIA MIGUÉNS PEREIRA, Coimbra, PT SEBASTI?O JOSÉ FORMOSINHO SANCHES SIM?ES, Coimbra, PT SÉRGIO PAULO MAGALH?ES SIM?ES, Coimbra, PT KRYSTYNA URBAŃSKA, Kraków, PL GRAŻYNA STOCHEL, Iwanowice, PL (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Ewa Malewska EWA MALEWSKA & PARTNERS skr. poczt Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).
2 Opis Dziedzina techniki [0001] Niniejszy wynalazek opisuje sposoby otrzymywania, właściwości, skład preparatów farmaceutycznych i zastosowanie terapeutyczne sulfonowych chloryn i bakteriochloryn przeznaczonych do terapii fotodynamicznej (PDT) tkanek hiperproliferujących takich jak nowotwory, nieprawidłowo rozrastające się naczynia krwionośne i inne zaburzenia lub nieprawidłowości podatne na działanie PDT. W szczególności, niniejszy wynalazek dotyczy nowej metody umożliwiającej syntezę chemiczną na dużą skalę trwałych chloryn i bakteriochloryn, charakteryzującej się brakiem stosowania rozpuszczalnika i zasady. I. Tło wynalazku I.A. Stan techniki [0002] Różne makrocykle tetrapirolowe, takie jak purpuryny, chloryny, bakteriochloryny, ftalocyjaniny i benzochloryny wykazują, po podaniu ogólnoustrojowym, zarówno zdolność do preferencyjnego gromadzenia się w tkankach hiperproliferujących, jak i do absorpcji światła skutkującej aktywacją cząsteczek do stanu wzbudzonego. Owe związki makrocykliczne wykazują następnie działanie cytotoksyczne wobec komórek lub tkanek, w których są zlokalizowane, po ich naświetlaniu promieniowaniem o odpowiedniej długości fali. Ponadto związki te zdolne są do emisji energii, co może być zastosowane do ich detekcji w tkankach. [0003] PDT polega na podaniu fotosensybilizatora (zazwyczaj od około 0,1 do około 10 mg na kg masy ciała), który wykazuje pewną selektywność względem tkanki nowotworowej, a następnie po odpowiednim czasie, naświetlaniu powierzchni guza światłem z zakresu widzialnego lub bliskiej podczerwieni (dawki światła od około 50 do 200 J/cm 2 ). Fotosensybilizator absorbuje światło i oddaje energię w postaci fluorescencji lub reaguje z cząsteczkami substratu obecnego w tkankach w wyniku reakcji przeniesienia elektronu lub atomu wodoru (proces typu I) lub przekazania energii na tlen cząsteczkowy w stanie podstawowym, generując tlen singletowy O 2 ( 1 Δ g ), który następnie atakuje tkanki (proces typu II). Głównym produktem procesu typu I jest anionorodnik ponadtlenkowy (O - 2 ), utworzony przez przeniesienie elektronu ze wzbudzonego elektronowo sensybilizatora. Istnieją dowody na to, że w komórkach bardziej uprzywilejowanym od procesu typu I jest proces fotoutleniania typu II [1,2], ale zdarzają się również doniesienia o zwiększonej 3
3 efektywności PDT, gdy generowany jest również anionorodnik ponadtlenkowy [3]. Jeśli zaś chodzi o detekcję nowotworów, pomiarów fluorescencji dokonuje się po naświetlaniu określoną długością fali, ale wymaga to zastosowania mniejszych energii niż w przypadku terapii. Skuteczne leczenie jest możliwe dzięki generowaniu w tkance tlenu singletowego z wysoką wydajnością, co może zachodzić z jednoczesnym tworzeniem anionorodnika ponadtlenkowego lub innych reaktywnych form tlenu. [0004] Właściwości optymalnych sensybilizatorów do terapii PDT obejmują: (i) prostą, wydajną i tanią syntezę; (ii) trwałość, czystość i długi okres przydatności do użycia; (iii) rozpuszczalność w biokompatybilnych rozpuszczalnikach lub nośnikach; (iv) duże wartości molowego współczynnika absorpcji w oknie fototerapeutycznym ( nm); (v) wydajną sensybilizację cząsteczkowego tlenu singletowego i/lub generowanie anionorodnika ponadtlenkowego z wysoką wydajnością kwantową; (vi) niewielką toksyczność w ciemności lub jej brak; (vii) selektywną akumulację i długi czas trwania w tkankach nowotworowych; (viii) niewielką wrażliwość skóry na światło po podaniu ogólnoustrojowym; (ix) kontrolowaną fotodegradację; (x) łatwy metabolizm lub usuwanie po terapii. Sensybilizator jest jedynie prekursorem form cytotoksycznych, szczególnie tlenu singletowego i innych reaktywnych form tlenu, takich jak anionorodnik ponadtlenkowy. Bezpośrednim prekursorem tlenu singletowego, a często również anionorodnika jest stan trypletowy sensybilizatora. Zatem, duża wydajność kwantowa tworzenia tlenu singletowego wymaga co najmniej trzech właściwości stanu trypletowego sensybilizatora: (i) wydajności kwantowej wynoszącej ok. 1, (ii) energii elektronowej co najmniej 20 kj/mol powyżej tej dla tlenu singletowego (94 kj/mol) (iii) i długiego czasu życia (setki mikrosekund). Gromadzenie się fotosensybilizatora w tkankach nowotworowych można zwiększyć poprzez wprowadzenie odpowiednich nośników, ale istotną, charakterystyczną właściwością dla danego fotosensybilizatora przeznaczonego do tych celów jest jego hydrofilowość/lipofilowość, a zdolność do dostosowywania tych właściwości w celu uzyskania pożądanych efektów końcowych jest cechą wysoce pożądaną. [0005] Dolna granica okna fototerapeutycznego związana jest z obecnością białek hemowych w tkankach, absorbujących znaczną część promieniowania z zakresu widzialnego. Penetracja światła w tkankach poniżej długości fali 550 nm jest znacznie mniejsza. Obserwuje się jednak istotny wzrost penetracji przy długościach fali od 550 do 630 nm, a penetracja podwaja się ponownie przy długości fali ok. 700 nm. Po tym następuje dziesięcioprocentowy 4
4 wzrost penetracji tkanki, wraz ze wzrostem długości fali do 800 nm. Górna granica okna fototerapeutycznego przypada na absorpcję promieniowania podczerwonego przez wodę oraz fakt zapotrzebowania energetycznego na efektywne przekazanie energii na tlen cząsteczkowy. W istocie kontrolowane przez dyfuzję przekazanie energii ze stanu trypletowego sensybilizatora na tlen cząsteczkowy wymaga energii stanu trypletowego o wartościach co najmniej 115 kj/mol. Dodatkowo rozszczepienie energii typu singlet-tryplet w makrocyklach tetrapirolowych wynosi ok. 40 kj/mol [4], co powoduje, że sensybilizator musi posiadać energię stanu singletowego większą niż 150 kj/mol. Zważywszy na to, że przesunięcie Stokesa dla takich sensybilizatorów jest zwykle niewielkie, powinny one absorbować światło tuż poniżej długości fali 800 nm. Wynika z tego, że idealny fotosensybilizator musi silnie absorbować promieniowanie elektromagnetyczne o długości fali ok. 750 nm. Silna absorpcja bakteriochloryn przy tej długości fali czyni je kandydatami na idealne fotosensybilizatory do PDT. W przypadku zastosowań, w których penetracja światła nie ma aż tak istotnego znaczenia, chloryny są również odpowiednimi kandydatami do PDT. [0006] Photofrin - pochodna hematoporfiryny [5], jest najpowszechniej stosowanym fotosensybilizatorem, który został zatwierdzony do leczenia różnorodnych nowotworów litych [6]. Pochodną hematoporfiryny (HpD) wytwarza się przez zmieszanie hematoporfiryny, lodowatego kwasu octowego i kwasu siarkowego, a następnie przeprowadzenie reakcji hydrolizy i strącenie w środowisku kwaśnym. Metoda ta została częściowo opisana przez Lipsona i współautorów [7]. W ten sposób wytworzona HpD zawiera złożoną mieszaninę porfiryn. W wyniku rozdzielenia HpD metodą filtracji żelowej na kolumnie Sephadex LH-20 na dwie podstawowe frakcje, otrzymuje się porcję o większej masie cząsteczkowej, zwanej Photofrin, będącą skutecznym środkiem w PDT [8]. Zalecaną dla ludzi dawką preparatu Photofrin jest dawka 1-2 mg na kilogram masy ciała. Głównymi składnikami preparatu Photofrin są dimery i wyższe oligomery połączone wiązaniami eterowymi, estrowymi i ewentualnie wiązaniami węgiel-węgiel [9]. [0007] Photofrin charakteryzuje się pewnymi pożądanymi właściwościami, w tym dobrą skutecznością, rozpuszczalnością w wodzie, rozsądną wydajnością tworzenia tlenu singletowego i łatwością otrzymania. Jednakowoż Photofrin posiada też pewne niekorzystne właściwości: (i) jest złożoną mieszaniną dimerów porfirynowych oraz wyższych oligomerów połączonych wiązaniami eterowymi, estrowymi i/lub wiązaniami węgiel-węgiel, (ii) powoduje fototoksyczność skóry u pacjentów, trwającą od czterech do sześciu tygodni po 5
5 podaniu, (iii) ze względu na stosunkowo słabą absorpcję w zakresie czerwieni (630 nm), a co za tym idzie ograniczoną penetrację tkanek przez światło, obecne zastosowanie kliniczne preparatu Photofrin w PDT sprowadza się do niszczenia tkanki nowotworowej znajdującej się w odległości mniejszej niż 4 mm od źródła światła stosowanego w terapii. Istnieje zatem zapotrzebowanie na bardziej skuteczne fotosensybilizatory charakteryzujące się czystością chemiczną, mniejszą fototoksycznoścą, korzystniejszą lokalizacją i intensywniejszą absorpcją światła z zakresu podczerwieni. [0008] Wiadomo, że redukcja jednego pirolu w pierścieniu tetrapirolowym porfiryny, powodująca transformację porfiryny w chlorynę, prowadzi do przesunięcia pasma absorpcyjnego o najdłuższej długości fali w stronę długofalową w zakres czerwieni, z równoczesnym zwiększeniem wartości molowego współczynnika absorpcji dla tego pasma. Właściwości te zostały zbadane dla drugiej generacji fotosensybilizatorów PDT, a 5,10,15,20- tetrakis(3-hydroksy-fenylo)chloryna (m-thpc), rozprowadzana komercyjnie pod nazwą Foscan, jest obecnie jednym z najbardziej obiecujących fotosensybilizatorów drugiej generacji [10]. Dalsza redukcja pierścienia pirolowego znajdującego się po przeciwnej stronie makrocyklu, odpowiadająca za przekształcenie chloryny w bakteriochlorynę, prowadzi do przesunięcia pasma absorpcji w stronę podczerwieni z jednoczesnym wzrostem wartości jego molowego współczynnika absorpcji. Jednakże do niedawna panowało powszechne przekonanie, że bakteriochloryny są związkami bardzo nietrwałymi [10], a badania naukowe nad fotosensybilizatorami do PDT koncentrowały się głównie na chlorynach [11]. Okazało się później, że możliwa jest synteza trwałych bakteriochloryn [12]. Nie spotkało się to jednak z pełnym zrozumieniem w literaturze naukowej, gdzie podkreślono, że takie podejście do syntezy trwałych bakteriochloryn ogranicza się tylko do wytwarzania bakteriochloryn posiadających obojętne grupy funkcyjne [13]. Mimo to, bakteriochloryny z różnymi grupami funkcyjnymi zostały zsyntezowane (patrz PCT/EP2005/012212, WO/2006/053707). [0009] Oczywiste zainteresowanie bakteriochlorynami jako fotosensybilizatorami do PDT oraz doniesienia naukowe na temat możliwości zastosowania niektórych naturalnych pochodnych bakteriochloryn jako skutecznych fotosensybilizatorów w badaniach zarówno in vitro jak i in vivo [14,15], było motywacją do podjęcia wielu prób syntezy bakteriochloryn. Syntetyczne bakteriochloryny przygotowywano poprzez derywatyzację odpowiednich porfiryn w reakcji dihydroksylowania z tetratlenkiem osmu [16], wewnątrzcząsteczkowej cyklizacji [17], reakcji Dielsa-Aldera z wykorzystaniem porfiryn jako czynników 6
6 dienofilowych [18] lub reakcji Dielsa-Aldera z porfirynami winylowymi, gdzie porfirynyna jest dienem [19] poprzez 1,3-dipolarną cykloaddycję [20], a także przez samo-kondensację pochodnych dehydrodipyrrin-acetalu [21]. Dodatkowo istnieje klasyczna metoda syntezy bakteriochloryn, opracowana kilkadziesiąt lat temu przez Whitlocka, polegająca na redukcji porfiryny w pozycjach 7,8-17,18-pirolowych przy użyciu diimidu [22]. Metoda ta była stosowana przez Bonnet a do syntezy preparatu Foscan oraz 5,10,15,20-tetrakis(3- hydrofenylo)bakteriochloryny [23]. W tym czasie bardzo intensywnie prowadzone badania nad syntezą pochodnych bakteriochloryn doprowadziły do powstania wielu patentów dotyczących metod opisanych powyżej (dla przykładu zobacz patenty: US2007/ , US2003/ , US2003/ , US2002/ , US1999/ ; US1998/ ; WO90/12573, WO94/00118, WO95/32206, WO96/13504, WO97/32885; US2006/194,960). [0010] Niektóre z nowo zsyntetyzowanych bakteriochloryn posiadają zaniedbywalną toksyczność w ciemności i dużą selektywność wobec guzów, są częściowo rozpuszczalne w wodzie i posiadają pasma absorpcji w zakresie od 700 nm do 800 nm. Jednakże wciąż charakteryzują się pewnymi niekorzystnymi właściwościami, a mianowicie: (i) skomplikowaną i kosztowną syntezą połączoną z pracochłonnymi procedurami oczyszczania, (ii) ograniczoną rozpuszczalnością w wodzie, co w przypadku podania ogólnoustrojowego wymaga ich wcześniejszego rozpuszczenia w rozpuszczalnikach organicznych, co pociąga za sobą dodatkowe obciążenie organizmu ryzykiem zatrucia chemicznego, bądź też stosowania specjalnych nośników zwiększających koszty leczenia, (iii) ograniczoną trwałością chemiczną, zwłaszcza w obecności światła, (iv) małymi wartościami wydajności kwantowych tworzenia tlenu singletowego. Interesującym przedstawicielem tej trzeciej generacji fotosensybilizatorów jest palladowa pochodna bakteriofeoforbidu znana obecnie jako Tookad, która została zatwierdzona do III fazy badań klinicznych. Tookad jest pochodną bakteriochlorofilu i jak większość naturalnie występujących bakteriochloryn, jest bardzo wrażliwa na obecność tlenu, co prowadzi do gwałtownego utleniania do pochodnej chloryny, posiadającej maksimum absorpcji przy długościach fali ok. 660 nm lub niższych. Ponadto, gdy w celu wzbudzenia bakteriochloryny in vivo stosowane są laserowe źródła światła, proces utleniania może doprowadzić do powstania nowego chromoforu pochłaniającego promieniowanie poza zakresem okna laserowego, co z kolei prowadzić może do zmniejszenia skuteczności fotodynamicznej. Badania fotodegradacji tej grupy związków, polegające na ich naświetlaniu w roztworze TX-100/PBS laserem o długości fali 778 nm (13 mw) wykazały, że 7
7 90% związku uległa nieodwracalnej degradacji w ciągu 5 minut (4 J), przy jednoczesnym wzroście pasma absorpcji przy 660 nm charakterystycznego dla chloryny [3]. [0011] PDT jest również szeroko stosowna w leczeniu chorób skóry, a mianowicie rogowacenia słonecznego, raka płaskonabłonkowego, choroby Bowena (śródnabłonkowy rak płaskokomórkowy), raka podstawnokomórkowego, ale niewiele wiadomo jest na temat leczenia czerniaka [24]. Znaczne upigmentowanie tkanek czerniaka ogranicza skuteczność PDT, w szczególności gdy stosowane jest światło widzialne, gdyż melanina hamuje przenikanie światła przez tkanki w zakresie długości fali poniżej 700 nm. Istnieją również doniesienia na temat miejscowego stosowania PDT w zmianach nienowotworowych takich jak łuszczyca. Wcześniejsze badania z udziałem pochodnych hematoporfiryny [25] i czterosodowej soli mezo-tetrafenylsulfonyloporfiryny [26], w ciekłych preparatach zawierających substancje zwiększające penetrację skóry. Jednak generalnie, gdy HpD lub inne porfiryny są stosowane miejscowo (w formie ciekłej, żelu, kremu, emulsji, itp.), w postaci preparatu zawierającego nośnik przeznaczony do zwiększenia ich dyfuzji przez tkankę, porfiryny wydają się być tam zatrzymywane, gdyż dochodzi do rozcieńczenia tych nośników płynami ustrojowymi. W zaistniałych okolicznościach, porfiryny nie mogą przenikać przez tkanki (lub nawet pozostają w roztworze). W konsekwencji, miejscowe zastosowanie porfiryn jest często związane z utratą selektywności w stosunku do tkanek chorych i może dochodzić do trwałego fotouczulenia tkanek prawidłowych w pobliżu miejsca stosowania porfiryny. [0012] W celu przezwyciężenia tych problemów sugerowano, że zamiast miejscowego stosowania porfiryny, korzystniejszym mogłoby okazać się stosowanie środka, który sam w sobie nie jest fotosensybilizatorem, ale który indukuje syntezę endogennych porfiryn w warunkach in vivo, a mianowicie protoporfirynę IX (PpIX) [27]. Wiadomo, że kwas 5-amino- 4-oksopentanowy, zwany inaczej kwasem 5-aminolewulinowym (lub ALA) jest biologicznym prekursorem protoporfiryny IX. Nadmiar ALA prowadzi do biologicznej akumulacji PpIX, która to jest właściwym czynnikiem fotouczulającym. Tym samym, dzięki naświetlaniu guzów w odstępie kilku godzin od miejscowej aplikacji ALA na nowotwory skóry, możliwe jest uzyskanie korzystnych efektów fototerapeutycznych (patrz dla przykładu, WO91/01727). W związku z tym, że skóra obarczona rakiem podstawnokomórkowym czy płaskonabłonkowym jest bardziej podatna na działanie ALA niż skóra zdrowa, jak również dlatego, że biosynteza PpIX jest skuteczniejsza w leczeniu guzów skóry, stwierdzono, że miejscowe stosowanie ALA prowadzi do selektywnego zwiększenia produkcji PpIX w 8
8 guzach. Stało się to podstawą do stosowania preparatów ALA w szeregu schorzeń dermatologicznych, a niektóre jego pochodne zostały zatwierdzone i są stosowane klinicznie, w szczególności preparaty Levulan i Metvix. [0013] Podczas gdy zastosowanie ALA stanowi znaczący postęp w tej dziedzinie, to terapia fotodynamiczna z użyciem ALA nie jest wciąż całkowicie zadowalająca. Pacjenci skarżą się wielokrotnie na uczucie bólu po stosowaniu ALA PDT [28]. ALA jest prolekiem, a wydajność tworzenia leku uwarunkowana jest wydajnością jego biosyntezy. Jedynie bardzo ograniczona ilość PpIX może być biosyntezowana przez komórki. Poza tym pochodna ta okazała się być niestabilną w preparatach farmaceutycznych. Nie jest też w stanie wniknąć do wszystkich nowotworów i innych tkanek w celu umożliwienia wystarczającej skuteczności leczenia szerokiego zakresu nowotworów i innych schorzeń. Długość fali światła aktywującego ALA wynosi około 635 nm, podczas gdy wykazano, że tylko w zakresie od 1 do 10 % padającego światła czerwonego ( nm) może przechodzić przez tkanki ludzkie o grubości 1 cm. Istnieje więc konieczność opracowania także ulepszonych środków do terapii fotodynamicznej stosowanej miejscowo. I.B Podsumowanie wynalazku [0014] Zgodnie ze swym pierwszym aspektem, niniejszy wynalazek dostarcza informacji na temat sposobu wytwarzania pochodnej chloryny lub bakteriochloryny o wzorze I: (Wzór I) w którym: oznacza wiązanie pojedyncze węgiel-węgiel lub wiązanie podwójne węgiel-węgiel; X 1, X 2, X 3, X 4, X 5, X 6, X 7, X 8 każdy, oznacza niezależnie wybrany podstawnik z grupy 9
9 obejmującej atomy halogenu (F, Cl, Br) i atom wodoru, pod warunkiem, że albo wszystkie spośród podstawników X 2, X 4, X 6 i X 8 albo wszystkie podstawniki X 1, X 3, X 5 i X 7 oznaczają atomy halogenu lub wszystkie podstawniki X oznaczają atomy halogenu; R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8 są niezależnie wybranymi podstawnikami z grupy: H, -OH i -SO 2 R, w których podstawnik R jest niezależnie wybrany spośród podstawników -Cl, -OH, -aminokwas, -OR n, -NHR n i -NR n 2, gdzie R n jest grupą alkilową o 1 do 12 atomach węgla; Y oznacza atom fluoru lub atom wodoru; obejmującego następujący etap: (i) reakcji redukcji w fazie stałej odpowiednio podstawionej porfiryny do pochodnej chloryny lub pochodnej bakteriochloryny, stosując pochodne hydrazydu, ale bez stosowania rozpuszczalników i ewentualnie bez udziału zasad, przy czym odpowiednio podstawiona porfiryna ma wzór II: (Wzór II) [0015] Wobec tego, związek o wzorze I może być pochodną chloryny o wzorze V: 10 (Wzór V)
10 [0016] Alternatywnie, związek o wzorze I może być pochodną bakteriochoryny o wzorze VI: (Wzór VI). [0017] Dogodnie, X 2, X 4, X 6, X 8 każdy, oznacza niezależnie wybrany podstawnik z grupy obejmującej atom halogenu (F, Cl, Br). [0018] Dogodnie, R 5, R 6, R 7, R 8, oznaczają atomy wodoru. [0019] Dogodnie, Y oznacza atom wodoru. [0020] Dogodnie, R 1, R 2, R 3, R 4, to grupa -SO 2 R, w której R jest niezależnie wybranym podstawnikiem spośród: -Cl, -OH, -aminokwas, -OR n, -NHR n i -NR n 2, gdzie R n są grupami alkilowymi o 1 do 12 atomach węgla. [0021] W dalszym aspekcie, X 2, X 4, X 6, X 8 każdy, oznacza niezależnie wybrany podstawnik z grupy obejmującej atom halogenu (F, Cl, Br); R 5, R 6, R 7, R 8 oznaczają atomy wodoru; Y oznacza atom wodoru, a R 1, R 2, R 3, R 4 odpowiadają podstawnikowi -SO 2 R, w którym R jest niezależnie wybranym podstawnikiem spośród grup: -Cl, -OH, -aminokwasu, -OR n, -NHR n i -NR n 2, gdzie R n jest grupą alkilową o 1 do 12 atomach węgla; [0022] W dalszym aspekcie, niniejszy wynalazek dostarcza informacji na temat sposobu wytwarzania pochodnej chloryny lub bakteriochloryny o wzorze III: 11
11 (Wzór III) w którym: oznacza wiązanie pojedyncze węgiel-węgiel lub wiązanie podwójne węgiel-węgiel; X 2 jest podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej atomy halogenu (F, Cl, Br), X 1 jest podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej atom wodoru lub atom halogenu (F, Cl, Br), a podstawniki R' odpowiadają podstawnikowi -SO 2 R, w którym R jest niezależnie wybranym podstawnikiem spośród grup: -Cl, -OH, -aminokwas, -OR n, -NHR n i -NR n 2, gdzie R n jest grupą alkilową o 1 do 12 atomach węgla, obejmujący następujący etap: (i) reakcji redukcji w fazie stałej odpowiednio podstawionej porfiryny do pochodnej chloryny lub pochodnej bakteriochloryny, stosując pochodne hydrazydu, ale bez stosowania rozpuszczalników i ewentualnie bez udziału zasad, przy czym odpowiednio podstawiona porfiryna ma wzór IV: (Wzór IV). [0023] Związek o wzorze III może być zatem pochodną chloryny o wzorze VII: 12
12 (Wzór VII). [0024] Alternatywnie, związek o wzorze III może być pochodną bakteriochloryny o wzorze VIII: (Wzór VIII). [0025] W dalszym aspekcie, podstawnik R' oznacza -SO 2 R, w którym R oznacza podstawnik -Cl dla odpowiednio podstawionej porfiryny o wzorze (IV) oraz sposób ten obejmuje następny etap: (ii) przyłączenia do pochodnej chloryny lub bakteriochloryny grupy aminowej H-NHR n lub H-NR n 2, aminokwasów lub alkoholu H-OR n, w którym R n oznacza grupę alkilową o 1 do 12 atomach węgla; w celu uzyskania pochodnej chloryny lub bakteriochloryny, w których podstawnik R' oznacza -SO 2 R, gdzie R jest podstawnikiem niezależnie wybranym spośród grup: -Cl, -OH, -aminokwasu, -OR n, -NHR n i -NR n 2, gdzie R n jest grupą alkilową o 1 do 12 atomach węgla. [0026] W kolejnym aspekcie, niniejszy wynalazek opisuje skład preparatu farmaceutycznego zawierający: (a) pochodną chloryny lub bakteriochloryny o wzorze III: 13
13 (Wzór III) lub ich farmaceutycznie dopuszczalną pochodną w której: oznacza wiązanie pojedyncze węgiel-węgiel lub wiązanie podwójne węgiel-węgiel; X 2 jest podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej atomy halogenu (F, Cl, Br), X 1 jest podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej atom wodoru lub atom halogenu (F, Cl, Br), a podstawniki R' odpowiadają podstawnikowi -SO 2 R, w którym R jest niezależnie wybranym podstawnikiem spośród grup: -Cl, -OH, -aminokwas, -OR n, -NHR n i -NR n 2, gdzie R n jest grupą alkilową o 1 do 12 atomach węgla, gdzie pochodna chloryny lub bakteriochloryny jest skutecznym fotosensybilizatorem w terapii fotodynamicznej łagodzenia objawów zaburzeń hiperproliferacyjnych i (b) substancję ułatwiającą penetrację powierzchni. [0027] W kolejnym aspekcie, niniejszy wynalazek opisuje zastosowanie pochodnej chloryny lub bakteriochloryny bądź też ich farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych, do wykrywania tkanek hiperproliferujących; w których pochodna chloryny lub bakteriochloryny ma wzór III: 14 (Wzór III)
14 w którym: oznacza wiązanie pojedyncze węgiel-węgiel lub wiązanie podwójne węgiel-węgiel; X 2 jest podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej atomy halogenu (F, Cl, Br), X 1 jest podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej atom wodoru lub atom halogenu (F, Cl, Br), a podstawniki R' odpowiadają podstawnikowi -SO 2 R, w którym R jest niezależnie wybranym podstawnikiem spośród grup: -Cl, -OH, -aminokwas, -OR n, -NHR n i -NR n 2, gdzie R n jest grupą alkilową o 1 do 12 atomach węgla. [0028] W dalszym aspekcie niniejszego wynalazku opisano sposób wykrywania obecności hiperproliferujących tkanek u pacjenta obejmujący: (i) podanie pacjentowi, w ilości wystarczającej do diagnostyki, pochodnej chloryny lub bakteriochloryny o wzorze III: (Wzór III) w którym: oznacza wiązanie pojedyncze węgiel-węgiel lub wiązanie podwójne węgielwęgiel; X 2 jest podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej atomy halogenu (F, Cl, Br), X 1 jest podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej atom wodoru lub atom halogenu (F, Cl, Br), a podstawniki R' odpowiadają podstawnikowi -SO 2 R, w którym R jest podstawnikiem niezależnie wybranym spośród grup: -Cl, -OH, -aminokwas, -OR n, - NHR n i -NR n 2, gdzie R n jest grupą alkilową o 1 do 12 atomach węgla, lub farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej, która będzie selektywnie gromadzić się w docelowym miejscu zmienionym chorobowo, 15
15 (ii) odczekanie odpowiedniej ilości czasu umożliwiającej przyłączenie się pochodnej chloryny lub bakteriochloryny do docelowego miejsca zmienionego chorobowo oraz umożliwiającej usunięcie wszystkich pochodnych chloryny lub bakteriochloryny niezwiązanych selektywnie z tkanką docelową z tkanek niezmienionych chorobowo (nie stanowiących tkanki docelowej), oraz (iii) wizualizacyjną detekcję podanego związku w organizmie pacjenta. [0029] Etap związany z wizualizacyjną detekcją może być zrealizowany poprzez generowanie obrazu MRI co najmniej części ciała pacjenta. [0030] Alternatywnie, etap związany z wizualizacyjną detekcją może być zrealizowany poprzez wzbudzenie związku światłem o energii dostatecznej do spowodowania jego fluorescencji. [0031] W kolejnym aspekcie niniejszego wynalazku opisano farmaceutycznie dopuszczalną kompozycję do zastosowania w leczeniu raka skóry lub zaburzeń skóry wybranych spośród zrogowaceń słonecznych, raka płaskonabłonkowego, choroby Bowena, raka podstawnokomórkowego skóry, łuszczycy, trądziku różowatego; która to kompozycja zawiera: (i) pochodną chloryny lub bakteriochloryny o wzorze III: (Wzór III) w którym: oznacza wiązanie pojedyncze węgiel-węgiel lub wiązanie podwójne węgielwęgiel; X 2 jest podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej atomy halogenu (F, Cl, Br), X 1 jest podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej atom wodoru lub atom halogenu 16
16 (F, Cl, Br), a podstawniki R' odpowiadają podstawnikowi -SO 2 R, w którym R jest niezależnie wybranym podstawnikiem spośród grup: -Cl, -OH, -aminokwas, -OR n, -NHR n i -NR n 2, gdzie R n jest grupą alkilową o 1 do 12 atomach węgla; i (ii) farmaceutycznie dopuszczalny nośnik ułatwiający dostarczanie tego związku śródskórnie lub przez skórę, gdzie nośnik ten zawiera środek zwiększający penetrację powierzchni skóry i ułatwia przenikanie tego związku przez różne warstwy skóry; gdzie (a) kompozycję tę podaje się pacjentowi; (b) odczekuje się odpowiednią ilość czasu w celu umożliwienia preferencyjnej lokalizacji pochodnej chloryny lub bakteriochloryny w pobliżu docelowego miejsca przeznaczonego do leczenia dermatologicznego; i (c) to docelowe miejsce jest naświetlane w celu uzyskania pożądanego efektu leczenia raka skóry lub wskazanego schorzenia skóry. Sposób wytwarzania pochodnych [0032] Odpowiednimi do syntezy pochodnymi hydrazyny są: p-toluenosulfonylohydrazyd, hydrazyd kwasu 4-chlorobenzenosulfonowego, hydrazyd kwasu 4,4'-oksobis(benzenosulfonylu), hydrazyd benzenosulfonylu, hydrazyd kwasu 4-metoksybenzenosulfonylu lub też hydrazyd benzoesowy. [0033] Reakcje w fazie stałej wymagają stosowania temperatury wyższej od temperatury topnienia jednego z reagentów, dzięki czemu drugi reagent lub pozostałe reagenty będą częściowo rozpuszczone lub zdyspergowane w roztopionym wcześniej reagencie. W przypadku reakcji w fazie stałej pochodnych porfiryn z wybranym hydrazydem, korzystne jest prowadzenie reakcji w fazie stałej powyżej punktu topnienia hydrazydu. [0034] Dogodnie, etap redukcji prowadzi się w temperaturze co najmniej 70 C. Wskazane jest przeprowadzenie etapu redukcji w temperaturze co najmniej 100 C. Zgodnie z dalszym aspektem, etap redukcji prowadzi się w temperaturze od 70 do 200 C. Dogodnie, etap redukcji prowadzi się przez co najmniej 5 minut. [0035] Dogodnie, etap redukcji prowadzi się w warunkach próżni lub w atmosferze gazu obojętnego. 17
17 Kompozycje farmaceutyczne [0036] Korzystnie, preparat farmaceutyczny zawiera co najmniej 0,01% wagowych pochodnej chloryny lub bakteriochloryny lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w przeliczeniu na łączną masę preparatu. Korzystnie, preparat farmaceutyczny zawiera od 0,01% do 30% wagowych pochodnej chloryny lub bakteriochloryny lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w przeliczeniu na łączną masę preparatu. Korzystnie, preparat farmaceutyczny zawiera od 0,01% do 10% wagowych pochodnej chloryny lub bakteriochloryny lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w przeliczeniu na łączną masę preparatu. Korzystnie preparat farmaceutyczny zawiera od 0,1% do 1% wagowych pochodnej chloryny lub bakteriochloryny lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w przeliczeniu na łączną masę preparatu. [0037] W sytuacji gdy w preparacie farmaceutycznym obecna jest substancja ułatwiająca penetrację powierzchni, dogodnie preparat farmaceutyczny zawiera od 0,05 do 10% wagowych substancji ułatwiającej penetrację powierzchni, w przeliczeniu na łączną masę preparatu. Korzystnie, preparat farmaceutyczny zawiera od 0,1 do 10% wagowych substancji ułatwiającej penetrację powierzchni. Korzystmie, taka substancja ułatwiająca penetrację powierzchni może zostać wybrana spośród związków takich jak dimetylosulfotlenek i inne dialkilosulfotlenki, N-metyloformamid, dimetyloformamid, dimetyloacetamid, glikole, różne pochodne pirolidonu i różne azacykloalkan-2-ony podstawione w pozycji 1. [0038] Odpowiednie glikole mogą być wybrane z grupy obejmującej glikol polietylenowy, glikol polipropylenowy 425, glikol trimetylenowy i monolaurynian glikolu propylenowego. [0039] Odpowiednie pochodne pirolidonu mogą być wybrane z grupy obejmującej N- dodecylo-pirolidyno-3,5-dion, N-dodecylo-pirolidyno-2-tion, N-dodecylo-2-pirolidon, N-(2 hydroksy-etylo)-2-pirolidon, N-cykloheksylo-2-pirolidon, 1-butylo-3-dodecylo-2-pirolidon, 1,5- dimetylo-2-pirolidon, 1-etylo-2-pirolidon, 1-heksylo-4-metyloksykarbonylo-2-pirolidon, 1- heksylo-2-pirolidon, 1-(2-hydroksyetylo)pirolidon, 3-hydroksy-N-metylo-2-pirolidynon, 1- laurylo-4-metyloksykarbonylo-2-pirolidon i N-metylo-2-pirolidon. [0040] Odpowiednie 1-podstawione azacykloalkan-2-ony, w tym 1-dodecyloazacykloheptan-2-on, dalej określany jako Azone, są ujawnione w patentach nr US 4,562,075, US 4,405,616, US 4,326,893 i US 3,989,
18 Detekcja tkanek hiperproliferujących [0041] W sytuacji, gdy pochodne chloryn i bakteriochloryn lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole są stosowane do wykrywania tkanek hiperproliferujących, korzystnie tkanka hiperproliferująca może zostać wybrana spośród następujących tkanek: tkanki śródbłonka naczyń, tkanki zawierającej zmiany o charakterze neowaskularazacji, tkanki oka zawierającej zmiany o charakterze neowaskularazacji, nieprawidłowe ściany naczyniowe guza, guzów litych, nowotworów głowy i szyi, raka oka, raka przewodu żołądkowojelitowego, raka wątroby, guza piersi, raka prostaty, nowotworu płuc, nowotworów nielitych, złośliwe komórki pochodzące z tkanki krwiotwórczej i tkanki limfoidalnej, zmieniony chorobowo układ naczyniowy, zmieniony chorobowo szpik kostny oraz komórki zmienione chorobowo wskutek choroby autoimmunologicznej i choroby zapalnej. Leczenie zaburzeń hiperproliferacyjnych [0042] W kolejnym aspekcie, niniejszy wynalazek opisuje zastosowanie opisanych pochodnych chloryny lub bakteriochloryny lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, do wytworzenia leku stosowanego w leczeniu zaburzeń hiperproliferacyjnych. [0043] W sytuacji, gdy pochodne chloryn i bakteriochloryn lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole są stosowane w leczeniu zaburzeń hiperproliferacyjnych, korzystnie choroba hiperproliferacyjna może zostać wybrana spośród schorzeń takich jak rak lub inne nowotwory, szpiczaki, łuszczyca, zwyrodnienie plamki ocznej. Odpowiednimi przykładami są rak żołądka, rak jelita, rak płuc, rak sutka, rak macicy, rak przełyku, rak jajnika, rak trzustki, rak gardła, mięsak, rak wątroby, rak pęcherza moczowego, rak szczęki, rak przewodu żółciowego, nowotwory głowy i szyi, rak języka, guz mózgu, złośliwy rak skóry, wole złośliwe, rak gruczołu krokowego, rak okrężnicy i odbytnicy, rak ślinianki przyusznej, choroba Hodgkina, szpiczak mnogi, rak nerek, białaczka i chłoniak złośliwy. [0044] Tego typu leczenie polega na naświetlaniu pochodnych chloryny lub bakteriochloryny lub też preparatów zawierających ich farmaceutycznie dopuszczalne pochodne światłem o długościach fali odpowiadających pasmom absorpcji pochodnych chloryny i bakteriochloryny. Odpowiednio dobrany zakres światła przypada na długości fali w obszarze od 600 do 800 nm. W sytuacji, gdy stosuje się pochodne chloryn, zakres światła powinien zawierać się między długościami fali od 630 do 690 nm. W sytuacji, gdy stosuje się pochodne bakteriochloryn, zakres światła powinien zawierać się między długościami fali od 720 do 780 nm. 19
19 [0045] Odpowiednia dawka światła wynosi od 1 do 250 J/cm 2. W niektórych przypadkach, prawidłowo dobrana dawka światła jest mniejsza niż 50 J/cm 2, mniejsza niż 20 J/cm 2, mniejsza niż 10 J /cm 2. [0046] Odpowiednie dawkowanie pochodnych chloryny lub bakteriochloryny lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli wynosi od 0,01 mg do 200 mg na kilogram masy ciała dziennie. Korzystnie, dawka wynosi od 0,01 mg do 100 mg na kilogram masy ciała dziennie. [0047] Niniejszy wynalazek został dokonany z uwzględnieniem dotychczasowego stanu techniki opisanego powyżej. Synteza opisana w zgłoszeniu patentowym WO 2006/ (PCT/EP2005/012212) składa się tylko z trzech niemal ilościowych etapów: (i) funkcjonalizowanie halogenowych tetrakisfenyloporfiryn poprzez chlorosulfonowanie pierścienia fenylowego, (ii) synteza związków amfifilowych poprzez reakcję grup chlorosulfonowych z grupą nukleofilową a mianowicie wodą, aminą czy alkoholem, (iii) redukcja makrocyklu tetrapirolowego za pomocą pochodnych hydrazydu w obecności nieorganicznych lub organicznych nienukleofilowych zasad. Jednak jak to przedstawiono na rysunku Fig. 2 w patencie WO 2006/053707, synteza halogenowych sulfonowych bakteriochloryn według sposobu tam opisanego obarczona jest zanieczyszczeniem analogiczną chloryną, a procedura oczyszczania wymaga zastosowania pracochłonnych metod rozdziału. Celem niniejszego wynalazku jest zaproponowanie ekonomicznej, przyjaznej dla środowiska metody syntezy na dużą skalę czystych, trwałych i odpowiednio sfunkcjonalizowanych tetrakisfenylo-chloryn i tetrakisfenylo-bakteriochloryn zawierających grupy wyciągające elektrony w pozycji orto pierścienia fenylowego. [0048] Halogenowe sulfonowe bakteriochloryny charakteryzują się szeregiem wyróżniających właściwości, które czynią je korzystnymi fotosensybilizatorami do PDT: 1) Obecność atomów halogenu w pozycji orto grup fenylowych pełni trzy funkcje. Po pierwsze, odpowiada za występowanie kontrolowanego efektu ciężkiego atomu zwiększając wydajności kwantowe stanu trypletowego sensybilizatora, bez negatywnego wpływu na czasy życia stanu trypletowego i na zdolność do skutecznego przeniesienia energii na tlen cząsteczkowy [29]. Po drugie, stabilizują 20
20 zredukowany układ makrocyklu tetrapirolowego, zarówno poprzez efekt elektronowy jak i steryczny. Po trzecie, zwiększają stałą szybkości przekazania energii na tlen cząsteczkowy zgodnie z mechanizmem przeniesienia ładunku, co prowadzi do uzyskania dużych wartości wydajności kwantowych tworzenia tlenu singletowego, anionorodnika ponadtlenkowego i innych reaktywnych form tlenu. 2) Obecność grup sulfonowych w pozycji meta pierścienia fenylowego spełnia dwie funkcje. Po pierwsze, zapewnia możliwość kontrolowania hydrofilowości/lipofilowości sensybilizatorów, ponieważ bardzo hydrofobowe fotosensybilizatory wydają się być mało fototoksyczne, prawdopodobnie ze względu na słabą rozpuszczalność i słabą zdolność do przechodzenia z błony komórkowej w inne miejsca przestrzeni wewnątrzkomórkowej, natomiast barwniki bardzo hydrofilowe lokalizują się przede wszystkim w zrębie guza, co zmniejsza skuteczność PDT [30]. Po drugie, grupy sulfonowe, zwłaszcza połączone z podstawnikami o dużej objętości lub długości łańcucha zapewniają dodatkową ochronę przed utlenianiem bakteriochlorynowego rdzenia barwnika. 3) Jednoczesna obecność atomów chlorowca w pozycji orto i grup sulfonowych w pozycji meta pierścienia fenylowego spełnia dodatkową funkcję. Modelowanie molekularne i dane doświadczalne wykazały, że gdy obrót wiązania pojedynczego w pozycji mezo 5,10,15,20-tetrafenylporfiryn o niesymetrycznych pierścieniach fenylowych jest ograniczony, powstają izomery geometryczne (zwane atropoizomerami) wynikające z różnego ułożenia podstawników orto i/lub meta względem płaszczyzny porfiryny [31]. Atropoizomery znacznie różnią się polarnością oraz wartościami molowych współczynników absorpcji pasma o największej długości fali mogących różnić się między sobą o prawie rząd wielkości. W szczególności izomer α 4, z czteroma podstawnikami sulfonowymi po tej samej stronie płaszczyzny porfiryny charakteryzuje się największymi wartościami molowych współczynników absorpcji i jest najbardziej amfifilowy spośród wszystkich atropoizomerów. [0049] Szerokie zastosowanie sulfonowych chloryn i bakteriochloryn w PDT wymaga taniej i przyjaznej dla środowiska syntezy, która może być przeprowadzona na skalę przemysłową. Głównym przedmiotem niniejszego wynalazku jest dostarczenie nowego sposobu wytwarzania takich związków w oparciu jedynie o prekursor porfiryny i hydrazyd, 21
21 przy czym ten ostatni składnik jest dodawany w stanie stałym, ogrzewany w zamkniętym reaktorze w temperaturze wyższej od jego temperatury topnienia, w warunkach beztlenowych bez dodatku zasady, i po pewnym czasie dochodzi do otrzymania pożądanego produktu. [0050] Niniejszy wynalazek opisuje metody miejscowego podawania wspomnianych sulfonowych chloryn lub bakteriochloryn do PDT przy użyciu odpowiednich nośników. Nośniki do miejscowego (zewnętrznego) podawania fotosensybilizatorów mogą mieć różnorodną postać i obejmują ciekłe roztwory, żele, kremy, emulsje, maści, itp. Zazwyczaj, formulacja takich nośników zawiera co najmniej jedną substancję ułatwiającą penetrację powierzchni. Wbrew obowiązującemu stanowi wiedzy w tej dziedzinie, mówiącemu że leki o masie cząsteczkowej powyżej 500 Daltonów nie przenikają dobrze przez skórę [32], dostarczamy preparatów do skutecznego podawania śródskórnego wspomnianych sulfonowych chloryn i bakteriochloryn w celu leczenia zaburzeń skórnych, w których wspomniane substancje osiągają masę cząsteczkową nieznacznie większą niż 1 kd. [0051] Niniejszy wynalazek opisuje związki do leczenia i wykrywania tkanek hiperproliferujących, przykładowo nowotworów, z wykorzystaniem metody fotodynamicznej. Związki te są również przydatne w leczeniu zaburzeń dermatologicznych, takich jak łuszczyca, trądzik różowaty; zaburzeń ginekologicznych, takich jak dysfunkcyjne krwawienia z macicy; zaburzeń urologicznych, takich jak kłykciny; zaburzeń sercowo-naczyniowych, takich jak restenoza i blaszki miażdżycowe; w fotodynamicznej inaktywacji bakterii lub wirusów; w usuwaniu włosów i kosmetyce; do hamowania odpowiedzi immunologicznej po transplantacji narządów lub tkanek. [0052] Wreszcie, dalszym przedmiotem tego wynalazku jest opisanie sposobów wykrywania tkanek hiperproliferujących z wykorzystaniem halogenowych sulfonowych chloryn i bakteriochloryn. Dodatkową cechą istotną dla celów diagnostycznych jest możliwość jednoznacznego wykrycia bardzo niewielkich ilości badanych związków, pod warunkiem ich preferencyjnego gromadzenia się w tkankach hiperproliferujących. Związki te posiadają bardzo intensywne pasma absorpcji w zakresie czerwonym i podczerwonym widma, gdzie tkanki są najbardziej transparentne. Selektywne wzbudzenie tych związków prowadzi do intensywnej fluorescencji przy długościach fali, w zakresie których cząsteczki biologiczne nie fluoryzują. Detekcję fluorescencji można przeprowadzić za pomocą bardzo czułych urządzeń i możliwe są pomiary sub-nanomolowych ilości halogenowych sulfonowych chloryn i bakteriochloryn w próbkach biologicznych. Nie ma specjalnych 22
22 ograniczeń co do stosowanych źródeł światła w fotodiagnostyce i fototerapii, jednak zastosowanie wiązki laserowej jest korzystne ze względu na możliwość selektywnego zastosowania intensywnych promieni świetlnych w pożądanym zakresie długości fali. Aby badane związki oddawały energię w postaci fluorescencji w fotodiagnostyce z jednoczesnym uśmiercaniem komórek w terapii, koniecznym jest, aby promienie świetlne charakteryzowały się dostateczną intensywnością. Ponadto, stosując fluorowe i sulfonowe chloryny i bakteriochloryny możliwe jest wykrywanie nagromadzania się tych związków w niewielkich obszarach ciała, a następnie śledzenie ich metabolitów powstałych podczas usuwania z organizmu za pomocą F-MRI (obrazowania metodą rezonansu magnetycznego). II. Szczegółowy opis II. A. Definicje [0053] Stosowane w niniejszym opisie określenie "zaburzenia hiperproliferacyjne" oznacza występowanie wspólnych dla tych zaburzeń patologicznych zjawisk takich jak nadmierna proliferacja komórek spowodowana nieregulowanym lub nieprawidłowym wzrostem komórek włączając w to niekontrolowaną angiogenezę. Przykłady zaburzeń hiperproliferacyjnych obejmują, ale nie ograniczają się do schorzeń takich jak rak i nowotwory złośliwe, szpiczaki, łuszczyca, zwyrodnienie plamki ocznej. [0054] Określenie "hiperproliferująca tkanka" stosowane w niniejszym opisie oznacza tkankę, która rozrasta się w niekontrolowany sposób i obejmuje guzy nowotworowe oraz niepohamowany wzrost naczyń taki jak wzrost naczyń krwionośnych stwierdzony w przypadku związanym z wiekiem zwyrodnieniem plamki ocznej. [0055] Stosowane w niniejszym dokumencie określenie "guz" oznacza nowotwór i obejmuje zarówno nowotwory łagodne, jak i złośliwe. Termin ten dotyczy zwłaszcza nowotworów złośliwych, które mogą być albo nowotworami litymi, albo nie-litymi (przykładowo białaczki). Przykładami guzów nowotworowych są rak żołądka, rak jelita, rak płuc, rak piersi, rak macicy, rak przełyku, rak jajnika, rak trzustki, rak gardła, mięsaki, rak wątroby, rak pęcherza moczowego, rak szczęki, rak przewodu żółciowego, nowotwory głowy i szyi, rak języka, guz mózgu, rak skóry, wole złośliwe, rak prostaty, rak odbytu, rak ślinianki przyusznej, choroba Hodgkina, szpiczak mnogi, rak nerki, białaczki i chłoniaki złośliwe. [0056] Stosowane w niniejszym opisie określenie "czynnik infekcyjny" oznacza drobnoustroje lub pasożyty. Stosowane w niniejszym opisie określenie "mikrob" oznacza 23
23 wirusy, bakterie, riketsje, mikoplazmy, pierwotniaki, grzyby i drobnoustroje, a określenie "pasożyt" oznacza zakaźne, na ogół mikroskopijne wielokomórkowe lub bardzo małe bezkręgowce, ich komórki jajowe lub młodociane formy, które są podatne na indukowane przeciwciałami usuwanie, lizę czy fagocytarne zniszczenie. [0057] Stosowane w niniejszym dokumencie określenia "środek farmaceutyczny " lub "lek" odnoszą się do związku chemicznego lub kompozycji zdolnych do wywoływania pożądanego efektu leczniczego lub profilaktycznego, jeśli zostanie prawidłowo podany pacjentowi. Obejmuje to, ale nie ogranicza się do fotosensybilizatora, który absorbuje światło i wykorzystuje to do działania bądź to jako lek, bądź do aktywacji innych związków chemicznych, które w konsekwencji będą działać jak leki. [0058] Stosowane w niniejszym dokumencie określenie "farmaceutycznie dopuszczalny składnik preparatu odnosi się do składników preparatu, w których fotosensybilizatory są przyłączone do aktywnych biologicznie grup, to jest do dowolnej grupy, która ułatwia selektywną akumulację, przyłączanie lub eliminację w określonym środowisku biologicznym. Przykładami znanymi z literatury są podstawniki pochodzące od cukrów, pochodne aminokwasowe, oligonukleotydy lub ligandy specyficzne dla receptorów (hormony steroidowe, czynniki wzrostu, przeciwciała lub neuroprzekaźniki). W definicji tej zawierają się także sole fotosensybilizatorów. [0059] Stosowane w niniejszym opisie określenie "farmaceutycznie dopuszczalny nośnik" obejmuje dowolne i wszystkie rozpuszczalniki, media dyspersyjne, substancje pomocnicze do tworzenia tabletek, pigułek, kapsułek, kremów, roztworów, zawiesin lub emulsji. Dobrze poznane są w tej dziedzinie metody formułowania takich kompozycji farmaceutycznych. [0060] Stosowane w niniejszym opisie określenie "wzmacniacz penetracji powierzchni" odnosi się do związku chemicznego lub mieszaniny zdolnej do zwiększania lub przyspieszania transportu leku przez powierzchnię na przykład skóry i innych tkanek, zalicza się tu dimetylosulfotlenek i inne dialkilosulfotlenki, dimetyloformamid, dimetyloacetamid, glikole, różne pochodne pirolidonu, Azone lub dowolny inny opisany w literaturze środek lub mieszaninę wspomagające przenikanie przez skórę. [0061] Stosowane w niniejszym opisie określenie "naświetlanie" oznacza wystawienie pacjenta na naświetlanie wszystkimi częstotliwościami widma elektromagnetycznego. Korzystne jest dobranie takich długości fali promieniowania, aby odpowiadały długościom 24
24 fali absorpcji leku. [0062] Stosowane w niniejszym opisie określenie "Luzitin" odnosi się do dowolnej sulfonowej tetrakisfenylochloryny lub tetrakisfenylobakteriochloryny zawierających grupy wyciągające elektrony w pozycji orto pierścienia fenylowego, a następujące skróty odnoszą się do konkretnych związków chemicznych, które nie ograniczają się do przykładów przedstawionych w tym zestawieniu: - Luzitin-Cl-c to 5,10,15,20-tetrakis(2-chloro-5-sulfonylofenylo)chloryna, - Luzitin-FMet-c to 5,10,15,20-tetrakis(2-fluoro-5-N-metylosulfonyloamidofenylo)chloryna, - Luzitin-F to 5,10,15,20-tetrakis(2-fluoro-5-sulfonylofenylo)bakteriochloryna, - Luzitin-Cl to 5,10,15,20-tetrakis(2-chloro-5-sulfonylofenylo)bakteriochloryna, - Luzitin-Cl 2 to 5,10,15,20-tetrakis(2,6-dichloro-3-sulfonylofenylo)bakteriochloryna, - Luzitin-FMet to 5,10,15,20-tetrakis(2-fluoro-5-N-metylosulfonyloamidofenylo)bakteriochloryna, - Luzitin-F 2 Met to 5,10,15,20-tetrakis(2,6-difluoro-3-N-metylosulfonyloamidofenylo)bakteriochloryna - Luzitin-Cl 2 Et to 5,10,15,20-tetrakis(2,6-dichloro-3-N-etylosulfonyloamidofenylo)bakteriochloryna, - Luzitin-Cl 2 Hep to 5,10,15,20-tetrakis(2,6-dichloro-3-N-heptylosulfonyloamidofenylo)- bakteriochloryna, - Luzitin-FMet 2 to 5,10,15,20-tetrakis(2-fluoro-5-N,N-dimetylosulfonyloamidofenylo)- bakteriochloryna; w niniejszym dokumencie wykorzystano również następujące akronimy: - Cl 2 PhB, który oznacza 5,10,15,20-tetrakis(2,6-dichlorofenylo)bakteriochlorynę - BMPO, który oznacza N-tlenek 5-tert-butoksykarbonylo-5-metylo-1-piroliny - DMPO, który oznacza N-tlenek 5,5-dimetylo-1-piroliny - DMSO, który oznacza dimetylosulfotlenek. II. B. Prekursory badanych związków [0063] 5,10,15,20-tetrakis(halogenofenylo)porfiryny oraz 5,10,15,20-tetrakis(2-cyjanofenylo)porfiryny, 5,10,15,20-tetrakis(2-trifluorometylofenylo)-porfiryny, 5,10,15,20-tetrakis(2- nitrofenylo)-porfiryny oraz 5,10,15,20-tetrakis(2-carboksymetylofenylo)porfiryny zsyntetyzowano metodą nitrobenzenową [33], poprzez zmieszanie pirolu odpowiednio 25
25 postawionymi halogeno-fenylo-aldehydami w mieszaninie nitrobenzenu z kwasem octowym w temperaturze 120 C. Po ochłodzeniu następuje krystalizacja czystej porfiryny bezpośrednio z mieszaniny reakcyjnej. Charakterystyka związków (NMR, FAB i analiza elementarna) jest zgodna z danymi uzyskanymi dla wcześniej opisanych porfiryn. [0064] Proces chlorosulfonowania wspomnianych porfiryn prowadzono według opracowanej wcześniej metody [34,35]. Odpowiednie porfiryny (200 mg) mieszano z kwasem chlorosulfonowym (10 ml, 150 mmol) w temperaturze między 50 a 250 C przez okres od godziny do 3 h. Po tym czasie, dodawano do roztworu dichlorometan (200 ml). Ciągłą ekstrakcję wodą prowadzono mieszając aż do zobojętnienia roztworu. Następnie roztwór dichlorometanowy przemywano wodorowęglanem sodu i suszono nad bezwodnym Na 2 SO 4. Po oczyszczeniu metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując dichlorometan jako eluent, a następnie po odparowaniu rozpuszczalnika, otrzymano oczekiwaną chlorosulfonową porfirynę w postaci fioletowych kryształów. [0065] Hydrolizę wyżej opisanych chlorosulfonowej porfiryn prowadzono zawieszając 100 mg odpowiedniego związku w wodzie destylowanej (120 ml) i ogrzewając w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną przez 12 godzin. Uzyskane roztwory zatężano przez odparowanie na wyparce obrotowej, a następnie otrzymaną substancję stałą suszono w temperaturze 120 C. Sulfonowe pochodne porfiryny otrzymano z ilościową wydajnością. Ich charakterystyka NMR, FAB i analiza elementarna, jest zgodna z danymi literaturowymi [34,35]. II. C. Aparatura [0066] Widma absorpcyjne rejestrowano przy użyciu spektrofotometru Shimadzu UV lub Biospektrofotometeru Carry 50 (Varian Mulgrave, USA). Widma fluorescencji rejestrowano stosując spektrofluorymetr Spex Fluorolog 3 z odpowiednią korektą dla systemu zależności długości fali (fotopowielacz RCA C31034) lub spektrofluorymetr PerkinElmer LS 50. Widma absorpcji przejściowej mierzono za pomocą spektrometru do nanosekundowej laserowej fotolizy błyskowej firmy Applied Photophysics LKS 60 przy użyciu trzeciej harmonicznej lasera Nd/YAG Spectra-Physics Quanta Ray GCR w celu wzbudzenia, zaopatrzonego w fotopowielacz Hamamatsu 1P28 oraz oscyloskop Hewlett-Packard Infinium (1 GS/s). Pomiarów metodą fotolizy błyskowej dokonywano w obecności powietrza lub w roztworach nasyconych argonem. Do pomiarów metodą kalorymetrii fotoakustycznej użyto tego samego lasera Nd/YAG, domowej roboty komory fotoakustycznej zaopatrzonej w 2,25 26
Mechanizm działania terapii fotodynamicznej w diagnozowaniu i leczeniu nowotworów. Anna Szczypka Aleksandra Tyrawska
Mechanizm działania terapii fotodynamicznej w diagnozowaniu i leczeniu nowotworów Anna Szczypka Aleksandra Tyrawska Metody fotodynamiczne PDT Technika diagnostyczna i terapeutyczna zaliczana do form fotochemioterapii
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1968711 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 05.01.2007 07712641.5
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1773451 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 08.06.2005 05761294.7 (13) (51) T3 Int.Cl. A61K 31/4745 (2006.01)
Bardziej szczegółowoCzy można zastosować ultradźwięki do niszczenia tkanki nowotworowej?
Czy można zastosować ultradźwięki do niszczenia tkanki nowotworowej? Bezpośrednie działanie mało efektywne, efekty uboczne ( T), problemy z selektywnością In vitro działanie na wyizolowane DNA degradacja
Bardziej szczegółowoPL B1. UNIWERSYTET IM. ADAMA MICKIEWICZA W POZNANIU, Poznań, PL BUP 24/17
RZECZPOSPOLITA POLSKA (2) OPIS PATENTOWY (9) PL () 229709 (3) B (2) Numer zgłoszenia: 49663 (5) Int.Cl. C07F 7/30 (2006.0) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 05.2.206 (54)
Bardziej szczegółowoPopularne współczesne źródła światła dla medycyny
Popularne współczesne źródła światła dla medycyny 1. Lampy termiczne na ogół emitują szerokie widma i wymagają stosowania filtrów spektralnych 2. Diody luminescencyjne(ledy) Light Emitting Diodes) - małe
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2190940 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 11.09.2008 08802024.3
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2307863. (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 28.07.2009 09790873.
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2307863 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 28.07.2009 09790873.5 (13) (51) T3 Int.Cl. G01J 3/44 (2006.01)
Bardziej szczegółowoSKUTECZNOŚĆ IZOLACJI JAK ZMIERZYĆ ILOŚĆ KWASÓW NUKLEINOWYCH PO IZOLACJI? JAK ZMIERZYĆ ILOŚĆ KWASÓW NUKLEINOWYCH PO IZOLACJI?
SKUTECZNOŚĆ IZOLACJI Wydajność izolacji- ilość otrzymanego kwasu nukleinowego Efektywność izolacji- jakość otrzymanego kwasu nukleinowego w stosunku do ilości Powtarzalność izolacji- zoptymalizowanie procedury
Bardziej szczegółowoZASTOSOWANIE TERAPII FOTODYNAMICZNEJ W DERMATOLOGII I KOSMETYCE
ZASTOSOWANIE TERAPII FOTODYNAMICZNEJ W DERMATOLOGII I KOSMETYCE Na początek mały y rys historyczny Pierwsze opisy leczniczego zastosowania światła a można znaleźć w dziełach starożytnych egipskich lekarzy
Bardziej szczegółowo(57) (19) PL (11) (13) B1 (12) OPIS PATENTOWY PL B1. (73) Uprawniony z patentu: Pokora Ludwik, Pruszków, PL
RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (21) Numer zgłoszenia: 314476 (22) Data zgłoszenia: 27.05.1996 (19) PL (11) 180445 (13) B1 (51) IntCl7 H01S 3/23 H01S
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1879609. (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 04.05.2006 06742792.
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1879609 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 04.05.2006 06742792.2 (13) (51) T3 Int.Cl. A61K 38/17 (2006.01)
Bardziej szczegółowoAntyoksydanty pokarmowe a korzyści zdrowotne. dr hab. Agata Wawrzyniak, prof. SGGW Katedra Żywienia Człowieka SGGW
Antyoksydanty pokarmowe a korzyści zdrowotne dr hab. Agata Wawrzyniak, prof. SGGW Katedra Żywienia Człowieka SGGW Warszawa, dn. 14.12.2016 wolne rodniki uszkodzone cząsteczki chemiczne w postaci wysoce
Bardziej szczegółowoPopularne współczesne źródła światła dla medycyny
Popularne współczesne źródła światła dla medycyny 1. Lampy termiczne na ogół emitują szerokie widma i wymagają stosowania filtrów spektralnych 2. Diody luminescencyjne(ledy) Light Emitting Diodes) - małe
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (13) T3 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 06.07.2004 04740699.
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1658064 (13) T3 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 06.07.2004 04740699.6 (51) Int. Cl. A61K31/37 (2006.01)
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1886669 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 02.08.2007 07113670.9
Bardziej szczegółowoEKSTRAHOWANIE KWASÓW NUKLEINOWYCH JAK ZMIERZYĆ ILOŚĆ KWASÓW NUKLEINOWYCH PO IZOLACJI? JAK ZMIERZYĆ ILOŚĆ KWASÓW NUKLEINOWYCH PO IZOLACJI?
EKSTRAHOWANIE KWASÓW NUKLEINOWYCH Wytrącanie etanolem Rozpuszczenie kwasu nukleinowego w fazie wodnej (met. fenol/chloroform) Wiązanie ze złożem krzemionkowym za pomocą substancji chaotropowych: jodek
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1663252 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 10.09.2004 04786930.0
Bardziej szczegółowoOZNACZANIE ŻELAZA METODĄ SPEKTROFOTOMETRII UV/VIS
OZNACZANIE ŻELAZA METODĄ SPEKTROFOTOMETRII UV/VIS Zagadnienia teoretyczne. Spektrofotometria jest techniką instrumentalną, w której do celów analitycznych wykorzystuje się przejścia energetyczne zachodzące
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 28647 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 30.03.09 091662.2 (13) (1) T3 Int.Cl. C07D 333/28 (06.01) Urząd
Bardziej szczegółowoLek od pomysłu do wdrożenia
Lek od pomysłu do wdrożenia Lek od pomysłu do wdrożenia KRÓTKA HISTORIA LEKU KRÓTKA HISTORIA LEKU KRÓTKA HISTORIA LEKU KRÓTKA HISTORIA LEKU KRÓTKA HISTORIA LEKU KRÓTKA HISTORIA LEKU KRÓTKA HISTORIA LEKU
Bardziej szczegółowoEuropejski Tydzień Walki z Rakiem
1 Europejski Tydzień Walki z Rakiem 25-31 maj 2014 (http://www.kodekswalkizrakiem.pl/kodeks/) Od 25 do 31 maja obchodzimy Europejski Tydzień Walki z Rakiem. Jego celem jest edukacja społeczeństwa w zakresie
Bardziej szczegółowoSpektroskopia molekularna. Spektroskopia w podczerwieni
Spektroskopia molekularna Ćwiczenie nr 4 Spektroskopia w podczerwieni Spektroskopia w podczerwieni (IR) jest spektroskopią absorpcyjną, która polega na pomiarach promieniowania elektromagnetycznego pochłanianego
Bardziej szczegółowoJAK ZMIERZYĆ ILOŚĆ KWASÓW NUKLEINOWYCH PO IZOLACJI? JAK ZMIERZYĆ ILOŚĆ KWASÓW NUKLEINOWYCH PO IZOLACJI?
Podstawowe miary masy i objętości stosowane przy oznaczaniu ilości kwasów nukleinowych : 1g (1) 1l (1) 1mg (1g x 10-3 ) 1ml (1l x 10-3 ) 1μg (1g x 10-6 ) 1μl (1l x 10-6 ) 1ng (1g x 10-9 ) 1pg (1g x 10-12
Bardziej szczegółowoLASER VARILITE 532/940 NM SYSTEM LASEROWY DO USUWANIA ZMIAN NACZYNIOWYCH NA TWARZY I KOŃCZYNACH DOLNYCH, ZMIAN PIGMENTACYJNYCH I SKÓRNYCH
LASER VARILITE 532/940 NM SYSTEM LASEROWY DO USUWANIA ZMIAN NACZYNIOWYCH NA TWARZY I KOŃCZYNACH DOLNYCH, ZMIAN PIGMENTACYJNYCH I SKÓRNYCH System VariLite firmy Iridex (USA) stanowi kompleksowe rozwiązanie
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1787644 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 07.11.2006 06123574.3
Bardziej szczegółowoFotochromowe kopolimery metakrylanu butylu zawierające pochodne 4-amino-N-(4-metylopirymidyn-2-ilo)benzenosulfonamidu i sposób ich otrzymywania
PL 224153 B1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 224153 (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 411794 (22) Data zgłoszenia: 31.03.2015 (51) Int.Cl.
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1711158 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 16.11.2004 04806793.8
Bardziej szczegółowoPL 198188 B1. Instytut Chemii Przemysłowej im.prof.ignacego Mościckiego,Warszawa,PL 03.04.2006 BUP 07/06
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 198188 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 370289 (51) Int.Cl. C01B 33/00 (2006.01) C01B 33/18 (2006.01) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22)
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2398779 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 22.02.2010 10711860.6 (13) (1) T3 Int.Cl. C07D 239/7 (2006.01)
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1648484 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 01.06.04 047366.4 (97)
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1711507 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 04.02.2005 05700509.2
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (13) T3 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 02.05.2005 05747547.
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1747298 (13) T3 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 02.05.2005 05747547.7 (51) Int. Cl. C22C14/00 (2006.01)
Bardziej szczegółowoCHEMIA. Wymagania szczegółowe. Wymagania ogólne
CHEMIA Wymagania ogólne Wymagania szczegółowe Uczeń: zapisuje konfiguracje elektronowe atomów pierwiastków do Z = 36 i jonów o podanym ładunku, uwzględniając rozmieszczenie elektronów na podpowłokach [
Bardziej szczegółowoPL B1. Symetryczne czwartorzędowe sole imidazoliowe, pochodne achiralnego alkoholu monoterpenowego oraz sposób ich wytwarzania
PL 215465 B1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 215465 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 398943 (51) Int.Cl. C07D 233/60 (2006.01) C07C 31/135 (2006.01) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej
Bardziej szczegółowoZagadnienia z chemii na egzamin wstępny kierunek Technik Farmaceutyczny Szkoła Policealna im. J. Romanowskiej
Zagadnienia z chemii na egzamin wstępny kierunek Technik Farmaceutyczny Szkoła Policealna im. J. Romanowskiej 1) Podstawowe prawa i pojęcia chemiczne 2) Roztwory (zadania rachunkowe zbiór zadań Pazdro
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2162456 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 29.05.2008 08748372.3 (13) (51) T3 Int.Cl. C07D 475/04 (2006.01)
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1680075 (13) T3 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 11.10.2004
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2445326 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 24.10.2011 11186353.6
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1802536 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 20.09.2004 04774954.4 (13) T3 (51) Int. Cl. B65D77/20 B65D85/72
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1734922 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 11.03.2005 05728244.4
Bardziej szczegółowoJan Drzymała ANALIZA INSTRUMENTALNA SPEKTROSKOPIA W ŚWIETLE WIDZIALNYM I PODCZERWONYM
Jan Drzymała ANALIZA INSTRUMENTALNA SPEKTROSKOPIA W ŚWIETLE WIDZIALNYM I PODCZERWONYM Światło słoneczne jest mieszaniną fal o różnej długości i różnego natężenia. Tylko część promieniowania elektromagnetycznego
Bardziej szczegółowoPRODUKTY CHEMICZNE Ćwiczenie nr 3 Oznaczanie zawartości oksygenatów w paliwach metodą FTIR
PRODUKTY CHEMICZNE Ćwiczenie nr 3 Oznaczanie zawartości oksygenatów w paliwach metodą FTIR WSTĘP Metody spektroskopowe Spektroskopia bada i teoretycznie wyjaśnia oddziaływania pomiędzy materią będącą zbiorowiskiem
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1737439 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 31.03.2005 05731707.5
Bardziej szczegółowoZadanie: 1 (1pkt) Zadanie: 2 (1 pkt)
Zadanie: 1 (1pkt) Stężenie procentowe nasyconego roztworu azotanu (V) ołowiu (II) Pb(NO 3 ) 2 w temperaturze 20 0 C wynosi 37,5%. Rozpuszczalność tej soli w podanych warunkach określa wartość: a) 60g b)
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1690923 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 1.02.0 0460002.8 (97)
Bardziej szczegółowoKOMPOZYCJA FARMACEUTYCZNA
KOMPOZYCJA FARMACEUTYCZNA PODSUMOWANIE Kompozycja farmaceutyczna składająca się z Triapiny jako chelatora żelaza oraz pochodnych protoporfiryn jako fotuczulacza to skuteczna metoda zwiększająca skuteczność
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1697 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 28.02.2006 06290329.9 (13) T3 (1) Int. Cl. A61K31/ A61P9/00 (2006.01)
Bardziej szczegółowo(13) B1 (12) OPIS PATENTOWY (19)PL (11) PL B1 WZÓR 1. (57) 1. Sposób wytwarzania nowych N-(triaryloraetylo)-1-amino-2-nitroalkanów
RZECZPOSPOLITA PO LSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19)PL (11)188455 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 324913 (22) Data zgłoszenia: 17.02.1998 (51 ) IntCl7 C07C 211/56 (54)
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (13) T3 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1477128 (13) T3 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 14.05.2004 04076445.8 (51) Int. Cl. A61D1/02 (2006.01)
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1854925 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 16.12.2005 05826699.0 (13) (51) T3 Int.Cl. E03D 1/00 (2006.01)
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1680966 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 27.10.2004 04791390.0 (13) T3 (51) Int. Cl. A23L1/172 A23P1/08
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1732433 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 27.01.2005 05702820.1
Bardziej szczegółowoAneks III. Zmiany do odpowiednich punktów druków informacyjnych
Aneks III Zmiany do odpowiednich punktów druków informacyjnych Uwaga: Zmiany do odpowiednich punktów druków informacyjnych są rezultatem postępowania arbitrażowego. Druki informacyjne mogą zostać zaktualizowane
Bardziej szczegółowoPL B1. PRZEDSIĘBIORSTWO PRODUKCJI FARMACEUTYCZNEJ HASCO-LEK SPÓŁKA AKCYJNA, Wrocław, PL BUP 09/13
PL 222738 B1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 222738 (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 396706 (22) Data zgłoszenia: 19.10.2011 (51) Int.Cl.
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2131847. (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 27.02.2008 08716068.
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2131847 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 27.02.2008 08716068.5
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1561894 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 25.01.2005 05001385.3 (13) (51) T3 Int.Cl. E06B 3/66 (2006.01)
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2300459. (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 22.06.2009 09772333.
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2049 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 22.06.09 09772333.2 (97)
Bardziej szczegółowoĆwiczenie 2 Przejawy wiązań wodorowych w spektroskopii IR i NMR
Ćwiczenie 2 Przejawy wiązań wodorowych w spektroskopii IR i NMR Szczególnym i bardzo charakterystycznym rodzajem oddziaływań międzycząsteczkowych jest wiązanie wodorowe. Powstaje ono między molekułami,
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1708988 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 13.01.200 0706914.8
Bardziej szczegółowoNowotwory złośliwe u dzieci w 2006 roku
Nowotwory złośliwe u dzieci w 2006 roku Joanna Didkowska, Urszula Wojciechowska, Zakład Epidemiologii i Prewencji Nowotworów, Centrum Onkologii Instytut, Warszawa Krajowy Rejestr Nowotworów Niniejsze opracowanie
Bardziej szczegółowoPL B1. Preparat o właściwościach przeciwutleniających oraz sposób otrzymywania tego preparatu. POLITECHNIKA ŁÓDZKA, Łódź, PL
PL 217050 B1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 217050 (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 388203 (22) Data zgłoszenia: 08.06.2009 (51) Int.Cl.
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2179743 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 13.07.2009 09460028.5 (13) (51) T3 Int.Cl. A61K 38/18 (2006.01)
Bardziej szczegółowo(96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1529464 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 18.10.2004 04105133.5 (13) T3 (51) Int. Cl. A47B91/06 (2006.01)
Bardziej szczegółowoĆWICZENIE 3 LUMINOFORY ORGANICZNE I NIEORGANICZNE.
Laboratorium specjalizacyjne A ĆWICZENIE 3 LUMINOFORY ORGANICZNE I NIEORGANICZNE. Zagadnienia: Podział luminoforów: fluorofory oraz fosfory Luminofory organiczne i nieorganiczne Różnorodność stanów wzbudzonych
Bardziej szczegółowo(96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1690978 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 11.02.2005 05101042.9 (13) T3 (51) Int. Cl. D06F81/08 (2006.01)
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2047071 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 21.07.2007 07786251.4
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (13) T3 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 149678 (13) T3 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 0.07.04 040744.8 (1) Int. Cl. A22B3/00 (06.01) (97) O
Bardziej szczegółowoWpływ alkoholu na ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych
Wpływ alkoholu na ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych Badania epidemiologiczne i eksperymentalne nie budzą wątpliwości spożywanie alkoholu zwiększa ryzyko rozwoju wielu nowotworów złośliwych, zwłaszcza
Bardziej szczegółowoTest kompetencji z chemii do liceum. Grupa A.
Test kompetencji z chemii do liceum. Grupa A. 1. Atomy to: A- niepodzielne cząstki pierwiastka B- ujemne cząstki materii C- dodatnie cząstki materii D- najmniejsze cząstki pierwiastka, zachowujące jego
Bardziej szczegółowoĆwiczenie 1. Zagadnienia: spektroskopia absorpcyjna, prawa absorpcji, budowa i działanie. Wstęp. Część teoretyczna.
Ćwiczenie 1 Metodyka poprawnych i dokładnych pomiarów absorbancji, wyznaczenie małych wartości absorbancji. Czynniki wpływające na mierzone widma absorpcji i wartości absorbancji dla wybranych długości
Bardziej szczegółowoNowotwory złośliwe u dzieci w 2005 roku
Nowotwory złośliwe u dzieci w 2005 roku Urszula Wojciechowska, Joanna Didkowska Zakład Epidemiologii i Prewencji Nowotworów, Centrum Onkologii - Instytut, Warszawa Krajowy Rejestr Nowotworów Niniejsze
Bardziej szczegółowoPL B1. Kwasy α-hydroksymetylofosfonowe pochodne 2-azanorbornanu i sposób ich wytwarzania. POLITECHNIKA WROCŁAWSKA, Wrocław, PL
PL 223370 B1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 223370 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 407598 (51) Int.Cl. C07D 471/08 (2006.01) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia:
Bardziej szczegółowoKLASA II Dział 6. WODOROTLENKI A ZASADY
KLASA II Dział 6. WODOROTLENKI A ZASADY Wymagania na ocenę dopuszczającą dostateczną dobrą bardzo dobrą definiuje wskaźnik; wyjaśnia pojęcie: wodorotlenek; wskazuje metale aktywne i mniej aktywne; wymienia
Bardziej szczegółowoCHEMIA I GIMNAZJUM WYMAGANIA PODSTAWOWE
WYMAGANIA PODSTAWOWE wskazuje w środowisku substancje chemiczne nazywa sprzęt i szkło laboratoryjne opisuje podstawowe właściwości substancji będących głównymi składnikami stosowanych na co dzień produktów
Bardziej szczegółowoMateriał i metody. Wyniki
Abstract in Polish Wprowadzenie Selen jest pierwiastkiem śladowym niezbędnym do prawidłowego funkcjonowania organizmu. Selen jest wbudowywany do białek w postaci selenocysteiny tworząc selenobiałka (selenoproteiny).
Bardziej szczegółowoPL 218025 B1. POLITECHNIKA POZNAŃSKA, Poznań, PL 19.12.2011 BUP 26/11. JULIUSZ PERNAK, Poznań, PL BEATA CZARNECKA, Poznań, PL ANNA PERNAK, Poznań, PL
PL 218025 B1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 218025 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 391493 (51) Int.Cl. A61K 6/027 (2006.01) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia:
Bardziej szczegółowoQ.Light - profesjonalna fototerapia
Q.Light - profesjonalna fototerapia Urządzenie Q.Light 70 NT IR pozwala na prowadzenie skutecznej terapii w szerokim zakresie stosowania właściwemu dla światła spolaryzowanego. Q.Light 70 NT IR jest bardzo
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (13) T3 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 187481 (13) T3 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 17.02.06 0673321. (1) Int. Cl. C08G61/ (06.01) (97) O
Bardziej szczegółowoWidma UV charakterystyczne cechy ułatwiające określanie struktury pirydyny i pochodnych
Pirydyna i pochodne 1 Pirydyna Tw 115 o C ; temperatura topnienia -41,6 0 C Miesza się w każdym stosunku z wodą tworząc mieszaninę azeotropowa o Tw 92,6 o C; Energia delokalizacji 133 kj/mol ( benzen 150.5
Bardziej szczegółowo1. Stechiometria 1.1. Obliczenia składu substancji na podstawie wzoru
1. Stechiometria 1.1. Obliczenia składu substancji na podstawie wzoru Wzór związku chemicznego podaje jakościowy jego skład z jakich pierwiastków jest zbudowany oraz liczbę atomów poszczególnych pierwiastków
Bardziej szczegółowoSpektroskopia molekularna. Ćwiczenie nr 1. Widma absorpcyjne błękitu tymolowego
Spektroskopia molekularna Ćwiczenie nr 1 Widma absorpcyjne błękitu tymolowego Doświadczenie to ma na celu zaznajomienie uczestników ćwiczeń ze sposobem wykonywania pomiarów metodą spektrofotometryczną
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2086467 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 26.11.2007 07824706.1 (13) (51) T3 Int.Cl. A61F 2/16 (2006.01)
Bardziej szczegółowoEmisja spontaniczna i wymuszona
Fluorescencja Plan wykładu 1) Absorpcja, emisja wymuszona i emisja spontaniczna 2) Przesunięcie Stokesa 3) Prawo lustrzanego odbicia 4) Znaczniki fluorescencyjne 5) Fotowybielanie Emisja spontaniczna i
Bardziej szczegółowoPrzewaga klasycznego spektrometru Ramana czyli siatkowego, dyspersyjnego nad przystawką ramanowską FT-Raman
Porównanie Przewaga klasycznego spektrometru Ramana czyli siatkowego, dyspersyjnego nad przystawką ramanowską FT-Raman Spektroskopia FT-Raman Spektroskopia FT-Raman jest dostępna od 1987 roku. Systemy
Bardziej szczegółowoKryteria oceniania z chemii kl VII
Kryteria oceniania z chemii kl VII Ocena dopuszczająca -stosuje zasady BHP w pracowni -nazywa sprzęt laboratoryjny i szkło oraz określa ich przeznaczenie -opisuje właściwości substancji używanych na co
Bardziej szczegółowoSpektroskopowe metody identyfikacji związków organicznych
Spektroskopowe metody identyfikacji związków organicznych Wstęp Spektroskopia jest metodą analityczną zajmującą się analizą widm powstających w wyniku oddziaływania promieniowania elektromagnetycznego
Bardziej szczegółowoJak analizować widmo IR?
Jak analizować widmo IR? Literatura: W. Zieliński, A. Rajca, Metody spektroskopowe i ich zastosowanie do identyfikacji związków organicznych. WNT. R. M. Silverstein, F. X. Webster, D. J. Kiemle, Spektroskopowe
Bardziej szczegółowoWOJEWÓDZKI KONKURS PRZEDMIOTOWY Z CHEMII DLA UCZNIÓW GIMNAZJÓW - rok szkolny 2011/2012 eliminacje rejonowe
kod ŁÓDZKIE CENTRUM DOSKONALENIA NAUCZYCIELI I KSZTAŁCENIA PRAKTYCZNEGO Uzyskane punkty.. WOJEWÓDZKI KONKURS PRZEDMIOTOWY Z CHEMII DLA UCZNIÓW GIMNAZJÓW - rok szkolny 2011/2012 eliminacje rejonowe Zadanie
Bardziej szczegółowoSonochemia. Schemat 1. Strefy reakcji. Rodzaje efektów sonochemicznych. Oscylujący pęcherzyk gazu. Woda w stanie nadkrytycznym?
Schemat 1 Strefy reakcji Rodzaje efektów sonochemicznych Oscylujący pęcherzyk gazu Woda w stanie nadkrytycznym? Roztwór Znaczne gradienty ciśnienia Duże siły hydrodynamiczne Efekty mechanochemiczne Reakcje
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 223771 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 06.12.08 0886773.1 (13) (1) T3 Int.Cl. A47L 1/42 (06.01) Urząd
Bardziej szczegółowoOznaczanie żelaza i miedzi metodą miareczkowania spektrofotometrycznego
Oznaczanie żelaza i miedzi metodą miareczkowania spektrofotometrycznego Oznaczanie dwóch kationów obok siebie metodą miareczkowania spektrofotometrycznego (bez maskowania) jest możliwe, gdy spełnione są
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 13.03.2004 04006037.8
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1462149 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 13.03.04 04006037.8
Bardziej szczegółowoOTRZYMYWANIE KARBOKSYMETYLOCELULOZY
Katedra Chemii Organicznej, Bioorganicznej i Biotechnologii OTRZYMYWANIE KARBOKSYMETYLOCELULOZY Prowadzący: mgr inż. Marta Grec Miejsce ćwiczeń: sala 102 1. Cel ćwiczenia Celem doświadczenia jest zapoznanie
Bardziej szczegółowoPytania z Wysokosprawnej chromatografii cieczowej
Pytania z Wysokosprawnej chromatografii cieczowej 1. Jak wpłynie 50% dodatek MeOH do wody na retencję kwasu propionowego w układzie faz odwróconych? 2. Jaka jest kolejność retencji kwasów mrówkowego, octowego
Bardziej szczegółowoa. Dobierz współczynniki w powyższym schemacie tak, aby stał się równaniem reakcji chemicznej.
Zadanie 1. Nitrogliceryna (C 3 H 5 N 3 O 9 ) jest środkiem wybuchowym. Jej rozkład można opisać następującym schematem: C 3 H 5 N 3 O 9 (c) N 2 (g) + CO 2 (g) + H 2 O (g) + O 2 (g) H rozkładu = - 385 kj/mol
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 187318 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 06.04.06 06731279.3
Bardziej szczegółowo(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1810954 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 06.12.2006 06025226.9 (13) (51) T3 Int.Cl. C03B 9/41 (2006.01)
Bardziej szczegółowo(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (13) B1
RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 178871 (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 307881 (22) Data zgłoszenia: 24.03.1995 (51) IntCl7: A61L 15/22 (54)
Bardziej szczegółowoOdpowiedź:. Oblicz stężenie procentowe tlenu w wodzie deszczowej, wiedząc, że 1 dm 3 tej wody zawiera 0,055g tlenu. (d wody = 1 g/cm 3 )
PRZYKŁADOWE ZADANIA Z DZIAŁÓW 9 14 (stężenia molowe, procentowe, przeliczanie stężeń, rozcieńczanie i zatężanie roztworów, zastosowanie stężeń do obliczeń w oparciu o reakcje chemiczne, rozpuszczalność)
Bardziej szczegółowo