Decyzja URPL UR/ZD/6355/12 z dnia r.

Transkrypt

1 CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ORUNGAL, 100 mg, kapsułki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 100 mg itraknazlu (Itracnazlum) w pstaci granulatu. Substancje pmcnicze znanym działaniu: sacharza. Pełny wykaz substancji pmcniczych, patrz punkt POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka. Kapsułka składa się z części niebieskiej i różwej. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania d stswania Orungal w pstaci kapsułek jest wskazany w leczeniu: zakażeń narządów płciwych: grzybica pchwy i srmu; zakażeń skóry, błny śluzwej lub czu: grzybica skóry, łupież pstry, kandydza jamy ustnej, grzybicze zakażenie rgówki; grzybic paznkci, wywłanych przez dermatfity i (lub) drżdżaki; grzybic układwych: aspergilza układwa i kandydza układwa, kryptkkza (w tym kryptkkwe zapalenie pn mózgw-rdzeniwych): u pacjentów z kryptkkzą i słabiną dprnścią raz u wszystkich pacjentów z kryptkkzą śrdkweg układu nerwweg; Orungal jest wskazany tylk w przypadkach braku skutecznści leczenia pierwszeg rzutu lub gdy leczenie pierwszeg rzutu jest nieskuteczne, histplazmza, blastmikza, sprtrychza, parakkcydiidmikza, inne, rzadk występujące, układwe lub trpikalne zakażenia grzybicze. 4.2 Dawkwanie i spsób pdawania W celu uzyskania najlepszeg wchłaniania Orungal należy pdawać bezpśredni p pełnym psiłku. Kapsułki należy płykać w całści. 1

2 W gineklgii Wskazanie Dawkwanie Okres stswania Kandydza srmu i pchwy 200 mg 2 razy na dbę lub 200 mg raz na dbę W dermatlgii i kulistyce 1 dzień lub 3 dni Wskazanie Dawkwanie Okres stswania Grzybica skóry Zakażenia klic zwiększnej keratynizacji, takie jak grzybica pdeszwy stóp i dłni 200 mg raz na dbę lub 100 mg raz na dbę 200 mg dwa razy na dbę lub 100 mg raz na dbę 7 dni lub 15 dni 7 dni lub 30 dni Łupież pstry 200 mg raz na dbę 7 dni Kandydza jamy ustnej 100 mg raz na dbę 15 dni U niektórych pacjentów z słabieniem dprnści (np. u pacjentów z neutrpenią, AIDS lub p przeszczepieniu narządów) mże wystąpić zmniejszenie bidstępnści itraknazlu p dustnym pdaniu prduktu Orungal, kapsułki. Z teg pwdu mże być knieczne pdwjenie dawki. Grzybicze zapalenie rgówki 200 mg raz na dbę 21 dni Długść leczenia należy dstswać d dpwiedzi klinicznej Grzybica paznkci, wywłana przez dermatfity i (lub) drżdżaki Leczenie cykliczne Plega na przyjmwaniu dwóch kapsułek dwa razy na dbę (200 mg dwa razy na dbę) przez jeden tydzień. W leczeniu grzybicy paznkci rąk stsuje się dwa cykle. W leczeniu grzybicy paznkci stóp stsuje się trzy cykle. Okresy przyjmwania leku (cykle) są ddzielne trzytygdniwą przerwą, w czasie której lek nie jest przyjmwany. Reakcja na leczenie staje się widczna p zakńczeniu leczenia i drśnięciu paznkci. Lkalizacja grzybicy paznkci Wyłącznie paznkcie stóp lub wraz z paznkciami rąk Wyłącznie paznkcie rąk 1. Cykl 1. Cykl Przerwa w przyjmwaniu itraknazlu Przerwa w przyjmwaniu itraknazlu 5. Cykl 2. Cykl Przerwa w przyjmwaniu itraknazlu 9. Cykl 3. Leczenie ciągłe Lkalizacja grzybicy paznkci Dawkwanie Okres stswania 2

3 Wyłącznie paznkcie stóp lub wraz z paznkciami rąk 200 mg raz na dbę 3 miesiące Eliminacja itraknazlu ze skóry i paznkci zachdzi wlniej niż z scza. Optymalne wyniki leczenia pd względem bjawów klinicznych i rezultatów badań miklgicznych uzyskuje się w ciągu 2 d 4 tygdni p zakńczeniu leczenia zakażeń skóry i p 6 d 9 miesiącach d zakńczenia leczenia zakażeń paznkci. Grzybice układwe Wskazanie Dawkwanie Średni kres Uwagi stswania 1 Aspergilza 200 mg raz na dbę 2 d 5 miesięcy Zwiększyć dawkę d 200 mg 2 razy na dbę, jeżeli zmiany są głębkie lub rzsiane Kandydza 100 d 200 mg raz na dbę 3 tygdnie d 7 miesięcy Blastmikza Kryptkkza (bez zapalenia pn mózgwrdzeniwych) Kryptkkwe zapalenie pn mózgw-rdzeniwych Histplazmza Sprtrychza limfatyczn-skórna i skórna Parakkcydiidmikza Chrmmikza 200 mg raz na dbę 2 miesiące d 1 rku 200 mg 2 razy na dbę 2 miesiące d 1 rku d 200 mg raz na 8 miesięcy dbę d 200 mg 2 razy na dbę d 100 mg raz na 6 miesięcy dbę d 200 mg 2 razy na dbę 100 mg raz na dbę 3 miesiące Zwiększyć dawkę d 200 mg 2 razy na dbę, jeżeli zmiany są głębkie lub rzsiane Leczenie pdtrzymujące: patrz punkt mg raz na dbę 6 miesięcy Brak danych dtyczących skutecznści stswania prduktu Orungal, kapsułki w leczeniu prakkcydiidmikzy u pacjentów z AIDS 100 d 200 mg raz na 6 miesięcy dbę 1 Długść leczenia należy dstswać d dpwiedzi klinicznej Stswanie u dzieci Dstępne są graniczne dane dtyczące stswania prduktu Orungal w pstaci kapsułek u dzieci. Prdukt ten mżna stswać u dzieci tylk wówczas, jeżeli spdziewane krzyści przewyższają ptencjalne ryzyk. Patrz punkt 4.4. Stswanie u pacjentów z niewydlnścią wątrby Dstępne są graniczne dane dtyczące stswania itraknazlu p pdaniu dustnym u pacjentów z niewydlnścią wątrby. Należy zachwać strżnść, jeśli prdukt jest stswany w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2 Szczególne grupy pacjentów, Pacjenci z niewydlnścią wątrby). Stswanie u pacjentów z niewydlnścią nerek 3

4 Dstępne są graniczne dane dtyczące stswania itraknazlu u pacjentów z niewydlnścią nerek. Należy zachwać strżnść, jeśli prdukt jest stswany w tej grupie pacjentów. 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwść na substancję czynną lub na którąklwiek substancję pmcniczą wymieniną w punkcie 6.1 Przeciwwskazane jest jednczesne pdawanie z prduktem Orungal wymieninych pniżej leków (patrz punkt 4.5). Substraty metablizwane przez CYP3A4, mgące spwdwać wydłużenie dstępu QT w zapisie EKG. Należą d nich: astemizl, beprydyl, cyzapryd, dfetylid, lewacetylmetadl (lewmetadyl), mizlastyna, pimzyd, chinidyna, sertindl i terfenadyna. Jednczesne stswanie tych leków z prduktem Orungal mże zwiększyć ich stężenie w sczu, c mże dprwadzić d wydłużenia dstępu QT i w rzadkich przypadkach spwdwać wystąpienie zaburzeń rytmu serca typu trsade de pintes. Inhibitry reduktazy HMG-CA metablizwane przez CYP3A4, takie jak atrwastatyna, lwastatyna i symwastatyna. Triazlam i pdawany dustnie midazlam. Alkalidy spryszu, takie jak: dihydrergtamina, ergmetryna (ergnwina), ergtamina i metylergmetryna (metylergnwina). Nizldypina. Prduktu Orungal kapsułki nie należy stswać u pacjentów z rzpznanymi zaburzeniami czynnści kmór serca, takimi jak zastinwa niewydlnść serca (CHF, ang. cngestive heart failure) lub zastinwa niewydlnść serca w wywiadzie, z wyjątkiem leczenia zakażeń zagrażających życiu lub innych ciężkich zakażeń, patrz punkt 4.4. Stswanie prduktu Orungal jest przeciwwskazane w ciąży (z wyjątkiem przypadków zagrżenia życia), patrz punkt 4.6. Kbiety w wieku rzrdczym, leczne prduktem Orungal, pwinny stswać skuteczną metdę antykncepcji. Należy ją kntynuwać, aż d kresu wystąpienia krwawienia miesiączkweg p zakńczeniu stswania prduktu Orungal. 4.4 Specjalne strzeżenia i śrdki strżnści dtyczące stswania Wpływ na serce W badaniu z udziałem zdrwych chtników, którzy przyjmwali prdukt Orungal w pstaci dżylnej, bserwwan przemijające, bezbjawwe zmniejszenie frakcji wyrzutwej lewej kmry. Zaburzenia te ustępwały przed pdaniem następnej infuzji dżylnej. Nie wiadm, czy pisywane zjawisk ma znaczenie kliniczne w dniesieniu d pstaci dustnych leku. Wykazan, że itraknazl ma działanie intrpwe ujemne. Opisywan przypadki zastinwej niewydlnści serca w związku ze stswaniem prduktu Orungal. W dniesieniach spntanicznych niewydlnść serca była stwierdzana częściej p pdaniu dawki dbwej 400 mg niż p zastswaniu innych, mniejszych dawek dbwych, c świadczy tym, że ryzyk niewydlnści serca mże zwiększać się wraz z dawką dbwą itraknazlu. Prduktu Orungal nie należy stswać u pacjentów z zastinwą niewydlnścią serca lub zastinwą niewydlnścią serca w wywiadzie, ile spdziewane krzyści wyraźnie nie przeważają nad ryzykiem. Określając indywidualnie dla każdeg pacjenta stsunek krzyści d ryzyka, należy wziąć pd uwagę takie czynniki, jak: nasilenie chrby stanwiącej wskazanie d stswania leku, schemat dawkwania (tj. całkwita dawka dbwa) raz wystąpienie pszczególnych czynników ryzyka rzwju zastinwej niewydlnści serca. D tych czynników ryzyka należą chrby serca, takie jak 4

5 chrba niedkrwienna serca, wady zastawkwe, pważne chrby płuc, takie jak przewlekła bturacyjna chrba płuc, a także niewydlnść nerek i inne chrby, w przebiegu których występują brzęki. Jeśli u pacjenta występuje ryzyk rzwju zastinwej niewydlnści serca, należy g pinfrmwać mżliwych bjawach pdmitwych i przedmitwych. Leczenie należy prwadzić strżnie, bserwując szczególnie wnikliwie, czy nie występują bjawy pdmitwe i przedmitwe zastinwej niewydlnści serca. W razie wystąpienia takich bjawów należy przerwać stswanie prduktu Orungal. Leki z grupy antagnistów wapnia mgą mieć działanie intrpwe ujemne, które mże się sumwać z intrpwym ujemnym działaniem itraknazlu. Pnadt itraknazl mże hamwać metablizm tych leków. Z tych pwdów należy zachwać strżnść pdczas jednczesneg stswania itraknazlu i antagnistów wapnia, gdyż zwiększa się ryzyk zastinwej niewydlnści serca. Mżliwe interakcje z innymi lekami Itraknazl wykazuje klinicznie ważne interakcje z innymi lekami (patrz punkt 4.5). Nie należy stswać itraknazlu przez kres 2 tygdni d zaprzestania stswania leków indukujących CYP 3A4 [(ryfampicyna, ryfabutyna, fenbarbital, fenytina, karbamazepina, ziele dziurawca zwyczajneg (Hypericum perfratum)]. Stswanie itraknazlu w skjarzeniu z tymi lekami mże skutkwać subterapeutycznymi stężeniami itraknazlu w sczu i niepwdzeniem terapii. Zmniejszna kwaśnść sku żłądkweg Wchłanianie itraknazlu p pdaniu dustnym jest słabsze, jeśli kwaśnść sku żłądkweg jest zmniejszna. Pacjenci przyjmujący leki zbjętniające (np. wdrtlenek glinu) pwinni stswać je c najmniej 2 gdziny p pdaniu prduktu Orungal kapsułki. Pacjentm z achlrhydrią, występującą u niektórych pacjentów z AIDS raz u pacjentów przyjmujących leki zmniejszające wydzielanie kwasu slneg (np. antagniści receptra H 2, inhibitry pmpy prtnwej), zaleca się pdawanie prduktu Orungal kapsułki z napjami typu cla. Stswanie u dzieci Dane kliniczne, dtyczące stswania prduktu Orungal w pstaci kapsułek u dzieci, są graniczne. Prduktu Orungal w pstaci kapsułek nie należy stswać u dzieci, ile mżliwe krzyści nie przeważają ptencjalneg ryzyka. Wpływ prduktu na czynnść wątrby Pdczas leczenia prduktem Orungal bardz rzadk zabserwwan występwanie ciężkiej hepattksycznści, w tym strej niewydlnści wątrby zakńcznej zgnem. Większść z tych zaburzeń występwała u pacjentów z istniejącą wcześniej chrbą wątrby, lecznych z pwdu grzybic układwych, mających inne pważne bciążenia zdrwtne i (lub) przyjmujących inne leki hepattksyczne. U niektórych z tych pacjentów nie występwały czywiste czynniki ryzyka chrby wątrby. W niektórych przypadkach zaburzenia te wystąpiły w ciągu pierwszeg miesiąca leczenia, w tym kilka w ciągu pierwszeg tygdnia. U pacjentów lecznych prduktem Orungal należy rzważyć mnitrwanie czynnści wątrby. Należy pinfrmwać pacjenta kniecznści niezwłczneg pwiadmienia lekarza, jeśli wystąpią bjawy świadczące zapaleniu wątrby, takie jak: brak łaknienia, nudnści, wymity, uczucie zmęczenia, ból brzucha lub ciemna barwa mczu. U pacjentów zgłaszających takie bjawy należy natychmiast przerwać stswanie prduktu Orungal raz przeprwadzić cenę czynnści wątrby. U pacjentów, u których stwierdza się pdwyższną aktywnść enzymów wątrbwych, czynną chrbę wątrby, a także u pacjentów, u których p zastswaniu innych leków występwały bjawy tksyczneg działania na wątrbę, nie należy rzpczynać stswania prduktu Orungal, chyba że spdziewane krzyści z leczenia przeważają nad ryzykiem uszkdzenia wątrby. W przypadkach tych knieczne jest kntrlwanie aktywnści enzymów wątrbwych. Pacjenci z niewydlnścią wątrby Dstępne są jedynie graniczne dane dtyczące dustneg stswania itraknazlu u pacjentów 5

6 z niewydlnścią wątrby. Należy zachwać strżnść pdczas stswania prduktu w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2 Szczególne grupy pacjentów, Pacjenci z niewydlnścią wątrby). Pacjenci z niewydlnścią nerek Dstępne są graniczne dane dtyczące dustneg stswania itraknazlu u pacjentów z niewydlnścią nerek. Należy zachwać strżnść pdczas stswania prduktu w tej grupie pacjentów. Bidstępnść itraknazlu pdawaneg dustnie mże być mniejsza u pacjentów z niewydlnścią nerek. Należy rzważyć mżliwść mdyfikacji dawki. Pacjenci z słabiną dprnścią U niektórych pacjentów z słabiną dprnścią (np. pacjenci z neutrpenią, AIDS, p przeszczepieniu narządów), bidstępnść itraknazlu pdawaneg dustnie mże być zmniejszna. Pacjenci z grzybicą układwą stanwiącą bezpśrednie zagrżenie życia Z pwdu swich właściwści farmakkinetycznych (patrz punkt 5.2), prdukt Orungal w pstaci kapsułek nie jest zalecany d rzpczynania leczenia grzybic układwych bezpśredni zagrażających życiu. Pacjenci z AIDS Jeśli u pacjenta z AIDS, leczneg z pwdu grzybicy układwej, takiej jak sprtrychza, blastmikza, histplazmza lub kryptkkza (pstać z zajęciem pn mózgw-rdzeniwych lub bez), istnieje ryzyk nawrtu zakażenia, należy rzważyć pzstawienie leczenia pdtrzymująceg. Nadwrażliwść krzyżwa Nie ma danych dtyczących występwania nadwrażliwści krzyżwej na itraknazl i inne leki przeciwgrzybiczne z grupy azli. Należy zachwać strżnść przepisując prdukt Orungal kapsułki pacjentm wykazującym nadwrażliwść na inne związki z grupy azli. Zaburzenia metablizmu węglwdanów Prdukt leczniczy Orungal zawiera sacharzę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietlerancją fruktzy, zespłem złeg wchłaniania glukzy-galaktzy lub niedbrem sacharazy-izmaltazy, nie pwinni przyjmwać teg prduktu leczniczeg. Oprnść krzyżwa Jeśli pdejrzewa się, że drżdżyca układwa jest wywłana szczepami Candida prnymi na fluknazl, nie mżna zakładać, że będą ne wrażliwe na itraknazl. Dlateg przed rzpczęciem leczenia itraknazlem należy wyknać test wrażliwści. Neurpatia Leczenie prduktem Orungal w pstaci kapsułek należy przerwać, jeśli wystąpią bjawy neurpatii, którą mżna wiązać z przyjmwaniem leku. Utrata słuchu Ntwan przypadki przemijającej lub trwałej utraty słuchu u pacjentów trzymujących itraknazl. W kilku przypadkach pacjent jedncześnie przyjmwał chinidynę, której stswanie z itraknazlem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3 i 4.5 Wpływ itraknazlu na metablizm innych leków). Utrata słuchu zwykle ustępuje p przerwaniu terapii, lecz u niektórych pacjentów mże się utrzymywać. 4.5 Interakcje z innymi prduktami leczniczymi i inne rdzaje interakcji Leki wpływające na wchłanianie itraknazlu Leki zmniejszające kwaśnść sku żłądkweg zaburzają wchłanianie itraknazlu uwalnianeg z kapsułek Orungal (patrz punkt 4.4). Leki wpływające na metablizm itraknazlu 6

7 Itraknazl jest metablizwany głównie przez cytchrm CYP3A4. Przeprwadzn badania nad interakcjami itraknazlu z ryfampicyną, ryfabutyną i fenytiną, będącymi silnymi induktrami aktywnści enzymatycznej CYP3A4. W badaniach tych wykazan zmniejszenie bidstępnści itraknazlu i hydrksyitraknazlu w stpniu mgącym znacznie zmniejszyć skutecznść itraknazlu. W związku z tym nie jest wskazane jednczesne stswanie itraknazlu z tymi silnymi induktrami enzymów. Nie ma danych z sbn przeprwadznych badań dtyczących interakcji z innymi induktrami aktywnści enzymatycznej, takimi jak: karbamazepina, ziele dziurawca zwyczajneg (Hypericum perfratum), fenbarbital i izniazyd. Należy jednak spdziewać się, że mgą ne wykazywać pdbne działanie. Silne inhibitry teg enzymu, takie jak: rytnawir, indynawir, klarytrmycyna i erytrmycyna mgą zwiększać bidstępnść itraknazlu. Wpływ itraknazlu na metablizm innych leków Itraknazl mże hamwać metablizm leków, które metablizwane są przez enzymy z grupy cytchrmu 3A. Wynikiem teg mże być nasilenie raz przedłużenie skutków działania tych leków, w tym działań niepżądanych. Jeśli równcześnie stsuje się inne leki, należy zapznać się z ich drukami infrmacyjnymi w celu pznania drgi ich metablizmu. P zakńczeniu terapii stężenie itraknazlu w sczu stpniw zmniejsza się, w zależnści d zastswanej dawki i czasu trwania leczenia (patrz punkt 5.2). Należy t uwzględnić rzważając hamujący wpływ itraknazlu na inne równcześnie pdawane leki. Przykłady interakcji Leki, których równczesne stswanie z itraknazlem jest przeciwwskazane Astemizl, beprydyl, cyzapryd, dfetylid, lewacetylmetadl (lewmetadyl), mizlastyna, pimzyd, chinidyna, sertindl i terfenadyna. Jednczesne stswanie tych leków z prduktem Orungal jest przeciwwskazane, gdyż mże djść d zwiększenia się ich stężenia w sczu, c mże dprwadzić d wydłużenia dstępu QT i w rzadkich przypadkach spwdwać zaburzenia rytmu serca typu trsade de pintes. Inhibitry reduktazy HMG-CA metablizwane przez CYP3A4, takie jak atrwastatyna, lwastatyna i symwastatyna. Triazlam i pdawany dustnie midazlam. Alkalidy spryszu, takie jak: dihydrergtamina, ergmetryna (ergnwina), ergtamina i metylergmetryna (metylergnwina). Nizldypina. Należy zachwać strżnść pdczas jednczesneg stswania itraknazlu i antagnistów wapnia z pwdu zwiększneg ryzyka zastinwej niewydlnści serca. Oprócz mżliwych interakcji farmakkinetycznych, wywływanych przez enzymy cytchrmu CYP3A4 uczestniczące w metablizmie tych leków, antagniści wapnia mgą mieć działanie intrpwe ujemne, które mże się sumwać z takim działaniem itraknazlu. Leki, które należy stswać z strżnścią, wraz z mnitrwaniem ich stężenia w surwicy, działania terapeutyczneg i działań niepżądanych. Jeśli t knieczne, należy zmniejszyć dawkę tych leków, gdy pdawane są jedncześnie z itraknazlem. Dustne leki przeciwzakrzepwe. Inhibitry prteazy wirusa HIV, takie jak: indynawir, rytnawir, sakwinawir. Niektóre leki przeciwnwtwrwe, takie jak: busulfan, dcetaksel, trimetreksat i alkalidy barwinka. Leki z grupy antagnistów wapnia, metablizwane przez cytchrm CYP3A4, takie jak: pchdne dihydrpirydyny i werapamil. Niektóre leki immunsupresyjne: cyklspryna, syrlimus (znany także jak rapamycyna), takrlimus. 7

8 Niektóre glikkrtyksteridy, takie jak: budeznid, deksametazn, flutykazn, metylprednizln. Digksyna (pprzez hamwanie glikprteiny P). Inne: alfentanyl, alprazlam, brtyzlam, buspirn, karbamazepina, cylstazl, dizpiramid, ebastyna, eletryptan, fentanyl, halfantryna, dżylnie pdawany midazlam, rebksetyna, repaglinid, ryfabutyna. Nie bserwwan interakcji itraknazlu z zydwudyną i fluwastatyną. Nie bserwwan indukująceg wpływu itraknazlu na metablizm etynylestradilu i nretysternu. Wpływ na wiązanie z białkami W badaniach in vitr nie wykazan interakcji na pzimie wiązania z białkami scza pmiędzy itraknazlem a imipraminą, prpranllem, diazepamem, cymetydyną, indmetacyną, tlbutamidem i sulfametazyną. 4.6 Wpływ na płdnść, ciążę i laktację Ciąża Prduktu Orungal nie należy stswać w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków zagrżenia życia, w których mżliwa krzyść dla matki przewyższa ptencjalne ryzyk uszkdzenia płdu (patrz punkt 4.3). Badania na zwierzętach wykazały szkdliwy wpływ na reprdukcję (patrz punkt 5.3). Dstępne są jedynie graniczne dane dtyczące stswania prduktu Orungal w czasie ciąży. P wprwadzeniu leku d brtu dntwan przypadki wystąpienia wad wrdznych. Obejmwały ne defrmacje w brębie szkieletu, dróg mczw-płciwych, układu sercw-naczyniweg i narządu wzrku, jak również aberracje chrmsmalne i złżne wady rzwjwe. Związek przyczynwy pmiędzy wystąpieniem wad, a stswaniem prduktu Orungal nie zstał ustalny. Dane epidemilgiczne, dtyczące stswania prduktu Orungal w trakcie pierwszeg trymestru ciąży, głównie u pacjentek stsujących g krótktrwale z pwdu grzybicy pchwy i srmu, nie wykazały zwiększneg ryzyka wystąpienia defrmacji u płdu w prównaniu z grupą kntrlną nietrzymującą żadnych leków działaniu teratgennym. Kbiety w wieku rzrdczym Kbiety w wieku rzrdczym, leczne prduktem Orungal, pwinny stswać skuteczne metdy antykncepcji, d czasu wystąpienia pierwszej miesiączki p zakńczeniu stswania prduktu Orungal. Karmienie piersią Bardz niewielka ilść itraknazlu przenika d mleka matki. Pdczas karmienia piersią należy rzważyć czekiwane krzyści ze stswania prduktu Orungal kapsułki, w stsunku d ptencjalneg ryzyka. W przypadku jakichklwiek wątpliwści pacjentka nie pwinna karmić piersią. 4.7 Wpływ na zdlnść prwadzenia pjazdów i bsługiwania maszyn Nie bserwwan wpływu prduktu na zdlnść prwadzenia pjazdów i bsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepżądane Przedstawine pniżej działania niepżądane były zgłaszane pdczas badań klinicznych nad kapsułkami i (lub) w raprtach spntanicznych dtyczących wszystkich pstaci farmaceutycznych p wprwadzeniu prduktu Orungal d brtu. 8

9 W badaniach klinicznych przeprwadznych u 2104 pacjentów, trzymujących itraknazl w leczeniu grzybic skóry i paznkci, najczęściej zgłaszane działania niepżądane dtyczyły żłądka i jelit, skóry raz wątrby. Pniższa tabela przedstawia działania niepżądane według klasyfikacji układów i narządów. W każdej grupie działania niepżądane są uprządkwane zgdnie częstścią występwania, według następującej knwencji: bardz częst ( 1/10), częst ( 1/100 d <1/10) ; niezbyt częst ( 1/1000 d <1/100), rzadk ( 1/ d <1/1000), bardz rzadk (<1/10 000), częstść nieznana (nie mże być kreślna na pdstawie dstępnych danych). Działania niepżądane Zaburzenia krwi i układu chłnneg Rzadk leukpenia Częstść nieznana neutrpenia, małpłytkwść Zaburzenia układu immunlgiczneg Niezbyt częst nadwrażliwść Częstść nieznana reakcje anafilaktyczne, rzekmanafilaktyczne, brzęk naczyniruchwy, zespół chrby psurwiczej Zaburzenia metablizmu i dżywiania Częstść nieznana hipkaliemia, hipertrójglicerydemia Zaburzenia układu nerwweg Niezbyt częst ból głwy, zawrty głwy, parestezje Rzadk hipestezje Częstść nieznana neurpatia bwdwa Zaburzenia ka Rzadk Częstść nieznana zaburzenia widzenia niewyraźne i pdwójne widzenie Zaburzenia ucha i błędnika Rzadk szumy uszne Częstść nieznana przemijająca lub trwała utrata słuchu* Zaburzenia serca Częstść nieznana zastinwa niewydlnść serca Zaburzenia układu ddechweg, klatki piersiwej i śródpiersia Bardz rzadk dusznść Częstść nieznana brzęk płuc Zaburzenia żłądka i jelit Częst ból brzucha, nudnści Niezbyt częst wymity, biegunka, zaparcie, niestrawnść, zaburzenia smaku, wzdęcia Rzadk zapalenie trzustki Zaburzenia wątrby i dróg żółciwych Niezbyt częst hiperbilirubinemia, zwiększenie aktywnści amintransferazy alaninwej, zwiększenie aktywnści amintransferazy asparaginianwej Rzadk zwiększenie aktywnści enzymów wątrbwych Częstść nieznana stra niewydlnść wątrby*, zapalenie wątrby, hepattksycznść* 9

10 Zaburzenia skóry i tkanki pdskórnej Częst wysypka Niezbyt częst pkrzywka, łysienie, świąd Bardz rzadk stra ugólnina sutka krstkwa Częstść nieznana martwica tksyczn-rzpływna naskórka, zespół Stevensa-Jhnsna, rumień wielpstaciwy, złuszczające zapalenie skóry, leukklastyczne zapalenie naczyń, nadwrażliwść na światł Zaburzenia mięśniw-szkieletwe i tkanki łącznej Niezbyt częst bóle mięśni, bóle stawów Zaburzenia nerek i dróg mczwych Rzadk częstmcz Częstść nieznana nietrzymanie mczu Zaburzenia układu rzrdczeg i piersi Niezbyt częst zaburzenia miesiączkwania Częstść nieznana zaburzenia erekcji Zaburzenia gólne i stany w miejscu pdania Niezbyt częst brzęk Rzadk grączka * Przejściwą lub trwałą utratę słuchu zgłaszan u pacjentów stsujących itraknazl. W kilku przypadkach raprty bejmwały jednczesne stswanie chinidyny, która jest przeciwwskazana (patrz punkt 4.4). Dane uzyskane pdczas badań klinicznych W tabeli pniżej przedstawin działania niepżądane stwierdzane u pacjentów uczestniczących w kntrlwanych badaniach klinicznych (zbircze dane), z udziałem grupy trzymującej placeb, dtyczących stswania prduktu Orungal kapsułki w leczeniu grzybicy skóry i paznkci. Obejmuje na wszystkie działania niepżądane (występujące z częstścią 1% i pwyżej) dntwane u pacjentów trzymujących Orungal. U kł 28% pacjentów trzymujących Orungal i kł 23% pacjentów trzymujących placeb stwierdzn wystąpienie c najmniej jedneg działania niepżądaneg. Pniżej zebran raprtwane działania niepżądane bez względu na cenę przez badaczy ich związku ze stswanym lekiem. Najczęściej bserwwane działania niepżądane dtyczyły zaburzeń żłądkw-jelitwych. 10

11 Tabela1. Działania niepżądane występujące u pacjentów trzymujących prdukt Orungal z częstścią 1% Działania niepżądane Orungal N=929 (%) Placeb N=661 (%) Urazy, zatrucia i pwikłania p zabiegach 5,8 5,9 Urazy 2,9 3,0 Zaburzenia układu nerwweg 5,7 6,4 Ból głwy 4,0 5,0 Zaburzenia żłądka i jelit 9,0 6,5 Nudnści 2,4 2,6 Biegunka 2,3 2,0 Ból brzucha 1,8 1,4 Niestrawnść 1,7 0,9 Wzdęcie brzucha 1,3 0,5 Zaburzenia wątrby i dróg żółciwych 2,2 1,1 Zaburzenia czynnści wątrby 1,0 0,3 Zaburzenia układu ddechweg, klatki piersiwej i śródpiersia 6,0 5,7 Zapalenie błny śluzwej nsa 2,0 2,1 Zakażenia górnych dróg ddechwych 1,8 1,1 Zapalenie zatk 1,7 1,2 Zaburzenia skóry i tkanki pdskórnej 5,1 2,1 Wysypka 2,5 0,6 Działania niepżądane bserwwane p wprwadzeniu prduktu d brtu Częstść występwania działań niepżądanych ustaln na pdstawie raprtów spntanicznych zgłaszanych p wprwadzeniu leku d brtu w dniesieniu d wszystkich pstaci farmaceutycznych prduktu Orungal przedstawin w Tabeli 2. Częstść i uprządkwanie grup układw-narządwych zgdnie z terminlgią MedDRA: bardz częst ( 1/10), częst ( 1/100 d <1/10), niezbyt częst ( 1/1000 d <1/100), rzadk ( 1/ d <1/1000), bardz rzadk (<1/10 000) lub częstść nieznana (nie mże być kreślna na pdstawie dstępnych danych). Przedstawine pniżej częstści występwania działań niepżądanych uzyskan na pdstawie dniesień spntanicznych i nie dpwiadają ne bardziej precyzyjnym przybliżenim, jakie mżna uzyskać w badaniach klinicznych lub epidemilgicznych. Zaburzenia krwi i układu chłnneg Bardz rzadk: leukpenia, neutrpenia, małpłytkwść. 11

12 Zaburzenia układu immunlgiczneg Bardz rzadk: chrba psurwicza, brzęk naczyniruchwy, reakcje anafilaktyczne, rzekmanafilaktyczne raz uczuleniwe. Zaburzenia metablizmu i dżywiania Bardz rzadk: hipertrójglicerydemia, hipkaliemia. Zaburzenia układu nerwweg Bardz rzadk: neurpatia bwdwa, parestezje, hipestezje, ból głwy, zawrty głwy. Zaburzenia ka Bardz rzadk: zaburzenia widzenia, w tym niewyraźne i pdwójne widzenie. Zaburzenia ucha i błędnika Bardz rzadk: szumy uszne, przejściwa lub trwała utrata słuchu*. Zaburzenia serca Bardz rzadk: zastinwa niewydlnść serca. Zaburzenia układu ddechweg, klatki piersiwej i śródpiersia Bardz rzadk: brzęk płuc, dusznść. Zaburzenia żłądka i jelit Bardz rzadk: zapalenie trzustki, ból brzucha, wymity, niestrawnść, nudnści, biegunka, zaparcia, zaburzenia smaku. Zaburzenia wątrby i dróg żółciwych Bardz rzadk: działanie hepattksyczne ciężkim przebiegu (w tym przypadki strej niewydlnści wątrby zakńczne zgnem), zapalenie wątrby, przemijające zwiększenie aktywnści enzymów wątrbwych. Zaburzenia skóry i tkanki pdskórnej Bardz rzadk: martwica tksyczn-rzpływna naskórka, zespół Stevensa-Jhnsna, stra ugólnina sutka krstkwa, rumień wielpstaciwy, złuszczające zapalenie skóry, leukklastyczne zapalenie naczyń, pkrzywka, łysienie, nadwrażliwść na światł, wysypka, świąd. Zaburzenia mięśniw-szkieletwe i tkanki łącznej Bardz rzadk: bóle mięśni, bóle stawów. Zaburzenia nerek i dróg mczwych Bardz rzadk: częstmcz, nietrzymanie mczu. Zaburzenia układu rzrdczeg i piersi Bardz rzadk: zaburzenia miesiączkwania, zaburzenia erekcji. Zaburzenia gólne i stany w miejscu pdania Bardz rzadk: brzęk, grączka. 4.9 Przedawkwanie Brak dstępnych danych. W razie przedawkwania należy zastswać śrdki pdtrzymujące czynnści życiwe. Płukanie żłądka mżna wyknać w ciągu pierwszej gdziny d przyjęcia leku. Mżna pdać węgiel aktywwany, jeśli metda ta zstanie uznana za dpwiednią. Usunięcie itraknazlu metdą hemdializy jest niemżliwe. 12

13 Nie ma swisteg antidtum. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwści farmakdynamiczne Grupa farmakterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze d stswania gólneg, pchdne triazlu, kd ATC: J02A C02. Itraknazl, pchdna triazlu, ma szerki zakres działania. Badania in vitr wykazały, że itraknazl zaburza syntezę ergsterlu w kmórkach grzybów. Ergsterl jest składnikiem błny kmórkwej grzybów, pdstawwym znaczeniu dla ich życia. Zaburzenie syntezy ergsterlu wywłuje statecznie działanie przeciwgrzybicze. Badania in vitr wykazały, że itraknazl zastswany w stężeniach zwykle 1 μg/ml hamuje wzrst wielu grzybów patgennych dla człwieka, w tym: dermatfitów (Trichphytn spp., Micrsprum spp., Epidermphytn flccsum); drżdżaków (Candida spp., w tym C. albicans, Cryptcccus nefrmans, Malassezia spp., Trichsprn spp., Getrichum spp.); Aspergillus spp.; Histplasma spp.; Paracccidiides brasiliensis; Sprthrix schenckii; Fnsaecaea spp.; Cladsprium spp; Blastmyces dermatitidis; Cccidides immitis; Pseudallescheria bydii; Penicillium marneffei raz różnych innych drżdżaków i grzybów. Spśród drżdżaków Candida spp. najmniej wrażliwe na działanie itraknazlu są Candida krusei, Candida glabrata i Candida trpicalis, przy czym niektóre z wydrębninych szczepów wykazują całkwitą prnść na działanie leku in vitr. Pdstawwe grzyby, których wzrstu nie hamuje itraknazl, należą d następujących gatunków: Zygmycetes (np. Rhizpus spp., Rhizmucr spp., Mucr spp. raz Absidia spp.), Fusarium spp., Scedsprium spp. i Scpularipsis spp. Oprnść na azle rzwija się pwli i jest częst wynikiem kilku mutacji genetycznych. Obserwwanymi mechanizmami są wzmżna ekspresja genu ERG11, który kduje enzym dcelwy 14α-demetylazę, punktwe mutacje w ERG11 prwadzące d zmniejszenia dcelweg pwinwactwa i (lub) wzmżna ekspresja białka transprtweg, c skutkuje zwiększeniem aktywneg wypływu z kmórki. Oprnść krzyżwą pmiędzy azlami bserwwan w Candida spp., chciaż prnść na jeden lek z grupy niekniecznie świadczy prnści na pzstałe azle. Stwierdzan prne na itraknazl szczepy Aspergillus fumigatus. 5.2 Właściwści farmakkinetyczne Ogólna charakterystyka farmakkinetyczna Właściwści farmakkinetyczne itraknazlu badan u sób zdrwych, w szczególnych grupach pacjentów raz u pacjentów p zastswaniu dawki pjedynczej i wielkrtnej. Itraknazl zasadnicz dbrze się wchłania. Maksymalne stężenie w sczu występuje d 2 d 5 gdzin p pdaniu dustnym. Itraknazl jest metablizwany w wątrbie d licznych metablitów, z których głównym jest hydrksyitraknazl, siągający dwukrtnie większe stężenie w sczu niż lek niezmieniny. Kńcwy kres półtrwania itraknazlu wynsi kł 17 gdzin p pdaniu pjedynczej dawki i zwiększa się d gdzin p wielkrtnych dawkach. Farmakkinetyka itraknazlu ma przebieg nieliniwy i w knsekwencji kumuluje się w sczu p wielkrtnym pdaniu. Stan stacjnarny jest siągany w ciągu 15 dni, z wartściami C max wynszącymi 0,5 μg/ml, 1,1 μg/ml i 2,0 μg/ml p dustnym pdaniu dawek dpwiedni 100 mg raz na dbę, 200 mg raz na dbę i 200 mg dwa razy na dbę. P przerwaniu stswania leku, w ciągu 7 dni, stężenie itraknazlu w sczu 13

14 zmniejsza się d wartści prawie niewykrywalnych. Pdczas pdawania dużych dawek klirens itraknazlu zmniejsza się z pwdu mechanizmu wysycenia metablizmu wątrbweg. Itraknazl jest wydalany w pstaci nieczynnych metablitów z mczem (kł 35%) i kałem (kł 54%). Wchłanianie Itraknazl p pdaniu dustnym szybk się wchłania. Maksymalne stężenie niezmienineg leku w sczu występuje p upływie 2 d 5 gdzin p pdaniu dustnym. Bezwzględna bidstępnść itraknazlu wynsi kł 55%. Jest na największa, jeśli kapsułki przyjmuje się bezpśredni p bfitym psiłku. Dystrybucja Większść itraknazlu wiąże się z białkami scza (99,8%), szczególnie z albuminami (99,6% w przypadku metablitu hydrksylwaneg). Wykazuje n także pwinwactw d lipidów. Tylk 0,2% itraknazlu w sczu występuje w pstaci wlneg leku. Itraknazl jest rzmieszczany w rganizmie z dużą pzrną bjętścią dystrybucji (>700 l), c świadczy znacznym stpniu rzmieszczenia w tkankach. Stwierdzn, że jeg stężenie w płucach, nerkach, wątrbie, kściach, żłądku, śledzinie i mięśniach jest d 2- d 3-krtnie większe niż w sczu. Stężenie w mózgu dpwiada stężeniu w sczu. Wychwyt itraknazlu przez tkanki zrgwaciałe, szczególnie przez skórę, jest d 4-krtnie większy niż przez scze. Metablizm Itraknazl jest w znacznym stpniu metablizwany w wątrbie. Prces ten prwadzi d pwstania znacznej liczby metablitów, z których główne znaczenie ma hydrksy-itraknazl wykazujący prównywalną d itraknazlu aktywnść przeciwgrzybiczą in vitr. Stężenie hydrksymetablitu w sczu jest kł dwukrtnie większe niż stężenie itraknazlu. Jak wykazały badania in vitr, cytchrm CYP3A4 jest głównym układem enzymatycznym birącym udział w metablizmie itraknazlu. Eliminacja Itraknazl jest wydalany w pstaci nieczynnych metablitów z mczem (kł 35%) w ciągu tygdnia raz z kałem (kł 54%). Itraknazl wydalany jest w pstaci niezmieninej przez nerki w ilści mniejszej niż 0,03% dawki, natmiast wydalanie leku z kałem w pstaci niezmieninej wynsi d 3 d 18% dawki. Pnieważ redystrybucja itraknazlu z tkanek zrgwaciałych jest pmijalnie mała, eliminacja leku z tych tkanek zależy d regeneracji naskórka. W przeciwieństwie d stężenia w sczu, terapeutyczne stężenie itraknazlu w skórze utrzymuje się przez 2 d 4 tygdni p zakńczeniu cztertygdniwej kuracji. Już p tygdniu leczenia wykrywa się itraknazl w keratynie paznkci, a stężenie leku utrzymuje się w niej przez przynajmniej 6 miesięcy d zakńczeniu trzymiesięcznej kuracji. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z niewydlnścią wątrby Itraknazl metablizwany jest głównie w wątrbie. Pjedynczą dawkę dustną (kapsułki 100 mg) pdawan 12 pacjentm z marskścią wątrby raz sześciu zdrwym sbm z grupy kntrlnej. W trakcie badania mierzn takie parametry, jak C max, AUC raz kńcwy kres półtrwania itraknazlu, a uzyskane wyniki prównywan między biema grupami. Średnia wartść C max itraknazlu była znacząc mniejsza ( 47%) u pacjentów z marskścią wątrby. Średni kres półtrwania był wydłużny w prównaniu d wartści stwierdzanych u pacjentów bez niewydlnści wątrby (dpwiedni 37 i 16 gdzin). Całkwite narażenie na działanie itraknazlu, bliczne na pdstawie wartści AUC, był pdbne u pacjentów z marskścią wątrby i u sób zdrwych. Brak danych dtyczących długtrwałeg leczenia itraknazlem pacjentów z marskścią wątrby (patrz punkty 4.2 i 4.4). Pacjenci z niewydlnścią nerek Dstępne są graniczne dane dtyczące dustneg stswania itraknazlu u pacjentów 14

15 z niewydlnścią nerek. Należy zachwać strżnść pdczas stswania prduktu w tej grupie pacjentów. 5.3 Przedkliniczne dane bezpieczeństwie Itraknazl badan z zastswaniem standardweg zestawu badań przedklinicznych dtyczących bezpieczeństwa. Badania dtyczące strej tksycznści itraknazlu, prwadzne u myszy, szczurów, świnek mrskich i psów, wskazują na szerki margines bezpieczeństwa. Badania dtyczące przewlekłej (i pdprzewlekłej) tksycznści pdawaneg dustnie itraknazlu u szczurów i psów wykazały zmiany w niektórych narządach i tkankach: krze nadnerczy, wątrbie i układzie fagcytów jednjądrzastych. Stwierdzn także zaburzenia metablizmu lipidów w różnych narządach w pstaci kmórek piankwych. Pdczas stswania wyskich dawek, w badaniach ceniających histlgiczną strukturę kry nadnerczy stwierdzn dwracalny brzęk z przerstem kmórek warstwy siatkwatej i pasmwatej, c niekiedy wiązał się ze zmniejszeniem grubści warstwy kłębkwatej. Pdczas stswania dużych dawek wykazan dwracalne zmiany w wątrbie. Obserwwan niewielkie zmiany w kmórkach zatkwych raz zjawisk wakulizacji hepatcytów, c wskazuje na zaburzenia funkcji kmórkwych, ale bez widcznych cech zapalenia lub martwicy kmórek wątrbwych. Zmiany histlgiczne systemu fagcytarneg kmórek jednjądrzastych charakteryzwały się głównie zwiększeniem ilści składników białkwych w różnych tkankach narządów miąższwych. Brak danych świadczących mutagennym działaniu itraknazlu. Itraknazl nie wykazywał pierwtnej raktwórczści u myszy i szczurów. U samców myszy stwierdzan jednak większą zapadalnść na mięsaki tkanek miękkich, c wiązan z nasilnym występwaniem przewlekłych, nienwtwrwych reakcji zapalnych w brębie tkanki łącznej w następstwie zwiększenia stężenia chlesterlu i dkładania się chlesterlu w tkance łącznej. Nie stwierdzn bezpśrednieg wpływu itraknazlu na płdnść. Wywływał n jednak zależne d dawki nasilenie się działania tksyczneg u samic, embritksycznść i teratgennść u szczurów i myszy p pdaniu w dużych dawkach. Działanie teratgenne u szczurów bjawiał się pwstawaniem dużych wad układu kstneg, natmiast u myszy prwadził d pwstawania przepuklin mózgwych i makrglsji (przerst masy języka). U młdych psów, w wyniku przewlekłeg pdawania itraknazlu, bserwwan zmniejszenie gęstści mineralnej kści. W trzech badaniach tksyklgicznych przeprwadznych na szczurach, itraknazl pwdwał rzwój wad układu kstneg: zmniejszenie aktywnści w brębie płytek wzrstu kści, zmniejszenie grubści warstwy zbitej kści długich raz zwiększenie łamliwści kści. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pmcniczych Kulki cukrwe mesh (skrbia kukurydziana, zhydrlizwany syrp skrbiwy, sacharza) Hyprmelza Glikl pliksyetylenwy Skład kapsułki Część niebieska 15

16 sól sdwa dwusulfnianu indygtyny (E132) dwutlenek tytanu (E171) żelatyna Część różwa sól sdwa erytrzyny (E127) żelatyna 6.2 Niezgdnści farmaceutyczne Nie dtyczy. 6.3 Okres ważnści 3 lata. 6.4 Specjalne śrdki strżnści pdczas przechwywania Przechwywać w temperaturze pniżej 30 C. 6.5 Rdzaj i zawartść pakwania Blister PVC/LDPE/PVDC/Al, w tekturwym pudełku. Opakwania zawierają: 4 kapsułki (1 blister), 15 kapsułek (3 blistry p 5 kapsułek) lub 28 kapsułek (7 blistrów p 4 kapsułki). 6.6 Specjalne śrdki strżnści dtyczące usuwania i przygtwania prduktu leczniczeg d stswania. Bez szczególnych wymagań. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Janssen Cilag Internatinal NV Turnhutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia 8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(-Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU R/ DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA / DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 16

17 17