CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

Transkrypt

1 CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Itrax, 100 mg, kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna kapsułka zawiera 100 mg itraknazlu (Itracnazlum). Substancje pmcnicze bilgicznie czynne: sacharza. Pełny wykaz substancji pmcniczych, patrz punkt POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułki twarde. Kapsułki składające się z dwóch części, klru białeg. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania d stswania Itrax w pstaci kapsułek jest wskazany w leczeniu: zakażeń narządów płciwych: grzybica pchwy i srmu; zakażeń skóry, błny śluzwej lub czu: zakażenia wywłane przez dermatfity, łupież pstry, kandydza jamy ustnej, grzybicze zakażenie rgówki; grzybic paznkci, wywłanych przez dermatfity i (lub) drżdżaki; grzybic układwych: aspergilza układwa i kandydza układwa, kryptkkza układwa (w tym kryptkkwe zapalenie pn mózgw-rdzeniwych): u pacjentów z kryptkkzą i słabiną dprnścią raz u wszystkich pacjentów z kryptkkzą śrdkweg układu nerwweg; Itrax jest wskazany tylk w przypadkach braku skutecznści leczenia pierwszeg rzutu lub, gdy leczenie pierwszeg rzutu jest nieskuteczne, histplazmza, sprtrychza, parakkcydiidmikza, blastmikza, inne, rzadk występujące, grzybicze zakażenia układwe. 1

2 4.2 Dawkwanie i spsób pdawania W celu uzyskania najlepszeg wchłaniania Itrax należy pdawać bezpśredni p pełnym psiłku. Kapsułki należy płykać w całści. W gineklgii Wskazanie Dawkwanie Okres stswania Kandydza srmu i pchwy 200 mg 2 razy na dbę lub 200 mg raz na dbę 1 dzień lub 3 dni W dermatlgii Wskazanie Dawkwanie Okres stswania Zakażenia wywłane przez dermatfity Zakażenia klic zwiększnej keratynizacji, takie jak grzybica pdeszwy stóp i dłni 200 mg raz na dbę lub 100 mg raz na dbę 200 mg dwa razy na dbę lub 100 mg raz na dbę 7 dni lub 15 dni 7 dni lub 30 dni Łupież pstry 200 mg raz na dbę 7 dni Kandydza jamy ustnej 100 mg raz na dbę 15 dni U niektórych pacjentów z słabieniem dprnści (np. u pacjentów z neutrpenią, AIDS lub p przeszczepach narządwych) mże wystąpić zmniejszenie bidstępnści itraknazlu p dustnym pdaniu prduktu Itrax. Z teg pwdu mże być knieczne pdwjenie dawki. W kulistyce Wskazanie Dawkwanie Okres stswania Grzybicze zapalenie rgówki 200 mg raz na dbę 21 dni Długść stswania należy dstswać d dpwiedzi klinicznej na leczenie 2

3 Grzybica paznkci, wywłana przez dermatfity i (lub) drżdżaki Terapia pulswa Terapia pulswa plega na przyjmwaniu dwóch kapsułek dwa razy na dbę (200 mg dwa razy na dbę) przez jeden tydzień. Okresy przyjmwania leku (pulsy) są ddzielne trzytygdniwą przerwą, w czasie której lek nie jest przyjmwany. W leczeniu grzybicy paznkci rąk stsuje się dwa pulsy. W leczeniu grzybicy paznkci stóp stsuje się trzy pulsy (patrz pniższa tabela). Reakcja na leczenie staje się widczna p zakńczeniu terapii i drśnięciu paznkci. Lkalizacja grzybicy paznkci Wyłącznie paznkcie stóp lub wraz z paznkciami rąk Wyłącznie paznkcie rąk 1. Puls 1. Puls Przerwa w przyjmwaniu itraknazlu Przerwa w przyjmwaniu itraknazlu Terapia ciągła 5. Puls 2. Puls Przerwa w przyjmwaniu itraknazlu Lkalizacja grzybicy paznkci Dawkwanie Okres stswania 9. Puls 3. Wyłącznie paznkcie stóp lub wraz z paznkciami rąk 200 mg raz na dbę 3 miesiące Eliminacja itraknazlu ze skóry i paznkci zachdzi wlniej niż z scza. Optymalne wyniki leczenia pd względem bjawów klinicznych i rezultatów badań miklgicznych uzyskuje się w ciągu 2 d 4 tygdni p zakńczeniu leczenia zakażeń skóry i p 6 d 9 miesiącach d zakńczenia leczenia zakażeń paznkci. Grzybice układwe Wskazanie Dawkwanie Średni kres stswania 1 Aspergilza 200 mg raz na dbę 2 d 5 miesięcy Kandydza Kryptkkza (bez zapalenia pn mózgwrdzeniwych) Kryptkkwe zapalenie pn mózgw-rdzeniwych Histplazmza 100 d 200 mg raz na dbę 3 tyg. d 7 miesięcy 200 mg raz na dbę 2 miesiące d 1 rku 200 mg 2 razy na dbę d 200 mg raz na dbę d 200 mg 2 razy na dbę 2 miesiące d 1 rku 8 miesięcy Uwagi Zwiększyć dawkę d 200 mg 2 razy na dbę, jeżeli zmiany są głębkie lub rzsiane Zwiększyć dawkę d 200 mg 2 razy na dbę, jeżeli zmiany są głębkie lub rzsiane Leczenie pdtrzymujące: patrz punkt 4.4 3

4 Blastmikza Sprtrychza limfatyczn-skórna i skórna Parakkcydiidmikza d 100 mg raz na dbę d 200 mg 2 razy na dbę 6 miesięcy 100 mg raz na dbę 3 miesiące 100 mg raz na dbę 6 miesięcy 100 d 200 mg raz na Chrmmikza 6 miesięcy dbę 1 Długść leczenia należy dstswać d dpwiedzi klinicznej Brak danych dtyczących skutecznści stswania prduktu Itrax w leczeniu prakkcydiidmikzy u pacjentów z AIDS Stswanie u dzieci Dstępne są nieliczne dane dtyczące stswania prduktu Itrax w pstaci kapsułek u dzieci. Prdukt ten mżna stswać u dzieci tylk wówczas, jeżeli spdziewane krzyści przewyższają ptencjalne ryzyk. Patrz punkt 4.4. Stswanie u pacjentów z niewydlnścią wątrby Dstępne są graniczne dane dtyczące stswania itraknazlu p pdaniu dustnym u pacjentów z niewydlnścią wątrby. Należy zachwać strżnść, jeśli prdukt jest stswany w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Stswanie u pacjentów z niewydlnścią nerek Dstępne są graniczne dane dtyczące stswania itraknazlu u pacjentów z niewydlnścią nerek. Należy zachwać strżnść, jeśli prdukt jest stswany w tej grupie pacjentów. 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwść na substancję czynną lub na którąklwiek substancję pmcniczą. Przeciwwskazane jest jednczesne pdawanie z prduktem Itrax następujących leków (patrz punkt 4.5): substratów metablizwanych przez CYP3A4, mgących spwdwać wydłużenie dstępu QT w zapisie EKG. Należą d nich: astemizl, beprydyl, cyzapryd, dfetylid, lewacetylmetadl (lewmetadyl), mizlastyna, pimzyd, chinidyna, sertindl i terfenadyna. Jednczesne stswanie tych leków z prduktem Itrax mże zwiększyć ich stężenie w sczu, c mże dprwadzić d wydłużenia dstępu QT i w rzadkich przypadkach spwdwać wystąpienie zaburzeń rytmu serca typu trsade de pintes. inhibitrów reduktazy HMG-CA metablizwanych przez CYP3A4, takich jak lwastatyna i symwastatyna, triazlamu i pdawaneg dustnie midazlamu, alkalidów spryszu, takich jak: dihydrergtamina, ergmetryna (ergnwina), ergtamina i metylergmetryna (metylergnwina) nizldypiny. Prduktu Itrax nie należy stswać u pacjentów z rzpznanymi zaburzeniami czynnści kmór serca, takimi jak zastinwa niewydlnść serca (ang. cngestive heart failure, CHF) lub zastinwa niewydlnść serca w wywiadzie, z wyjątkiem leczenia zakażeń zagrażających życiu lub innych ciężkich zakażeń, patrz punkt 4.4. Stswanie prduktu Itrax jest przeciwwskazane w ciąży (z wyjątkiem przypadków zagrżenia życia), patrz punkt

5 Kbiety w wieku rzrdczym, leczne prduktem Itrax pwinny stswać skuteczną metdę antykncepcji. Należy ją kntynuwać, aż d kresu wystąpienia krwawienia miesiączkweg p zakńczeniu stswania prduktu Itrax. 4.4 Specjalne strzeżenia i śrdki strżnści dtyczące stswania Wpływ na serce W badaniu z udziałem zdrwych chtników, którzy przyjmwali itraknazl w pstaci dżylnej, bserwwan przemijające, bezbjawwe zmniejszenie frakcji wyrzutwej lewej kmry. Zaburzenia te ustępwały przed pdaniem następneg wlewu dżylneg. Nie wiadm, czy pisywane zjawisk ma znaczenie kliniczne w dniesieniu d pstaci dustnych leku. Wykazan, że itraknazl ma działanie intrpwe ujemne. Opisywan przypadki zastinwej niewydlnści serca w związku z jeg stswaniem. W dniesieniach spntanicznych niewydlnść serca była stwierdzana częściej p pdaniu dawki dbwej 400 mg niż p zastswaniu innych, mniejszych dawek dbwych, c świadczy tym, że ryzyk wystąpienia niewydlnści serca mże zwiększać się wraz z dawką dbwą itraknazlu. Prduktu Itrax nie należy stswać u pacjentów z zastinwą niewydlnścią serca lub zastinwą niewydlnścią serca w wywiadzie, ile spdziewane krzyści wyraźnie nie przeważają nad ryzykiem. Określając, indywidualnie dla każdeg pacjenta, stsunek krzyści d ryzyka, należy wziąć pd uwagę takie czynniki, jak: nasilenie chrby stanwiącej wskazanie d stswania leku, schemat dawkwania (tj. całkwita dawka dbwa) raz wystąpienie pszczególnych czynników ryzyka rzwju zastinwej niewydlnści serca. D tych czynników ryzyka należą chrby serca, takie jak chrba niedkrwienna serca, wady zastawkwe, pważne chrby płuc, takie jak przewlekła bturacyjna chrba płuc, a także niewydlnść nerek i inne chrby, w przebiegu których występują brzęki. Pacjentów zagrżnych rzwjem zastinwej niewydlnści serca należy pinfrmwać jej bjawach pdmitwych i przedmitwych. Leczenie tych pacjentów należy prwadzić strżnie. Pdczas leczenia należy bserwwać szczególnie wnikliwie, czy nie występują u pacjentów bjawy pdmitwe i przedmitwe zastinwej niewydlnści serca. W razie wystąpienia teg typu bjawów należy przerwać stswanie prduktu Itrax. Leki z grupy antagnistów wapnia mgą mieć działanie intrpwe ujemne, które mże się sumwać z intrpw-ujemnym działaniem itraknazlu. Pnadt itraknazl mże hamwać metablizm tych leków. Z tych pwdów należy zachwać strżnść pdczas jednczesneg stswania itraknazlu i antagnistów wapnia, gdyż zwiększa się ryzyk wystąpienia zastinwej niewydlnści serca. Mżliwe interakcje z innymi lekami Itraknazl wykazuje klinicznie ważne interakcje z innymi lekami (patrz punkt 4.5). Zmniejszna kwaśnść sku żłądkweg Wchłanianie itraknazlu p pdaniu dustnym jest słabsze w przypadku zmniejsznej kwaśnści sku żłądkweg. Pacjenci przyjmujący leki zbjętniające (np. wdrtlenek glinu) pwinni stswać je c najmniej 2 gdziny p pdaniu prduktu Itrax. Pacjentm z achlrhydrią, występującą u niektórych pacjentów z AIDS raz u pacjentów przyjmujących leki zmniejszające wydzielanie kwasu slneg (np. antagniści receptra H 2, inhibitry pmpy prtnwej), zaleca się pdawanie prduktu Itrax kapsułki z napjami typu cla. Stswanie u dzieci Dane kliniczne dtyczące stswania prduktu Itrax w pstaci kapsułek u dzieci są graniczne. Prduktu Itrax w pstaci kapsułek nie należy stswać u dzieci, ile mżliwe krzyści nie przeważają ptencjalneg ryzyka. 5

6 Wpływ prduktu na czynnść wątrby Pdczas leczenia prduktem Itrax bardz rzadk zabserwwan występwanie ciężkiej hepattksycznści, w tym przypadków strej niewydlnści wątrby zakńcznych zgnem. Większść z tych przypadków miał miejsce u pacjentów z istniejącą wcześniej chrbą wątrby, lecznych z pwdu grzybic układwych, mających inne pważne bciążenia zdrwtne i (lub) przyjmujących inne leki hepattksyczne. U niektórych z tych pacjentów nie występwały czywiste czynniki ryzyka chrby wątrby. Niektóre z tych przypadków wystąpiły w ciągu pierwszeg miesiąca leczenia, w tym kilka w ciągu pierwszeg tygdnia. U pacjentów lecznych prduktem Itrax należy rzważyć mnitrwanie czynnści wątrby. Pacjentów należy pinfrmwać, by niezwłcznie pwiadmili lekarza, jeśli wystąpią u nich bjawy świadczące zapaleniu wątrby, takie jak: brak łaknienia, nudnści, wymity, uczucie zmęczenia, ból brzucha lub ciemna barwa mczu. U pacjentów zgłaszających takie bjawy należy natychmiast przerwać stswanie prduktu Itrax raz przeprwadzić cenę czynnści wątrby. U pacjentów, u których stwierdza się pdwyższną aktywnść enzymów wątrbwych, czynną chrbę wątrby, a także u pacjentów, u których p zastswaniu innych leków występwały bjawy tksyczneg działania na wątrbę, nie należy rzpczynać stswania prduktu Itrax, chyba że spdziewane krzyści z leczenia przeważają nad ryzykiem uszkdzenia wątrby. W przypadkach tych knieczne jest kntrlwanie aktywnści enzymów wątrbwych. Pacjenci z niewydlnścią wątrby Dstępne są graniczne dane dtyczące dustneg stswania itraknazlu u pacjentów z niewydlnścią wątrby. Należy zachwać strżnść pdczas stswania prduktu w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Pacjenci z niewydlnścią nerek Dstępne są graniczne dane dtyczące dustneg stswania itraknazlu u pacjentów z niewydlnścią nerek. Należy zachwać strżnść pdczas stswania prduktu w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Pacjenci z słabiną dprnścią U niektórych pacjentów z słabiną dprnścią (np. pacjenci z neutrpenią, AIDS, p przeszczepach narządów), bidstępnść itraknazlu pdawaneg dustnie mże być zmniejszna. Pacjenci z grzybicą układwą stanwiącą bezpśrednie zagrżenie życia Z pwdu swich właściwści farmakkinetycznych (patrz punkt 5.2), prdukt Itrax w pstaci kapsułek nie jest zalecany d rzpczynania leczenia bezpśredni zagrażających życiu grzybic układwych. Pacjenci z AIDS Jeśli u pacjenta z AIDS, leczneg z pwdu grzybicy układwej, takiej jak sprtrychza, blastmikza, histplazmza lub kryptkkza (pstać z zajęciem pn mózgw-rdzeniwych lub bez), istnieje ryzyk nawrtu zakażenia, należy rzważyć pzstawienie leczenia pdtrzymująceg. Nadwrażliwść krzyżwa Nie ma danych dtyczących występwania nadwrażliwści krzyżwej na itraknazl i inne leki przeciwgrzybiczne z grupy azli. Należy zachwać strżnść przepisując prdukt Itrax kapsułki pacjentm wykazującym nadwrażliwść na inne związki z grupy azli. Neurpatia Leczenie prduktem Itrax w pstaci kapsułek należy przerwać, jeśli wystąpią bjawy neurpatii, którą mżna wiązać z przyjmwaniem leku. Zawartść sacharzy Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietlerancją fruktzy, zespłem złeg wchłaniania glukzy-galaktzy lub niedbrem sacharazy-izmaltazy, nie pwinni przyjmwać prduktu leczniczeg. 6

7 4.5 Interakcje z innymi prduktami leczniczymi i inne rdzaje interakcji Leki wpływające na wchłanianie itraknazlu Leki zmniejszające kwaśnść sku żłądkweg zaburzają wchłanianie itraknazlu uwalnianeg z kapsułek Itrax (patrz punkt 4.4). Leki wpływające na metablizm itraknazlu Itraknazl jest metablizwany głównie przez cytchrm CYP3A4. Przeprwadzn badania nad interakcjami itraknazlu z ryfampicyną, ryfabutyną i fenytiną, będącymi silnymi induktrami aktywnści enzymatycznej CYP3A4. W badaniach tych wykazan zmniejszenie bidstępnści itraknazlu i hydrksyitraknazlu w stpniu mgącym znacznie zmniejszyć skutecznść itraknazlu. W związku z tym nie jest wskazane jednczesne stswanie itraknazlu z tymi silnymi induktrami enzymatycznymi. Nie ma danych z sbn przeprwadznych badań dtyczących interakcji z innymi induktrami aktywnści enzymatycznej, takimi jak: karbamazepina, fenbarbital i izniazyd. Należy jednak spdziewać się, że mgą ne wykazywać pdbne działanie. Silne inhibitry teg enzymu, takie jak: rytnawir, indynawir, klarytrmycyna i erytrmycyna mgą zwiększać bidstępnść itraknazlu. Wpływ itraknazlu na metablizm innych leków Itraknazl mże hamwać metablizm leków, które metablizwane są przez enzymy z grupy cytchrmu 3A. Wynikiem teg mże być nasilenie raz przedłużenie skutków działania tych leków, w tym działań niepżądanych. W przypadku równczesneg stswania innych leków, należy zapznać się z ich drukami infrmacyjnymi w celu pznania drgi ich metablizmu. P zakńczeniu terapii stężenie itraknazlu w sczu stpniw zmniejsza się, w zależnści d zastswanej dawki i czasu trwania leczenia (patrz punkt 5.2). Należy t uwzględnić rzważając hamujący wpływ itraknazlu na inne równcześnie pdawane leki. Pniżej pdan przykłady interakcji Stswanie następujących leków równcześnie z itraknazlem jest przeciwwskazane: Astemizl, beprydyl, cyzapryd, dfetylid, lewacetylmetadl (lewmetadyl), mizlastyna, pimzyd, chinidyna, sertindl i terfenadyna. Jednczesne stswanie tych leków z prduktem Itrax jest przeciwwskazane, gdyż mże djść d zwiększenia ich stężenia w sczu, c mże dprwadzić d wydłużenia dstępu QT i w rzadkich przypadkach spwdwać wystąpienie zaburzeń rytmu serca typu trsade de pintes. Inhibitry reduktazy HMG-CA metablizwane przez CYP3A4, takie jak lwastatyna i symwastatyna. Triazlam i pdawany dustnie midazlam. Alkalidy spryszu, takie jak: dihydrergtamina, ergmetryna (ergnwina), ergtamina i metylergmetryna (metylergnwina). Nizldypina. Należy zachwać strżnść pdczas jednczesneg stswania itraknazlu i antagnistów wapnia z pwdu zwiększneg ryzyka zastinwej niewydlnści serca. Pza mżliwymi interakcjami farmakkinetycznymi, bejmującymi enzymy cytchrmu CYP3A4 uczestniczące w metablizmie tych leków, antagniści wapnia mgą mieć działanie intrpwe ujemne, które mże się sumwać z takim działaniem itraknazlu. Następujące leki należy stswać z strżnścią, wraz z mnitrwaniem ich stężenia w surwicy, działania terapeutyczneg i działań niepżądanych. Jeśli t knieczne, należy zmniejszyć dawkę tych leków, gdy pdawane są jedncześnie z itraknazlem: Dustne leki przeciwzakrzepwe. Inhibitry prteazy wirusa HIV, takie jak: indynawir, rytnawir, sakwinawir. Niektóre leki przeciwnwtwrwe, takie jak: busulfan, dcetaksel, trimetreksat i alkalidy barwinka. 7

8 Leki z grupy antagnistów wapnia, metablizwane przez cytchrm CYP3A4, takie jak: pchdne dihydrpirydyny i werapamil. Niektóre leki immunsupresyjne: cyklspryna, syrlimus (znany także jak rapamycyna), takrlimus. Niektóre inhibitry reduktazy HMG-CA metablizwane przez CYP3A4, takie jak: atrwastatyna Niektóre glikkrtyksteridy, takie jak: budeznid, deksametazn, metylprednizln. Digksyna (pprzez hamwanie glikprteiny P). Inne: alfentanyl, alprazlam, brtyzlam, buspirn, karbamazepina, cilstazl, dizpiramid, ebastyna, eletryptan, fentanyl, halfantryna, dżylnie pdawany midazlam, rebksetyna, repaglinid, ryfabutyna. Nie bserwwan interakcji itraknazlu z zydwudyną i fluwastatyną. Nie bserwwan indukująceg wpływu itraknazlu na metablizm etynylestradilu i nretysternu. Wpływ na wiązanie z białkami W badaniach in vitr nie wykazan interakcji na pzimie wiązania z białkami scza pmiędzy itraknazlem a imipraminą, prpranllem, diazepamem, cymetydyną, indmetacyną, tlbutamidem i sulfametazyną. 4.6 Wpływ na płdnść, ciążę i laktację Antykncepcja u kbiet U kbiet w wieku rzrdczym, lecznych prduktem Itrax, wskazane jest stswanie skutecznych metd antykncepcji, d czasu wystąpienia pierwszej miesiączki p zakńczeniu stswania prduktu Itrax. Ciąża Prduktu Itrax nie należy stswać w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków zagrżenia życia, w których mżliwa krzyść dla matki przewyższa ptencjalne ryzyk uszkdzenia płdu (patrz punkt 4.3). Dstępne są jedynie graniczne dane dtyczące stswania prduktu Itrax w czasie ciąży. P wprwadzeniu leku d brtu dntwan przypadki wystąpienia wad wrdznych. Obejmwały ne defrmacje w brębie szkieletu, dróg mczw-płciwych, układu sercw-naczyniweg i narządu wzrku, jak również aberracje chrmsmalne i złżne wady rzwjwe. Związek przyczynwy pmiędzy wystąpieniem wad, a stswaniem prduktu Itrax nie zstał ustalny. Dane epidemilgiczne, dtyczące stswania prduktu Itrax w trakcie pierwszeg trymestru ciąży, głównie u pacjentek stsujących g krótktrwale z pwdu grzybicy pchwy i srmu, nie wykazały zwiększneg ryzyka wystąpienia defrmacji u płdu w prównaniu z grupą kntrlną nie trzymującą żadnych leków działaniu teratgennym. Karmienie piersią Bardz niewielka ilść itraknazlu przenika d mleka matki. Pdczas karmienia piersią należy rzważyć czekiwane krzyści ze stswania prduktu Itrax w stsunku d ptencjalneg ryzyka. W przypadku jakichklwiek wątpliwści pacjentka nie pwinna karmić piersią. Płdnść W badaniach na zwierzętach wykazan, że itraknazl wywiera szkdliwy wpływ na reprdukcję (patrz punkt 5.3). 8

9 4.7 Wpływ na zdlnść prwadzenia pjazdów i bsługiwania maszyn Nie bserwwan wpływu prduktu na zdlnść prwadzenia pjazdów mechanicznych i bsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. 4.8 Działania niepżądane W pdwójnie ślepym, kntrlwanym badaniu kliniczninczym, bejmującym 2104 pacjentów lecznych itraknazlem w przebiegu grzybic skóry lub paznkci, najczęściej występujące działania niepżądane dtyczyły żłądka i jelit, skóry i wątrby. Pniższa tabela przedstawia działania niepżądane według klasyfikacji układów i narządów. W ramach każdeg układu i narządu, działania niepżądane zstały przedstawine według częstści występwania, zgdnie z następującym schematem: bardz częst (1/10), częst (1/100 d <1/10), niezbyt częst (1/1000 d <1/100), rzadk (1/ d <1/1000), bardz rzadk (<1/10 000) lub częstść nieznana (nie mże być kreślna na pdstawie dstępnych danych). Działania niepżądane Zaburzenia krwi i układu chłnneg Rzadk leukpenia Częstść nieznana neutrpenia, małpłytkwść. Zaburzenia układu immunlgiczneg Niezbyt częst nadwrażliwść Częstść nieznana zespół chrby psurwiczej, brzęk naczyniruchwy, reakcje anafilaktyczne, reakcje rzekmanafilaktyczne Zaburzenia metablizmu i dżywiania Częstść nieznana hipertriglicerydemia, hipkaliemia Zaburzenia układu nerwweg Niezbyt częst ból głwy, zawrty głwy, parestezje Rzadk hipestezje Częstść nieznana neurpatia bwdwa Zaburzenia ka Rzadk Częstść nieznana Zaburzenia ucha i błędnika Rzadk Częstść nieznana Zaburzenia serca Częstść nieznana zaburzenia widzenia niewyraźne i pdwójne widzenie szumy uszne przemijająca lub trwała utrata słuch zastinwa niewydlnść serca Zaburzenia układu ddechweg, klatki piersiwej i śródpiersia Częstść nieznana brzęk płuc Zaburzenia żłądka i jelit Częst nudnści, ból brzucha 9

10 Niezbyt częst Rzadk wymity, niestrawnść, biegunka, zaparcia, zaburzenia smaku, wzdęcia zapalenie trzustki Zaburzenia wątrby i dróg żółciwych Niezbyt częst hiperbilirubinemia Rzadk przemijające zwiększenie aktywnści enzymów wątrbwych Częstść nieznana stra niewydlnść wątrby, zapalenie wątrby, działanie hepattksyczne Zaburzenia skóry i tkanki pdskórnej Częst wysypka Niezbyt częst pkrzywka, łysienie, świąd Bardz rzadk martwica tksyczn-rzpływna naskórka, zespół Stevensa- Jhnsna, rumień wielpstaciwy, złuszczające zapalenie skóry, leukklastyczne zapalenie naczyń, nadwrażliwść na światł Zaburzenia mięśniw-szkieletwe i tkanki łącznej Częstść nieznana bóle mięśni, bóle stawów Zaburzenia nerek i dróg mczwych Rzadk częstmcz Częstść nieznana nietrzymanie mczu Zaburzenia układu rzrdczeg i piersi Niezbyt częst zaburzenia miesiączkwania Częstść nieznana zaburzenia erekcji Zaburzenia gólne i stany w miejscu pdania Niezbyt częst brzęk Rzadk grączka 4.9 Przedawkwanie Brak danych dtyczących przedawkwania. W razie przedawkwania należy zastswać śrdki pdtrzymujące czynnści życiwe. Płukanie żłądka mżna wyknać w ciągu pierwszej gdziny d przyjęcia leku. Mżna pdać węgiel aktywwany, jeśli metda ta zstanie uznana za dpwiednią. Usunięcie itraknazlu metdą hemdializy jest niemżliwe. Nie ma swisteg antidtum. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwści farmakdynamiczne Grupa farmakterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze d stswania gólneg, pchdne triazlu, kd ATC: J02A C02. Itraknazl, pchdna triazlu, ma szerki zakres działania. Badania in vitr wykazały, że itraknazl zastswany w stężeniach d 0,025 d 0,8 g/ml hamuje wzrst wielu grzybów patgennych dla człwieka, w tym: 10

11 dermatfitów (Trichphytn spp., Micrsprum spp., Epidermphytn flccsum); drżdżaków (Candida spp., w tym C. albicans, C. glabrata i C. krusei, Cryptcccus nefrmans, Pityrsprum spp., Trichsprn spp., Getrichum spp.); Aspergillus spp.; Histplasma spp.; Paracccidiides brasiliensis; Sprthrix schenckii; Fnsaecaea spp.; Cladsprium spp; Blastmyces dermatitidis; Pseudallescheria bydii; Penicillium marneffei raz innych drżdżaków i grzybów. Spśród drżdżaków Candida spp. najmniej wrażliwe na działanie itraknazlu są Candida krusei, Candida glabrata i Candida trpicalis, które wykazują niekiedy całkwitą prnść na działanie leku in vitr. Pdstawwe grzyby, których wzrstu nie hamuje itraknazl, należą d następujących gatunków: Zygmycetes (np. Rhizpus spp., Rhizmucr spp., Mucr spp. raz Absidia spp.), Fusarium spp., Scedsprium spp. i Scpularipsis spp. Badania in vitr wykazały, że itraknazl zaburza syntezę ergsterlu w kmórkach grzybów. Ergsterl jest składnikiem błny kmórkwej grzybów, pdstawwym znaczeniu dla ich życia. Zaburzenie syntezy ergsterlu wywłuje statecznie działanie przeciwgrzybicze. 5.2 Właściwści farmakkinetyczne Ogólna charakterystyka farmakkinetyczna Właściwści farmakkinetyczne itraknazlu badan u sób zdrwych, w szczególnych grupach pacjentów raz u pacjentów p zastswaniu dawki pjedynczej i wielkrtnej. Itraknazl zasadnicz dbrze się wchłania. Maksymalne stężenie w sczu występuje d 2 d 5 gdzin p pdaniu dustnym. Itraknazl jest metablizwany w wątrbie d licznych metablitów, z których głównym jest hydrksyitraknazl, siągający dwukrtnie większe stężenie w sczu niż lek niezmieniny. Kńcwy kres półtrwania itraknazlu wynsi kł 17 gdzin p pdaniu pjedynczej dawki i zwiększa się d gdzin p wielkrtnych dawkach. Farmakkinetyka itraknazlu ma przebieg nieliniwy i w knsekwencji kumuluje się w sczu p wielkrtnym pdaniu. Stan stacjnarny jest siągany w ciągu 15 dni, z wartściami C max wynszącymi 0,5 g/ml, 1,1 g/ml i 2,0 g/ml p dustnym pdaniu dawek dpwiedni 100 mg raz na dbę, 200 mg raz na dbę i 200 mg dwa razy na dbę. P przerwaniu stswania leku, w ciągu 7 dni, stężenie itraknazlu w sczu zmniejsza się d wartści prawie niewykrywalnych. Itraknazl jest wydalany w pstaci nieczynnych metablitów z mczem (kł 35%) i kałem (kł 54%). Wchłanianie Itraknazl, p pdaniu dustnym szybk się wchłania. Maksymalne stężenie niezmienineg leku w sczu występuje p upływie 2 d 5 gdzin p pdaniu dustnym. Bezwzględna bidstępnść itraknazlu wynsi kł 55%. Jest na największa, jeśli kapsułki przyjmuje się bezpśredni p bfitym psiłku. Dystrybucja Większść itraknazlu wiąże się w sczu z białkami (99,8%), szczególnie z albuminami (99,6% w przypadku metablitu hydrksylwaneg). Wykazuje n także pwinwactw d lipidów. Tylk 0,2% itraknazlu w sczu występuje w pstaci wlneg leku. Itraknazl jest szerk dystrybuwany d tkanek (pzrna bjętść dystrybucji >700 l). Stwierdzn, że jeg stężenie w płucach, nerkach, wątrbie, kściach, żłądku, śledzinie i mięśniach jest d dwóch d trzech razy większe niż w sczu. Stężenie w mózgu dpwiada stężeniu w sczu. Wychwyt itraknazlu przez tkanki zrgwaciałe, szczególnie przez skórę, jest d 4-krtnie większy niż przez scze. Metablizm Itraknazl jest w znacznym stpniu metablizwany w wątrbie. Prces ten prwadzi d pwstania znacznej liczby metablitów, z których główne znaczenie ma hydrksyitraknazl wykazujący prównywalną d itraknazlu aktywnść przeciwgrzybiczą in vitr. Stężenie hydrksymetablitu w sczu jest kł dwukrtnie większe niż stężenie itraknazlu. Jak wykazały badania in vitr, cytchrm CYP3A4 jest głównym układem enzymatycznym birącym udział w metablizmie itraknazlu. 11

12 Wydalanie Itraknazl jest wydalany w pstaci nieczynnych metablitów z mczem (kł 35%) w ciągu tygdnia raz z kałem (kł 54%). Itraknazl wydalany jest w pstaci niezmieninej przez nerki w ilści mniejszej niż 0,03% dawki, natmiast wydalanie leku z kałem w pstaci niezmieninej wynsi d 3 d 18% dawki. Pnieważ redystrybucja itraknazlu z tkanek zrgwaciałych jest pmijalnie mała, eliminacja leku z tych tkanek zależy d regeneracji naskórka. W przeciwieństwie d stężenia w sczu, terapeutyczne stężenie itraknazlu w skórze utrzymuje się przez 2 d 4 tygdni p zakńczeniu cztertygdniwej kuracji. Już p tygdniu leczenia wykrywa się itraknazl w keratynie paznkci, a stężenie leku utrzymuje się w niej przez przynajmniej 6 miesięcy d zakńczeniu trzymiesięcznej kuracji. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z niewydlnścią wątrby Itraknazl metablizwany jest głównie w wątrbie. Pjedynczą dawkę dustną (kapsułki 100 mg) pdawan 12 pacjentm z marskścią wątrby raz sześciu zdrwym sbm z grupy kntrlnej. W trakcie badania mierzn takie parametry jak C max, AUC raz kńcwy kres półtrwania itraknazlu, a uzyskane wyniki prównywan między biema grupami. Średnia wartść C max itraknazlu była znacząc mniejsza ( 47%) u pacjentów z marskścią wątrby. Średni kres półtrwania był wydłużny w prównaniu d wartści stwierdzanych u pacjentów bez niewydlnści wątrby (dpwiedni 37 i 16 gdzin). Całkwite narażenie na działanie itraknazlu, bliczne na pdstawie wartści AUC, był pdbne u pacjentów z marskścią wątrby i u sób zdrwych. Brak danych dtyczących długtrwałeg leczenia itraknazlem pacjentów z marskścią wątrby (patrz punkty 4.2 i 4.4). Pacjenci z niewydlnścią nerek Dstępne są graniczne dane dtyczące dustneg stswania itraknazlu u pacjentów z niewydlnścią nerek. Należy zachwać strżnść pdczas stswania prduktu w tej grupie pacjentów. 5.3 Przedkliniczne dane bezpieczeństwie Itraknazl badan z zastswaniem standardweg zestawu badań nieklinicznych dtyczących bezpieczeństwa. Badania dtyczące strej tksycznści itraknazlu, prwadzne u myszy, szczurów, świnek mrskich i psów, wskazują na szerki margines bezpieczeństwa. Badania dtyczące przewlekłej (i pdprzewlekłej) tksycznści pdawaneg dustnie itraknazlu u szczurów i psów wykazały zmiany w niektórych narządach i tkankach: krze nadnerczy, wątrbie i układzie fagcytów jednjądrzastych. Stwierdzn także w różnych narządach zaburzenia metablizmu lipidów w kmórkach piankwych. Pdczas stswania wyskich dawek, w badaniach ceniających histlgiczną strukturę kry nadnerczy stwierdzn dwracalny brzęk z przerstem kmórek warstwy siatkwatej i pasmwatej, c niekiedy wiązał się ze zmniejszeniem grubści warstwy kłębkwatej. Pdczas stswania dużych dawek wykazan dwracalne zmiany w wątrbie. Obserwwan niewielkie zmiany w kmórkach zatkwych raz zjawisk wakulizacji hepatcytów, c wskazuje na zaburzenia funkcji kmórkwych, ale bez widcznych cech zapalenia lub martwicy kmórek wątrbwych. Zmiany histlgiczne systemu fagcytarneg kmórek jednjądrzastych charakteryzwały się głównie zwiększeniem ilści składników białkwych w różnych tkankach narządów miąższwych. Brak danych świadczących mutagennym działaniu itraknazlu. Itraknazl nie wykazywał pierwtnej raktwórczści u myszy i szczurów. U samców myszy stwierdzan jednak większą zapadalnść na mięsaki tkanek miękkich, c wiązan z nasilnym występwaniem przewlekłych, nienwtwrwych reakcji zapalnych w brębie tkanki łącznej w następstwie zwiększenia stężenia chlesterlu i dkładania się chlesterlu w tkance łącznej. 12

13 Nie stwierdzn bezpśrednieg wpływu itraknazlu na płdnść. Wywływał n jednak zależne d dawki nasilenie się działania tksyczneg u samic, embritksycznść i teratgennść u szczurów i myszy p pdaniu w dużych dawkach. Działanie teratgenne u szczurów bjawiał się pwstawaniem dużych wad układu kstneg, natmiast u myszy prwadził d pwstawania przepuklin mózgwych i makrglsji (przerst masy języka). U młdych psów, w wyniku przewlekłeg pdawania itraknazlu, bserwwan zmniejszenie gęstści mineralnej kści. W trzech badaniach tksyklgicznych przeprwadznych na szczurach, itraknazl pwdwał rzwój wad układu kstneg: zmniejszenie aktywnści w brębie płytek wzrstu kści, zmniejszenie grubści warstwy zbitej kści długich raz zwiększenie łamliwści kści. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pmcniczych Hydrksyprpylmetylcelulza E5 Eudragit Sacharza Skład kapsułki Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna 6.2 Niezgdnści farmaceutyczne Nie dtyczy. 6.3 Okres ważnści 3 lata. 6.4 Specjalne śrdki strżnści pdczas przechwywania Przechwywać w temperaturze pniżej 25ºC, chrnić d światła. 6.5 Rdzaj i zawartść pakwania Blister PVC/Al, w tekturwym pudełku. Opakwania zawierają: 4 kapsułki (1 blister) lub 28 kapsułek (7 blistrów p 4 kapsułki). 6.6 Specjalne śrdki strżnści dtyczące usuwania i przygtwania prduktu leczniczeg d stswania Brak szczególnych wymagań. 13

14 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU AXXON Sp. z.. ul. Puławska Warszawa Plska 8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(-Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO