! Czy leki cholinolityczne znajdują jeszcze zastosowanie w leczeniu dysfunkcji układu pozapiramidowego, a zwłaszcza drżenia?$

Transkrypt

1 Czy leki chlinlityczne znajdują jeszcze zastswanie w leczeniu dysfunkcji układu pzapiramidweg, a zwłaszcza drżenia?$ Dr n. med. Marek Karwacki Instytut Matki i Dziecka w Warszawie Objawy pwstające wskutek dysfunkcji struktur układu pzapiramidweg kreśla się pjęciem "zespół pzapiramidwy" (ang. extrapyramidal symptms, EPS). D najważniejszych z nich należą: drżenie i sztywnść mięśniwa, bradykinezja raz zaburzenia chdu. Drżenie mięśni jest wśród nich mże nie najważniejszym, ale jednym z najbardziej dlegliwych bjawów. Najczęściej kjarzne jest z chrbą Parkinsna. Mże być także knsekwencją nie tylk patlgii w brębie układu nerwweg (jak chćby szerk pjęty parkinsnizm, stwardnienie rzsiane, pląsawica Huntingtna, chrby móżdżku i płatów człwych, raz wielu innych chrób (zwłaszcza ch. metablicznych, zaburzeń hrmnalnych i zatruć czy alkhlizmu), ale również długtrwałeg lub bardz silneg napięcia emcjnalneg czy znaczneg zmęczenia mięśni (nadmierny wysiłek fizyczny), niedbrów lub nieprawidłwści dietetycznych (niedbry witamin z gr. B i mikrelementów, ale także nadmierne stężenie wit. B1). Występuje także jak fizjlgiczna reakcja na zimn lub chćby wskutek nadmierneg spżywania kawy. Drżenie w przebiegu każdej z tych sytuacji ma niec inny przebieg i charakterystykę. W każdej z tych sytuacji, jeżeli zachdzi kniecznść interwencji, stsuje się inne leczenie. Z definicji, drżenie mięśni (tremr) związane z rzwijającym się prcesem chrbwym, t zaburzenie ruchwe, któreg isttą są rytmiczne mimwlne ruchy wywłane naprzemiennym skurczem przeciwstawnych mięśni, zazwyczaj niewielkiej amplitudzie, pwdujące naprzemienne lub scylacyjne (wahadłwe) ruchy pwiązanych ze sbą grup mięśniwych. Zwykle dtyczą ne rąk, głwy, twarzy, strun głswych, tułwia lub kńczyn dlnych. Drżenia mgą być szybkie lub wlne i pjawiać się w spczynku lub p wyknaniu kreślnych ruchów czy pdczas przyjmwania kreślnych pzycji. Stanwią jedną z częstszych dlegliwści i występują zarówn u ludzi młdych, jak i u starszych. Drżenie występuje częst w chrbach móżdżku raz związanych z nim struktur pnia mózgu i wtedy ulega nasileniu pdczas ruchu (tzw. drżenie zamiarwe) z twarzyszącymi innymi bjawami, np. z zaburzeniami krdynacji ruchów. Jak izlwany bjaw chrby układu nerwweg pjawia się w tzw. drżeniu samistnym i drżeniu starczym. Najczęściej jest jednak siwym bjawem chrby Parkinsna (pnad 70% chrych), w której pjawia się bez związku z ruchem kńczyną (tzw. drżenie spczynkwe). Ulega nasileniu pdczas stresu i chdzenia, a zmniejsza się lub ustępuje w trakcie wyknywania ruchów celwych, zwłaszcza

2 czynnści precyzyjnych. W pczątkwym kresie chrby występuje wyłącznie p jednej strnie ciała i bywa bardz dyskretne. Typw chry prusza np. palcami dłni, wyknując ruchy przypminający tzw. kręcenie pigułki lub liczenie pieniędzy, a następnie pjawiają się ruchy w nadgarstku raz w kńczynie dlnej. Drżenie parkinsnwskie rzadziej bejmuje brdę, usta raz język i wyjątkw tylk pwduje drżenie całej głwy. Dkładnie takie same bjawy mgą także prezentwać pacjenci z innymi chrbami, u których dchdzi d wystąpienia zespłu pzapiramidweg wskutek współistniejących zaburzeń rganicznych lub jak działanie niepżądane leków. Inne pza chrbą Parkinsna przyczyny pwstawania takich samych zaburzeń kreśla się mianem zespłu Parkinsna lub parkinsnizmem (np. wtórnym, bjawwym). Jakklwiek w chrbie Parkinsna farmakterapia dgrywa bardz ważną rlę, t jednak drżenie stanwi ten z bjawów, który najsłabiej pddaje się leczeniu farmaklgicznemu. Jednak przy zastswaniu dpwiedni dbraneg leczenia chlinergiczneg (zwłaszcza młdsi chrzy) czy dpaminergiczneg (sby w pdeszłym wieku - cezura 70. rku życia) lub interwencji chirurgicznej mżna dprwadzić d satysfakcjnującej pprawy klinicznej. Isttą leczenia farmaklgiczneg chrby i zespłu Parkinsna jest mdyfikwanie nieprawidłweg stężenia neurprzekaźników w mózgu. W chrbie Parkinsna dchdzi d zaniku neurnów zawierających melaninę w strukturach twrzących pdkrwy układ pzapiramidwy, zwłaszcza istty czarnej. D wystąpienia bjawów dchdzi zwykle przy uszkdzeniu 60-80% neurnów tej klicy i zmniejszeniu prdukcji dpaminy pniżej 20%. W mniejszym stpniu zmniejsza się stężenie nradrenaliny i sertniny. Zakłócenie funkcjnwania układu wydzielająceg dpaminę dprwadza d wtórneg wzmżenia aktywnści neurnów chlinergicznych i glutaminergicznych. W przypadku zespłu Parkinsna d wystąpienia bjawów prwadzą analgiczne zmiany w strukturach anatmicznych mózgu (np. naczynipchdne, urazwe, pzapalne, tksyczne lub niszczenie tych struktur przez inne chrby niż chrba Parkinsna) lub czynnściwe zaburzenie stężeń pszczególnych neurtransmiterów, z wybitnym niedbrem dpaminy, np. wskutek dpaminlityczneg działania wielu leków (neurleptyki, leki przeciwdepresyjne, metklpramid, cynaryzyna i wiele innych). Niedbór dpaminy w układzie pzapiramidwym mżna skrygwać stsując leczenie substytucyjne (lewdpa), ale także pdając substancje agnistyczne wbec receptra dpaminergiczneg lub zwiększające uwalnianie endgennej dpaminy alb inhibitry enzymów birących udział w jej rzkładzie. Leki z grupy chlinlityków były bardz szerk wykrzystywane w terapii chrby Parkinsna przed dkryciem lewdpy.

3 Ze względu na ich działania niepżądane u sób starszych i wiele przeciwwskazań, współcześnie leki chlinlityczne znajdują zastswanie głównie w leczeniu parkinsnizmu plekweg (jak leki tzw. "pdstawwe") raz u młdszych pacjentów z chrba Parkinsna (leki pmcnicze), u których drżenie jest dużym prblemem znacząc zakłócającym życie cdzienne. Obecnie zastswanie w terapii parkinsnizmu znajdują głównie trzy z nich, działające jak antagniści receptrów muskarynwych: biperiden, prydynl i triheksyfenidyl (niedstępny w Plsce). Leki te wykazują umiarkwaną aktywnść przeciwparkinsnwską, która jest wykrzystywana w pczątkwym stadium chrby Parkinsna lub zwłaszcza becnie w leczeniu parkinsnizmu plekweg. Są skuteczne w zwalczaniu drżenia i ślinienia, natmiast słab przeciwdziałają sztywnści, spwlnieniu ruchwemu i zaburzenim równwagi. Działania niepżądane stanwią knsekwencję hamwania aktywnści receptra muskarynweg, chć częstść ich występwania różni się pmiędzy preparatami i zależy d różnic w farmakkinetyce pszczególnych preparatów (tab. 1.). Rlę dgrywa przede wszystkim bilgiczny kres półtrwania (krótki dla prydynlu i bardz długi dla biperydenu) i związana z nim mżliwść kumulacji raz długtrwałeg, tksyczneg już ddziaływania, nawet p zaprzestaniu terapii. Biperyden T½ wynszącym gdzin, wybitnie wydłużającym się u sób w pdeszłym wieku, mże utrzymywać się w ustrju jeszcze d 48 gdzin p dstawieniu. W przeciwieństwie d nieg, prydynl jest krótk działającym parasympatyklitykiem (T½ 3-6 gdzin) silnym działaniu bwdwym i śrdkwym. Pdbnie jak pzstałe chlinlityki zmniejsza nadmierne napięcie i drżenie mięśni szkieletwych raz hamuje występwanie ruchów mimwlnych, jednak w przeciwieństwie d nich bdarzny jest również bezpśrednim działaniem zwitczającym mięśnie (mirelaksant). Wpływa także na mięśniówkę gładką (spasmlityk). Chlinlityki (ale zwłaszcza prydynl) stsuje się także w innych zaburzeniach ruchwych, a szczególnie w prfilaktyce i leczeniu ncnych skurczów mięśni, w premedykacji przed zabiegami rehabilitacyjnymi i w ich trakcie, w leczeniu ślin- i śluztku w piece paliatywnej raz w chrbach przebiegających ze wzmżnym napięciem mięśniwym (zarówn pchdzenia śrdkweg, jak i bwdweg - np. w bólach krznkwych raz w bólach napięciwych ze sztywnścią mięśni). Nadwrażliwść na działanie tych leków występuje u dzieci i sób w pdeszłym wieku.

4 Tabela 1. Prównanie chlinlityków becnych na plskim rynku farmaceutycznym służących leczeniu chrby i zespłu Parkinsna raz innych zaburzeń mięśniwych Nazwa Spsób dawkwania T½ Metablizm Pdstawwa drga eliminacji Mżliwść kumulacji w ustrju Bezpśrednie działanie spazmlityczne i mireklaksacyjne Biperyden Dustnie: - pczątkw: d 1 mg 2 /d, zwiększając dawkę d minimalnej skutecznej 2 mg/d (maks. 16 mg/d) gdzin (zależy d wieku i jest znacząc wydłużny u sób starszych) wątrbwy (ulega niemal całkwitemu metablizmwi ustrjwemu) nerki i drgi żółciwe + (działanie leku utrzymuje się d 48 h p jeg dstawieniu) +/- Prydynl Dustnie: - pczątkw: 5 mg 3 /d (maks. 30 mg/d) 3-6 gdzin wątrbwy nerki - (całkwita eliminacja d 24 gdzin) +/+ Tabela 2. Najczęstsze działania niepżądane i interakcje chlinlityków działających centralnie Działania niepżądane Interakcje Najczęściej występują bjawy chlinlityczne, takie jak: suchść w ustach, zaburzenia akmdacji, pdwyższenie ciśnienia śródgałkweg Pnadt mgą wystąpić: zaburzenia w ddawaniu mczu, zaparcie (szczególnie u sób w pdeszłym wieku), pgłębienie upśledzenia sprawnści intelektualnej, mamy, stany splątania Rzadk bserwwan: wysypkę, niedrżnść prażenną jelit, megacln. Długtrwałe stswanie mże prwadzić d uzależnienia d leku. Nasilają działanie chlinlityczne leków przeciwparkinsnwskich, przeciwhistaminwych, psychtrpwych i spazmlitycznych (z śrdkweg i bwdweg układu nerwweg) Stswane z chinidyną zwiększają działanie chlinlityczne na układ sercw-naczyniwy (szczególnie na przewdzenie przedsinkwkmrwe), z lewdpą mże nasilać dyskinezy. Nasilają bjawy wywłane przez alkhl Zmniejszają skutecznść metklpramidu i leków pdbnym mechanizmie działania Mgą nasilać działania niepżądane petydyny na OUN

5 Tabela 3. Rekmendacje międzynardwych twarzystw naukwych dtyczące stswania chlinlityków działających centralnie w leczeniu chrby i zespłu Parkinsna, dystnii raz innych zaburzeń mięśniwych (zalecenia Eurpean Federatin f Neurlgical Scieties and the Mvement Disrder Sciety-Eurpean Sectin - EFNS/MDS-ES [1,2]) Chrba Parkinsna (stswanie lecznicze) w pczątkwym stadium chrby niemal wyłącznie u pacjentów młdych (<50 r.ż.) z dminującym drżeniem (dwdy pzimu B w EBM) jeden z trzech wybrów: selegilina, amantadyna lub chlinlityki (biperiden, prydynl lub triheksyfenidyl) skuteczne (pzim B) w leczeniu bjawwym ch. Parkinsna, ale nie zalecane w zapbieganiu pwikłanim mtrycznym (jednak ze względu na brak wystarczającej liczby dwdów) wskazane w wypadku sób publicznych raz w przypadku, kiedy drżenie stanwi pważny prblem zaburzający jakść życia przejściw na pczątku chrby, gdy nasilenie bjawów wymaga wprwadzenia farmakterapii, ale pdlega łatwej kntrli jak terapia wspmagająca (3 rzutu) w przypadku nasilneg drżenia u pacjentów niedpwiadających na inne metdy leczenia w wieku pmiędzy 50. a 60. r.ż. względne przeciwskazanie d stswania tej grupy leków u pacjentów p ukńczeniu 60 r.ż. (nadwrażliwść na działania niepżądane) Plekwe bjawy pzapiramidwe (zwłaszcza pneurleptyczne) duże ryzyk wystąpienia plekwych bjawów pzapiramidwych i(lub) istnienie czynników predyspnujących prfilaktyczne stswanie leków antychlinergicznych (d 6 tyg.) leczenie pneurleptycznych zespłów pzapiramidwych Parkinsnizm neurleptyk w skjarzeniu z (1) antychlinergikami lub (2) benzdiazepinami jak leczenie 1-szeg rzutu Dystnia neurleptyk w skjarzeniu z antychlinergikami jak leczenie 1-szeg rzutu (gdy nie skutkuje redukcja dawki leku pdstawweg) Akatyzja neurleptyk w skjarzeniu z antychlinergikami jak leczenie 2-g rzutu (gdy nie skutkuje redukcja dawki leku pdstawweg raz skjarzne leczenie neurleptykiem i prpranllem) Zespół Parkinsna (parkinsnizm wtórny z innych przyczyn niż plekwe) stswane jak leczenie 1 rzutu lub wspmagające Dystnie i inne zaburzenia mięśniwe stswane jak leczenie wspmagające, ze względu na krótktrwała skutecznść i działania niepżądane przewlekłeg leczenia

6 Tabela 4. Główne leki wykrzystywane w leczeniu plekwych zaburzeń pzapiramidwych [7] Grupa leków Dawkwanie Główne wskazania LEKI CHOLINOLITYCZNE Biperiden 2 6 mg/d parkinsnizm plekwy akatyzja Prydynl 5 15 mg/d Triheksyfenidil 2 10 mg/d LEKI DOPAMINERGICZNE (stswane tylk w razie nieskutecznści chlinlityków lub istniejących przeciwwskazań; mgą zastrzyć zaburzenia psychtyczne) Amantadyna mg/d parkinsnizm plekwy akatyzja późne dyskinezy Omawiając znaczenie centralnie działających leków chlinlitycznych w leczeniu zaburzeń ruchwych wart też wspmnieć dystniach raz jednej z najczęstszych dlegliwści pacjentów drsłych bólwym zesple kręgsłupw-krzeniwym (BZKK). Kurczwy kręcz karku jest jedną z najczęściej sptykanych pstaci dystnii, a więc jednej z grupy chrób występujących wskutek niekntrlwaneg wzmżenia napięcia mięśni i ich pwlnych, mimwlnych ruchów. Dystnia ugólnina zaczyna się w dzieciństwie i jest ciężką chrbą prwadzącą d ciężkiej niepełnsprawnści i unieruchmienia chreg. Znacznie częściej dystnia rzpczyna się jednak dpier u sób drsłych i granicza się tylk d pewnych grup mięśni. D najczęściej występujących dystnii, prócz kurczweg kręczu karku, zalicza się kurcz pwiek, lub ręki (kurcz pisarski). Długtrwałe napięcie mięśni pwduje dkuczliwy ból, częst wysuwający się na plan pierwszy. Chrzy mają kłpty z wyknywaniem wielu czynnści, np. z prwadzeniem samchdu. W miarę upływu czasu zajęte mięśnie ulegają przerstwi, a ptem utrwalnemu przykurczwi. Kurczwy kręcz karku, ale także pzstałe dystnie, jest bardz prny na leczenie. Dbry, ale najczęściej przejściwy, efekt leczenia mżna uzyskać pdając właśnie leki chlinlityczne. Inne metdy leczenia (tksyna btulinwa lub zabiegi głębkiej stymulacji mózgu w brębie wewnętrznej części gałki bladej - DBS Gpi) mają graniczna dstępnść w Plsce. W leczeniu BZKK chlinlityki wykrzystuje się jak mirelaksanty w skjarzeniu z niesterydwymi lekami przeciwzapalnymi. W tym zakresie stsuje się prawie wyłącznie prydynll ze względu na jeg krótktrwale działanie, brak kumulacji w ustrju raz (przede wszystkim) ze względu na jeg bezpśrednie działanie zwitczające mięśnie pprzecznie prążkwane. W krajach Ameryki płudniwej pwszechnie wykrzystywane jest np. skjarzenie prydynl i melksikamu lub diklfenaku w jednej tabletce.

7 Tabela 5. Najczęstsze wskazania d stswania chlinlityków działających centralnie (zgdne z charakterystyką prduktu leczniczeg raz pzarejestracyjne) Leczenie chrby Parkinsna (patrz tabela 3) sztywnść mięśniwa, drżenia i spwlnienie ruchwe Leczenie wspmagające we wszystkich pstaciach parkinsnizmu (patrz tabela 3) zwłaszcza plekweg (wczesne dyskinezy, akatyzja i bjawy parkinsidalne) Leczenie innych pzapiramidwych zaburzeń ruchwych, w tym dystnii ugólninej i segmentalnej np. zespłu Meige a, kurczu pwiek (blepharspasmus) lub spastyczneg kręczu karku (trticllis spasmdicus) Leczenie wspmagające w zespłach spastycznych pchdzenia śrdkweg i bwdweg szerkie zastswanie w neurlgii, psychiatrii, piece paliatywnej i długterminwej w tym także w bólach krzeniwych raz w bólach napięciwych ze sztywnścią mięśniwą (zwłaszcza w skjarzeniu z niesterydwymi lekami przeciwzapalnymi) w premedykacja przed zabiegami rehabilitacyjnymi i w trakcie ich trwania Leczenie i zapbieganie ncnym skurczm mięśni Leczenie bjawwe ślin- i śluztku w przebiegu różnych schrzeń, zwłaszcza neurlgicznych (m.in. stwardnienie zanikwe bczne, mózgwe prażenie dziecięce, różne chrby neurdegeneracyjne) Pdsumwując, pmim teg, że wskazania d stswania leków chlinlitycznych w terapii chrby Parkinsna dawn już zstały zawężne d leczenia wspmagająceg, zwłaszcza w prnym na leczenie dpaminergiczne drżeniu i u sób młdych, t jednak jest t nadal grupa leków skutecznych i pwszechnie wykrzystywanych w różnych zaburzeniach ruchwych, a zwłaszcza w parkinsnizmie plekwym raz w wymieninych pwyżej chrbach z nasilnym drżeniem mięśniwym lub nieprawidłwym, wzmżnym napięciem mięśni szkieletwych.

8 Piśmiennictw 1. Albanese A., at all: EFNS guidelines n diagnsis and treatment f primary dystnias. Eurpean Jurnal f Neurlgy 2011, 18: Ferreira J.J. at all, Summary f the recmmendatins f the EFNS/MDS-ES review n therapeutic management f Parkinsn's disease. Eur J Neurl Jan;20(1): Fiszer U.: Chrby układu pzapiramidweg. W: Szczeklik A. Chrby wewnętrzne. Wyd. 1. Kraków, Medycyna Praktyczna. 2005, Friedman A.: Plekwe zaburzenia ruchwe. Plski Przegląd Neurlgiczny. 2006, 2(4), Katzenschlager R., at all: Antichlinergics fr symptmatic management f Parkinsn s disease. Cchrane Database Syst Rev 2003; 2:CD Msiłek A.: Objawy pzapiramidwe w psychiatrii - diagnstyka i leczenie. Psychiatry 2014; 11, 3: Sapa J.: Wybrane chrby i zaburzenia plekwe - mżliwści prfilaktyki i leczenia. Farm. Pl., 2009, 65(10):