Aneks II. Wnioski naukowe i podstawy do cofnięcia / zmiany warunków pozwoleń na dopuszczenie do obrotu

Transkrypt

1 Aneks II Wniski naukwe i pdstawy d cfnięcia / zmiany warunków pzwleń na dpuszczenie d brtu 37

2 Wniski naukwe Ogólne pdsumwanie ceny naukwej dtyczącej prduktów leczniczych zawierających wyłącznie metklpramid (patrz Aneks I) Infrmacje pdstawwe Metklpramid jest pdstawinym benzamidem stswanym ze względu na swje właściwści prkinetyczne i przeciwwymitne. Psiada działanie parasympatykmimetyczne, a także jest antagnistą receptra dpaminweg (D2) z bezpśrednim wpływem na chemreceptrwą strefę wyzwalającą. Ma również właściwści antagnistyczne względem receptra sertninergiczneg (5- HT3). Metklpramid jest dpuszczny d brtu w Unii Eurpejskiej d lat 60. XX wieku i becnie istnieją pzwlenia na dpuszczenie d brtu we wszystkich państwach człnkwskich, a także w Nrwegii i Islandii. Metklpramid jest dstępny w wielu pstaciach farmaceutycznych (np. tabletki, tabletki przedłużnym uwalnianiu, rztwry dustne, czpki, rztwry d wstrzykiwań). Zatwierdzne są również prdukty złżne, ale niniejsza prcedura kncentruje się na cenie prduktów jednskładnikwych. Omawiane prdukty są zatwierdzne d stswania w różnych wskazaniach, ale wskazania te mżna gólnie pdzielić w następujący spsób: nudnści i wymity wywłane chemiterapią lub raditerapią (ang. chemtherapy/raditherapy induced nausea and vmiting, CINV/RINV), pzabiegwe nudnści i wymity (ang. pst-perative nausea and vmiting, PONV), nudnści i wymity związane z migreną, nudnści i wymity inneg pchdzenia, zaburzenia mtryki przewdu pkarmweg z uwzględnieniem gastrparezy, refluks żłądkw-przełykwy (ang. gastresphageal reflux disease, GORD) i dyspepsja, jak leczenie adiuwantwe w zabiegach chirurgicznych i radilgicznych. Każdy z prduktów jest dpuszczny d stswania w c najmniej jednym z tych wskazań, przy czym w niektórych przypadkach kreśln, że wskazanie dtyczy sób drsłych i/lub dzieci. Nie ma wyraźnej krelacji pmiędzy rdzajem prduktu a wskazaniami. Metklpramid przekracza barierę krew mózg i jest związany z zaburzeniami pzapiramidwymi raz innymi pważnymi neurlgicznymi zdarzeniami niepżądanymi, które budzą szczególne bawy u dzieci. Pza ryzykiem neurlgicznym istnieje również ryzyk wystąpienia niepżądanych zdarzeń sercwnaczyniwych, w tym rzadkich, ale ptencjalnie pważnych reakcji takich jak bradykardia, blk przedsinkw-kmrwy i nagłe zatrzymanie krążenia, zgłaszanych głównie w przypadku prduktów d pdawania dżylneg. Pediatryczna prcedura pdziału pracy zgdnie z art. 45 rzprządzenia (WE) nr 1901/2006 1, mająca na celu cenę infrmacji z badań pediatrycznych z użyciem metklpramidu, zstała zakńczna w 1 Rapprteur s public paediatric assessment reprt fr paediatric studies submitted in accrdance with Article 45 f Regulatin (EC) N. 1901/2006, as amended, n Primperan (and thers) / Metclpramide (DE/W/007/pdWS/001), (2010). Uzyskan z e_45_wrk-sharing/metclpramid_art.45_pdar_update.pdf 38

3 2010 r. z zaleceniem, aby państwa człnkwskie wprwadziły następujące zmiany d infrmacji prdukcie: przeciwwskazanie d stswania u nwrdków, jedynie prdukty dżylne są w dalszym ciągu zatwierdzne d stswania u dzieci >1 rku życia i tylk we wskazaniu leczenie pzabiegwych nudnści i wymitów, uwzględnienie kreślnych strzeżeń i śrdków strżnści, głównie dtyczących pzapiramidwych zdarzeń niepżądanych. P zakńczeniu prcedury na mcy art. 45 rzprządzenia (WE) nr 1901/2006 kmitet ds. pzwleń na dpuszczenie d brtu właściweg francuskieg urzędu krajweg przeprwadził krajwą cenę stsunku krzyści d ryzyka stswania metklpramidu u dzieci i w październiku 2011 r. zdecydwał rzszerzeniu przeciwwskazania d stswania wszystkich prduktów na wszystkie dzieci pniżej 18. rku życia. Decyzja ta była parta na niewystarczających dwdach na skutecznść leku w mawianych wskazaniach u dzieci, a także na prblemach związanych z bezpieczeństwem w pstaci bjawów neurlgicznych. W związku z ryzykiem wystąpienia neurlgicznych i sercw-naczyniwych zdarzeń niepżądanych raz granicznymi dwdami skutecznści leku we wszystkich zatwierdznych wskazaniach właściwy rgan nardwy Francji wszczął prcedurę arbitrażwą na mcy art. 31 dyrektywy 2001/83/WE i zwrócił się d CHMP pnwną cenę stsunku krzyści d ryzyka stswania prduktów zawierających metklpramid we wszystkich grupach pacjentów, a zwłaszcza u dzieci i sób starszych. Właściwy francuski urząd krajwy uznał za szczególnie ważne, aby wskazania terapeutyczne i infrmacje dtyczące bezpieczeństwa były spójne we wszystkich państwach człnkwskich. Dane dtyczące skutecznści Istnieje bardz graniczna ilść wyskiej jakści danych wykazujących skutecznść metklpramidu w większści wskazań dpuszcznych w Unii Eurpejskiej. Wiele z dstępnych danych pchdzi z badań mających na celu testwanie nwszych śrdków, takich jak antagniści receptra 5-HT 3, w związku z czym nie zawsze pzwalają ne na sfrmułwanie jednznacznych wnisków dtyczących działania metklpramidu z uwagi na brak prównania z placeb. Dawki, drgi pdania i czas trwania leczenia z użyciem metklpramidu w tych badaniach nie zawsze jest zbliżny i zidentyfikwan tylk jedn badanie, które miał na celu ptymalizację dawki (w leczeniu PONV). Nudnści i wymity wywłane chemiterapią W związku z brakiem danych z badań z grupą kntrlną trzymującą placeb niemżliwa jest cena bezwzględnej skutecznści metklpramidu w tych wskazaniach. Z teg pwdu w parciu ceniane dane należy cenić względną skutecznść w prównaniu z antagnistami receptra 5-HT 3. Ostre pstacie CINV Na pdstawie danych z metaanalizy autrstwa Jantunen raz wyników pddanych cenie randmizwanych badań klinicznych metklpramid pdawany dżylnie lub dustnie jest w każdym przypadku mniej skuteczny d antagnistów receptra 5-HT 3 w zapbieganiu strym pstacim CINV w przypadku chemiterapii silnym lub umiarkwanym działaniu wymitnym. Na pdstawie przedłżnych danych metklpramid pdawany w przypadku chemiterapii silnym działaniu wymitnym wydaje się skuteczny wtedy, gdy jest pdawany dżylnie w dawkach d 6 d 10 mg/kg/dbę. Natmiast w przypadku chemiterapii umiarkwanym działaniu wymitnym skuteczne wydają się dawki d 30 d 60 mg na dbę. 39

4 Wart zauważyć, że artykuł przeglądwy autrstwa Jantunen i wsp. pisuje stswanie niskich dawek metklpramidu (20 80 mg) jak niewystarczające i stwierdza, że mże t nie być dpwiedni prdukt prównawczy dla antagnistów receptra 5-HT 3. Opóźnine pstacie CINV Dane przedstawine w dniesieniu d zapbiegania późninym pstacim CINV pchdzą głównie d pacjentów trzymujących chemiterapię umiarkwanym działaniu wymitnym i dustny metklpramid w dawkach mg, trzy lub cztery razy na dbę. Ten zbiór danych jest bardziej spójny i wskazuje na pdbną skutecznść tych dawek metklpramidu pdawanych dustnie jak w przypadku antagnistów receptra 5-HT 3. Nudnści i wymity wywłane raditerapią Dane dtyczące stswania metklpramidu w zapbieganiu RINV są graniczne. Jednak nie są znane żadne swiste cechy mechanizmu pwdująceg wystąpienie RINV w prównaniu z CINV, w związku z czym ekstraplacja danych dtyczących CINV na RINV mgłaby być właściwa. Pdczas gdy w niektórych przypadkach pdawanie wyskich dawek (2 10 mg/kg/dbę) jest zatwierdzne w zapbieganiu strym pstacim RINV, zstały również przeprwadzne badania z użyciem dawki 10 mg pdawanej trzy razy na dbę i skutecznść teg dawkwania nie jest kwestinwana. Pzabiegwe nudnści i wymity Przedstawine dane wykazujące działanie metklpramidu w leczeniu pzabiegwych nudnści i wymitów wskazują, że ma n pdbną skutecznść d innych substancji czynnych dpuszcznych d stswania w tym wskazaniu. Prawie wszystkie dane dtyczą dżylneg pdawania metklpramidu, a w większści ceninych badań stswan dawkę 10 mg. Nudnści i wymity związane z migreną Przedstawine dane dtyczące właściwści przeciwwymitnych wskazują na skutecznść metklpramidu w leczeniu nudnści i wymitów wywłanych strą migreną. Pnadt, ze względu na jeg właściwści prkinetyczne, metklpramid mże również mieć znaczenie w przypadku pdawania dustneg w skjarzeniu z lekami przeciwbólwymi. Dane dtyczące dawkwania wskazują, że pdawanie pjedynczych dawek metklpramidu wyższych niż 10 mg nie pwduje większej skutecznści. Nudnści i wymity inneg pchdzenia Przedstawine dane są graniczne i uzyskan je w różnych warunkach, w których mgą pjawiać się nudnści i wymity. Jakklwiek trudn jest szacwać bezwzględną skutecznść metklpramidu w każdym z tych badań, t dane analizwane łącznie wykazują działanie leku względem nudnści i wymitów różnej etilgii. Zaburzenia mtryki przewdu pkarmweg W artykule przeglądwym autrstwa Lee i wsp. mówin wszystkie dwdy na skutecznść leku w leczeniu gastrparezy cukrzycwej. Wykazan, że ile metklpramid pprawia próżnianie żłądka raz łagdzi bjawy gastrparezy cukrzycwej i idipatycznej w krótktrwałym leczeniu w prównaniu d placeb, nie zabserwwan stałych krzyści z leczenia długtrwałeg. Gastrpareza jest częst zaburzeniem przewlekłym, wymagającym długtrwałeg leczenia, w związku z czym istniejące dane nie mgą stanwić pdstawy d stswania leku w tym wskazaniu. 40

5 Refluks żłądkw-przełykwy i dyspepsja Przedstawine dane nie dstarczają wielu dwdów na skutecznść metklpramidu w leczeniu refluksu żłądkw-przełykweg lub dyspepsji, a dstępne dane dtyczące działania leku nie są spójne. Pnadt dtychczaswe badania były prwadzne z udziałem niewielkiej liczby pacjentów i skupiały się na leczeniu krótktrwałym. Należy również zauważyć, że są dstępne inne śrdki ugruntwanym stswaniu w tym wskazaniu, w tym inhibitry pmpy prtnwej i antagniści receptra H2, w przypadku których wyraźnie wykazan pzytywny stsunek krzyści d ryzyka stswania draźneg i długtrwałeg. Zarówn refluks żłądkw-przełykwy, jak i dyspepsja mgą być chrbami przewlekłymi, w związku z czym dstępne dane nie są uznawane za wystarczające d uzasadnienia stswania leku w tych wskazaniach. Jak leczenie adiuwantwe w zabiegach chirurgicznych i radilgicznych Istnieje bardz graniczna ilść danych wykazujących skutecznść metklpramidu w tym wskazaniu, a istniejące dane nie są spójne. Ocenine badania wskazują, że metklpramid skraca czas przejścia pkarmu przez żłądek, ale nie wpływał t na czas ptrzebny d wyknania badania. Na pdstawie tak granicznych i niespójnych danych nie mżna stwierdzić, czy metklpramid jest skuteczny w tym wskazaniu. Dzieci i młdzież Większść danych dtyczących skutecznści przedłżnych pdczas bieżącej prcedury zstała już cenina w trakcie pprzedniej pediatrycznej prcedury pdziału pracy zgdnie z art. 45 rzprządzenia (WE) nr 1901/2006, a nwe dane nie wnisły isttnych elementów w stsunku d pprzedniej ceny. Istnieją wystarczające dwdy na skutecznść metklpramidu w leczeniu pzabiegwych nudnści i wymitów u dzieci i młdzieży. We wskazaniu tym znaczenie ma jedynie prdukt dżylny, c dpwiada wynikm prcedury zgdnej z art. 45 rzprządzenia (WE) nr 1901/2006. W dniesieniu d późninych pstaci CINV Kmitet zgdził się z pprzednią ceną, w której dntwan, iż dane są graniczne i wskazują na mniejszą skutecznść metklpramidu w prównaniu z antagnistami receptra 5-HT 3. Jednak Kmitet wziął pd uwagę także zalecenia zawarte w brytyjskim spisie leków dla dzieci (ang. British Natinal Frmulary fr children, BNFc), które zstały ptwierdzne przez nwe dane, wytyczne na pdstawie najlepszych rzwiązań raz dradztw ekspertów klinicznych. Według BNFc u pacjentów z niskim ryzykiem wystąpienia wymitów wstępne leczenie metklpramidem, kntynuwane przez kres d 24 gdzin p chemiterapii, częst bywa skuteczne. Prfilaktykę teg wskazania zazwyczaj rzpczyna się d pdania antagnisty receptra 5- HT 3 przed pdaniem chemiterapii, a następnie pdaje się metklpramid (zazwyczaj dustnie) przez klejne gdzin. Ta pcja terapeutyczna mże być szczególnie isttna z uwagi na związek między długtrwałym stswaniem antagnistów receptra 5-HT 3 a działaniami niepżądanymi w pstaci zaparcia i bólu głwy, które mgą być ciężkie i źle tlerwane. Birąc pd uwagę graniczną liczbę pcji terapeutycznych dla dzieci i młdzieży w tych warunkach, utrzymanie wskazania d stswania metklpramidu jak leczenia drugieg rzutu w przypadku późninych pstaci CINV mżna uznać za dpuszczalne mim braku wiarygdnych danych dtyczących skutecznści. W przypadku teg knkretneg wskazania u dzieci i młdzieży właściwe mgą być zarówn pzajelitwe, jak i dustne pstacie farmaceutyczne. 41

6 Upśledzenie czynnści nerek i wątrby Ustalna niewydlnść nerek jest definiwana jak wartść ClCr < 15 ml/min, dlateg pwinn się uwzględniać tę wartść graniczną w zaleceniach dtyczących dawkwania. Na pdstawie przedłżnych wyników badań w grupie pacjentów z tą chrbą klirens metklpramidu kazał się znacznie upśledzny. W związku z tym knieczne byłby bniżenie dawki 75%. Jednak u pacjentów z niewydlnścią nerek nasileniu d umiarkwaneg d ciężkieg (ClCr ml/min) właściwe jest bniżenie dawki 50%. Dstępne dane z niewielkich badań z użyciem pjedynczej dawki sugerują, że klirens metklpramidu u pacjentów z marskścią wątrby jest znacznie zmniejszny. Wydaje się, że nie istnieją dane farmakkinetyczne dtyczące dawkwania wielkrtneg, pdbnie jak dane prównawcze z uwzględnieniem różnych pzimów niewydlnści wątrby. W związku z brakiem tych danych nie mżna wydać szczegółwych zaleceń w dniesieniu d niższych pzimów niewydlnści wątrby. W przypadku ciężkiej niewydlnści wątrby istniejące zalecenia dtyczące zmniejszenia dawki 50% są właściwe. Dane dtyczące bezpieczeństwa Metklpramid d dłuższeg czasu jest wiązany z ryzykiem pważnych neurlgicznych działań niepżądanych, np. strych bjawów pzapiramidwych i niedwracalnej dyskinezy późnej. Na pdstawie ceninych danych wydaje się, że ryzyk wystąpienia strej dystnii jest zwiększne w przypadku stswania wyskich dawek i jest większe u dzieci niż u sób drsłych. Osby starsze wydają się szczególnie narażne na ryzyk wystąpienia dyskinezy późnej w wyniku długtrwałeg leczenia, która w niektórych przypadkach mże być niedwracalna. Pwlne pdawanie dawek dżylnych w pstaci pwlneg blusa przez c najmniej 3 minuty zmniejsza ryzyk wystąpienia wszystkich reakcji dystnicznych. U dzieci dntwan również znaczną liczbę zgłszeń przypadków przedawkwania. Należy jednak zauważyć, że w większści przypadków stswane są płynne prdukty dustne wyskim stężeniu, becnie zatwierdzne jak wiele różnych prduktów (krple dustne, rztwór dustne, syrp) bardz zróżnicwanych stężeniach, stswanych z użyciem różnych przyrządów d pdawania. Pwduje t pjawienie się kwestii dkładnści i pwtarzalnści dawki, zwłaszcza w przypadku prduktów wyskim stężeniu, i mże przynajmniej częściw wyjaśnić pwdy występwania zgłszeń dtyczących przypadkweg przedawkwania u dzieci i młdzieży. Mżliwe jest również niezamierzne niewłaściwe stswanie płynnych prduktów dustnych wyskim stężeniu, c prwadzi d przypadkweg pdawania dawek wyższych niż zamierzne. Jednak jeśli zstaną pdjęte działania służące zminimalizwaniu ryzyka, umżliwiające dkładne dawkwanie i eliminujące ryzyk przedawkwania, płynne prdukty dustne w dalszym ciągu będą ważną i dpwiednią pcją leczenia u dzieci i młdzieży. Chć zgłaszan pważne reakcje sercw-naczyniwe związane ze stswaniem metklpramidu (głównie pdawanym dżylnie), nie zidentyfikwan żadnych nwych isttnych sygnałów. Kmitet rzpatrzył wnisek jedneg z pdmitów dpwiedzialnych graniczenie dżylneg pdawania wyłącznie d miejsc, gdzie dstępny jest sprzęt d resuscytacji, ale zauważył, że większść miejsc, w których leki są pdawane dżylne, psiada już taki sprzęt. Opublikwane wyniki badań epidemilgicznych przeprwadznych w różnych krajach i dtyczących bezpieczeństwa stswania metklpramidu w kresie ciąży w każdym przypadku wykazały brak związku między narażeniem na lek w trakcie ciąży a ryzykiem wystąpienia pważnych wad rzwjwych płdu. W związku z tym metklpramid mżna stswać w kresie ciąży, jeśli jest t klinicznie uzasadnine. Jednak zidentyfikwan kilka przypadków reakcji pzapiramidwych u nwrdków narażnych na metklpramid przed urdzeniem. W związku z tym nie mżna wykluczyć ryzyka dla nwrdków i nie pwinn się pdawać metklpramidu pd kniec ciąży. 42

7 Metklpramid jest wydalany d mleka matki i chć dstępne dane nie budzą baw, nie mżna wykluczyć wystąpienia działań niepżądanych u niemwląt karminych piersią. W związku z tym właściwe byłby niestswanie metklpramidu w kresie karmienia piersią. Dstępne dane dtyczące plimrfizmu cytchrmu CYP2D6 wraz z danymi na temat interakcji z inhibitrami teg cytchrmu sugerują, że chć metablizm związany z cytchrmem CYP2D6 nie jest głównym szlakiem metablicznym metklpramidu, hamwanie teg szlaku z uwagi na plimrfizm lub interakcje farmakkinetyczne z innymi lekami mże być ptencjalnie isttne klinicznie. Chć ta isttnść kliniczna nie jest kreślna, pacjentów należy mnitrwać pd kątem występwania działań niepżądanych. Śrdki służące zminimalizwaniu ryzyka P rzpatrzeniu przedłżnych danych CHMP wyraził pinię, że prócz zmian w infrmacji prdukcie, bejmujących stswanie minimalnej skutecznej dawki i graniczenie czasu trwania leczenia, niezbędne są również następujące działania służące zminimalizwaniu ryzyka w celu zapewnienia bezpieczneg i skuteczneg stswania prduktu leczniczeg: graniczenie maksymalneg stężenia/dawkwania w przypadku niektórych prduktów w celu dpilnwania, że pacjenci nie będą przypadkw narażani na dawki wyższe d zalecanej pjedynczej dawki daneg prduktu; płynne prdukty dustne przeznaczne d stswania u dzieci muszą być dstarczane wraz z dpwiednim przyrządem pmiarwym (np. strzykawką dustną z pdziałką) w celu zapewnienia dkładneg dmierzania dawki i uniknięcia przypadkweg przedawkwania. Wnisek gólny Dane dtyczące skutecznści metklpramidu w różnych wskazaniach leczniczych dpuszcznych w Unii Eurpejskiej są graniczne. Jednak analizwane łącznie wykazują skutecznść prduktu w leczeniu nudnści i wymitów różneg pchdzenia. W przypadku większści wskazań dstępne są dane kliniczne bejmujące cenę skutecznści dawkwania 10 mg trzy razy na dbę. Chć w niektórych przypadkach wyższe dawki mgą być becnie dpuszczne d stswania, dstępne dane, z wyjątkiem danych dtyczących strych pstaci CINV, nie wskazują jednznacznie, że stswanie wyższych dawek pwduje większą skutecznść leku. Pnadt dane wskazują, że bciążenie działaniami niepżądanymi zwiększa się wraz z dawką. W związku z tym, aby zminimalizwać ryzyk wystąpienia pważnych neurlgicznych działań niepżądanych, takich jak stre bjawy pzapiramidwe i niedwracalna dyskineza późna, dawka pwinna być graniczna d minimalnej skutecznej dawki, za jaką u sób drsłych uważa się dawkę 10 mg trzy razy na dbę. Osby drsłe W przypadku wskazań terapeutycznych takich jak późnine pstacie CINV, zapbieganie RINV, zapbieganie PONV i bjawwe leczenie nudnści i wymitów, w tym wywłanych migreną, dane wskazują na skutecznść niskich dawek (10 mg, trzy razy na dbę), które minimalizują ryzyk wystąpienia pważnych neurlgicznych działań niepżądanych. W związku z tym Kmitet uznał stsunek krzyści d ryzyka stswania leku w tych wskazaniach za krzystny. W dniesieniu d wskazania strych pstaci CINV istnieją pewne dane wykazujące skutecznść metklpramidu, jednak knieczne jest dżylne pdawanie wyskich dawek leku, które są związane ze zwiększnym ryzykiem wystąpienia nie tylk neurlgicznych, ale także sercw-naczyniwych działań niepżądanych (łącznie z nagłym zatrzymaniem krążenia). W związku z tym Kmitet uznał, że stsunek krzyści d ryzyka stswania metklpramidu w tym wskazaniu jest niekrzystny, i zalecił jeg usunięcie. 43

8 Birąc pd uwagę nwe zalecane dawkwanie, prdukty pzajelitwe stężeniu wyższym niż 5 mg/ml becnie zatwierdzne w Unii Eurpejskiej (głównie w leczeniu strych pstaci CINV) nie będą dpwiednie d pdawania dawki 10 mg, w związku z czym stsunek krzyści d ryzyka stswania tych prduktów uznan za niekrzystny i pwinny ne zstać wycfane. W przypadku wskazań zaburzenia mtryki przewdu pkarmweg z uwzględnieniem gastrparezy raz refluks żłądkw-przełykwy i dyspepsja Kmitet zauważył, że są t głównie chrby przewlekłe, w przypadku których częst knieczne jest długtrwałe leczenie. Żadne z przedłżnych danych nie wykazują skutecznści metklpramidu w wymaganym czasie trwania leczenia, ale istnieją dwdy na t, że pwyższe ryzyk zwiększa się w przypadku długtrwałeg leczenia. W związku z tym Kmitet uznał, że stsunek krzyści d ryzyka stswania metklpramidu w tych wskazaniach jest niekrzystny. Istnieje bardz graniczna ilść danych dtyczących skutecznści w dniesieniu d wskazania jak leczenie adiuwantwe w zabiegach chirurgicznych i radilgicznych i dane te nie są spójne. Ocenine badania wskazują, że metklpramid skraca czas przejścia pkarmu przez żłądek, ale nie przekłada się t na klinicznie znaczące wyniki (czas ptrzebny d wyknania badania). W związku z brakiem ustalnej krzyści raz birąc pd uwagę prfil bezpieczeństwa stswania metklpramidu, Kmitet uznał, że stsunek krzyści d ryzyka stswania metklpramidu w tym wskazaniu jest niekrzystny. Dzieci Istnieje bardz graniczna ilść danych wykazujących skutecznść metklpramidu u dzieci i młdzieży w przypadku większści wskazań. Wyjątek stanwi wskazanie d leczenia ustalnych pzabiegwych nudnści i wymitów, któreg utrzymanie zalecn w pprzedniej prcedurze pdziału pracy zgdnie z art. 45 rzprządzenia (WE) nr 1901/2006. Mim zatwierdzenia wnisków z pprzedniej ceny CHMP zauważył, że dstępne pcje leczenia u dzieci i młdzieży są graniczne, zwłaszcza w przypadku późninych pstaci CINV, które mgą być bardz słabiające. Metklpramid d dawna występuje w zaleceniach zawartych w brytyjskim spisie leków dla dzieci (ang. British Natinal Frmulary fr children, BNFc), które zstały ptwierdzne przez nwe dane, wytyczne na pdstawie najlepszych rzwiązań raz dradztw ekspertów klinicznych. W związku z tym w parciu długterminwe dświadczenie w stswaniu leku raz kliniczną ptrzebę dstępnści innych pcji leczenia u dzieci i młdzieży Kmitet uznał, że stsunek krzyści d ryzyka stswania metklpramidu w zapbieganiu późninym pstacim CINV u dzieci i młdzieży jest uważany za krzystny. W przypadku teg wskazania i grupy pacjentów za szczególnie ważną uważa się dstępnść prduktów dustnych. Jednak dane dtyczące bezpieczeństwa stswania leku wydają się wskazywać, że methemglbinemia występuje prawie wyłącznie u dzieci, które również są bardziej narażne na ryzyk wystąpienia pważnych neurlgicznych działań niepżądanych. W związku z tym stswanie metklpramidu pwinn być zarezerwwane dla sytuacji, w których inne pcje leczenia kazały się nieskuteczne lub nie mgą być stswane. Stąd zarówn w leczeniu ustalnych pzabiegwych nudnści i wymitów, jak i w zapbieganiu późninym pstacim CINV u dzieci, stswanie metklpramidu pwinn być pcją tylk w leczeniu drugieg rzutu. Płynne prdukty dustne Większść przypadków przypadkweg przedawkwania występuje u dzieci i dtyczy płynnych prduktów dustnych wyskim stężeniu. Mże t być spwdwane prblemem dkładnści i pwtarzalnści dawki, niejasnymi infrmacjami dtyczącymi dawkwania i mżliwymi trudnściami przy dmierzaniu i pdawaniu prawidłwej dawki, szczególnie w przypadku prduktów wyskim stężeniu i niedstatecznie sprawdznych urządzeń. W związku z tym Kmitet uznał, że ważnymi działaniami służącymi zminimalizwaniu ryzyka będą graniczenie maksymalneg stężenia płynnych prduktów dustnych d 1 mg/ml, a także dpilnwanie, aby w infrmacji prdukcie zawart jasne 44

9 instrukcje dtyczące dawkwania u dzieci i młdzieży raz aby płynne prdukty dustne były dstarczane wraz z dpwiednim przyrządem pmiarwym, takim jak strzykawka dustna z pdziałką. Czpki Kmitet zauważył, że prdukty w pstaci czpków w dawce 20 mg są becnie zatwierdzne w niektórych państwach człnkwskich. Jak wspmnian wcześniej, nie ma dwdów na t, że dawki pwyżej 10 mg są bardziej skuteczne. Jednak zwiększne jest ryzyk pważnych neurlgicznych działań niepżądanych. Birąc pd uwagę fakt, iż zalecane dawkwanie wynsi 10 mg trzy razy na dbę, raz fakt, iż ta pstać farmaceutyczna nie pzwala na dstswanie dawki, Kmitet uznał, że stsunek krzyści d ryzyka stswania czpków w dawce 20 mg jest niekrzystny. CHMP zatwierdził również treść pisma d persnelu medyczneg (DHPC), któreg celem jest niezwłczne pinfrmwanie tych sób wynikach niniejszej ceny. W następstwie przyjęcia przez CHMP pinii w lipcu 2013 r. jeden z pdmitów dpwiedzialnych, któreg dtyczy ta prcedura, przedłżył wnisek pnwne zbadanie sprawy. Prcedura pnwnej ceny Pdmit dpwiedzialny nie zgdził się z zaleceniem CHMP dtyczącym wycfania płynnych prduktów dustnych stężeniu wyższym niż 1 mg/ml. Pdmit dpwiedzialny uznał, że płynne prdukty dustne stężeniu wyższym niż 1 mg/ml są w dalszym ciągu przydatne w leczeniu drsłych pacjentów pd względem dawkwania (mniej krpel jest ptrzebnych d uzyskania dawki dcelwej przy zastswaniu rztwru wyższym stężeniu) raz łatwści pdania w prównaniu z tabletkami. Pnadt pczątek działania rztwru mże następwać szybciej niż w przypadku tabletek, pnieważ tabletki muszą najpierw ulec rzpuszczeniu w przewdzie pkarmwym. Pmim przyznania, że stężenie 4 mg/ml jest właściwe w przypadku sób drsłych, pdmit dpwiedzialny uznał je za zbyt wyskie w przypadku dzieci i w związku z tym zaprpnwał śrdki mające na celu uniknięcie ryzyka przedawkwania u dzieci, w tym przeciwwskazanie d stswania w tej grupie pacjentów. Na pparcie teg stanwiska pdmit dpwiedzialny nie przedłżył żadnych danych. W swjej pinii wydanej w lipcu 2013 r. CHMP zalecił ustalenie pjedynczej dawki dla wszystkich wskazań u sób drsłych na pzimie 10 mg, maksymalnie trzy razy na dbę. Dawkwanie t dtyczy wszystkich prduktów dustnych i nie zależy d masy ciała. W kntekście dstswania dawki u pacjentów z upśledzeniem czynnści nerek i wątrby, pmim przewagi, jaką mają płynne prdukty dustne nad stałymi pstaciami farmaceutycznymi, wyższe stężenia (np. 4 mg/ml) nie mają ddatkwej przewagi nad prpnwanym stężeniem 1 mg/ml. Zalecne bniżenie dawki 50% i 75% dpwiedni w przypadku upśledzenia czynnści wątrby i nerek mżna łatw uzyskać przy stswaniu płynnych prduktów stężeniu 1 mg/ml. W pinii wydanej w lipcu 2013 r. CHMP zalecił także dłączenie dpwiednieg przyrządu pmiarweg, takieg jak strzykawka dustna z pdziałką, d płynnych prduktów dustnych. Przy zastswaniu dpwiednieg przyrządu pmiarweg zgdnie z zaleceniem nie ma kniecznści liczenia krpel. Zastswanie przyrządów takich jak strzykawka dustna z pdziałką mże być nawet wygdniejsze d liczenia krpel i gwarantuje zastswanie dkładnej i pwtarzalnej dawki w każdej sytuacji, także w przypadku kniecznści bniżenia dawek z pwdu upśledzenia czynnści nerek lub wątrby. W przedstawinych pdstawach d pnwnej ceny pdmit dpwiedzialny stwierdził, że w przypadku wystąpienia nudnści krple są łatwiejsze d płknięcia niż tabletki. Nie istnieją dane kliniczne umżliwiające dyskusję na ten temat. CHMP uznał, że prdukty stężeniu 1 mg/ml są właściwą pcją dla pacjentów, którzy preferują płynne prdukty dustne zamiast stałej pstaci farmaceutycznej. 45

10 Dane prównujące pczątek działania płynnych prduktów dustnych i tabletek są graniczne. Badanie birównważnści metklpramidu pdawaneg dustnie w pstaci tabletek i prduktu płynneg wykazał, że nie ma isttnej różnicy pmiędzy parametrami C max i T max bu prduktów dustnych. W związku z tym Kmitet uznał, że dstępne dane nie uzasadniają załżenia, iż płynne prdukty dustne zaczynają działać szybciej niż tabletki. Pdmit dpwiedzialny uznał w przedłżnych pdstawach, że w przypadku płynnych prduktów dustnych stężenie 4 mg/ml jest zbyt wyskie dla dzieci i że w tej grupie pacjentów istnieje ryzyk przedawkwania. W celu zminimalizwania ryzyka przedawkwania u dzieci pdmit dpwiedzialny zaprpnwał ddanie stwierdzenia dla drsłych na znakwaniu pakwań płynnych prduktów dustnych stężeniu > 1 mg/ml raz umieszczenie przeciwwskazania d stswania u dzieci i młdzieży. Kmitet dntwał tę prpzycję złżną przez pdmit dpwiedzialny, ale stwierdził także, że stswanie płynnych prduktów dustnych wyskim stężeniu, nawet jeżeli nie są zatwierdzne d stswania u dzieci i młdzieży, wiąże się z ryzykiem dla tej grupy pacjentów. Dane uzyskane p wprwadzeniu prduktów d brtu sugerują, że mżliwe jest niezamierzne niewłaściwe stswanie tych prduktów (krple dustne, rztwór dustny, syrp) zatwierdznych w różnych stężeniach i stswanych z użyciem różnych przyrządów d pdawania, c mże prwadzić d przypadkweg pdawania dawek wyższych niż zamierzne. W sytuacji, gdy dchdzi d niewłaściweg zastswania prduktu, umieszczenie przeciwwskazania w infrmacji prdukcie wraz ze stwierdzeniem zawartym na znakwaniu pakwań mże nie wystarczyć d zmiany przyzwyczajeń w pdawaniu leku. Pdsumwując, Kmitet uznał, że płynne prdukty dustne stężeniu 1 mg/ml są dpwiednie we wszystkich wymieninych sytuacjach, a dstępnść wyższych stężeń niesie ze sbą ryzyk przedawkwania u dzieci i młdzieży, raz że jest mał prawdpdbne, aby prpnwane zmiany w infrmacji prdukcie mgły rzwiązać ten prblem. Stsunek krzyści d ryzyka W rezultacie Kmitet stwierdził, że stsunek krzyści d ryzyka stswania prduktów leczniczych zawierających metklpramid pzstaje krzystny z uwzględnieniem zalecanych zmian w infrmacji prdukcie i działań służących zminimalizwaniu ryzyka. 46

11 Pdstawy d cfnięcia/ zmiany warunków pzwleń na dpuszczenie d brtu Zważywszy, że Kmitet rzważył prcedurę na mcy art. 31 dyrektywy 2001/83/WE dtyczącą prduktów leczniczych zawierających metklpramid; Kmitet rzpatrzył całść przedłżnych danych dtyczących skutecznści i bezpieczeństwa stswania metklpramidu; Kmitet uznał, że metklpramid jest związany z ryzykiem wystąpienia ciężkich zdarzeń niepżądanych, w tym neurlgicznych działań niepżądanych takich jak bjawy pzapiramidwe i niedwracalna dyskineza późna. Ryzyk zwiększa się w przypadku stswania wyskich dawek lub długtrwałeg leczenia i jest większe u dzieci niż u drsłych, zwłaszcza w dniesieniu d bjawów pzapiramidwych; Kmitet uznał, że ryzyk wystąpienia pważnych neurlgicznych zdarzeń niepżądanych mżna zminimalizwać pprzez stswanie niższych dawek metklpramidu i graniczenie czasu trwania leczenia. Kmitet uznał również, że ryzyk niezamierzneg przedawkwania i związanych z tym zdarzeń niepżądanych u dzieci mżna zmniejszyć pprzez graniczenie maksymalneg stężenia płynnych prduktów dustnych; Kmitet zauważył, że dstępne dane nie wykazują klinicznie isttnej skutecznści we wskazaniach, które wymagają długtrwałeg stswania ( zaburzenia mtryki przewdu pkarmweg z uwzględnieniem gastrparezy, refluks żłądkw-przełykwy i dyspepsja ), raz we wskazaniu jak leczenie adiuwantwe w zabiegach chirurgicznych i radilgicznych ; Kmitet zauważył również, że dane uzasadniające wskazanie lecznicze zapbieganie strym nudnścim i wymitm wywłanym chemiterapią wykazują skutecznść leku, ale wymaga t zastswania wyskich dawek; wbec dstępnych danych Kmitet stwierdził, że pd warunkiem wprwadzenia zmian d infrmacji prdukcie i wdrżenia działań służących zminimalizwaniu ryzyka, stsunek krzyści d ryzyka stswania prduktów zawierających metklpramid: jest krzystny u sób drsłych w zapbieganiu późninym nudnścim i wymitm wywłanym chemiterapią (dustna i ddbytnicza drga pdania); jest krzystny u sób drsłych w zapbieganiu nudnścim i wymitm wywłanym raditerapią (pzajelitwa, dustna i ddbytnicza drga pdania); jest krzystny u sób drsłych w zapbieganiu pzabiegwym nudnścim i wymitm (wyłącznie pzajelitwa drga pdania); jest krzystny u sób drsłych w leczeniu bjawwym nudnści i wymitów, w tym nudnści i wymitów wywłanych strą migreną (pzajelitwa drga pdania) raz we wskazaniu leczenie bjawwe nudnści i wymitów, w tym nudnści i wymitów wywłanych strą migreną. Metklpramid mżna stswać w skjarzeniu z dustnymi lekami przeciwbólwymi w celu pprawy wchłaniania leków przeciwbólwych w leczeniu strej migreny (dustna drga pdania); jest krzystny u dzieci i młdzieży pmiędzy 1. a 18. rkiem życia w zapbieganiu późninym nudnścim i wymitm wywłanym chemiterapią jak leczenie drugieg rzutu (pzajelitwa i dustna drga pdania); jest krzystny u dzieci i młdzieży pmiędzy 1 a 18. rkiem życia w leczeniu ustalnych pzabiegwych nudnści i wymitów jak leczenie drugieg rzutu (wyłącznie pzajelitwa drga pdania); wbec dstępnych danych Kmitet stwierdził również, że stsunek krzyści d ryzyka stswania prduktów zawierających metklpramid: jest niekrzystny u dzieci pniżej 1. rku życia w przypadku wszystkich wskazań; 47

12 jest niekrzystny w zapbieganiu strym nudnścim i wymitm wywłanym chemiterapią ; jest niekrzystny w leczeniu zaburzeń mtryki przewdu pkarmweg z uwzględnieniem gastrparezy ; jest niekrzystny w leczeniu refluksu żłądkw-przełykweg i dyspepsji ; jest niekrzystny w przypadku płynnych prduktów dustnych stężeniu wyższym niż 1 mg/ml; jest niekrzystny w przypadku prduktów pzajelitwych stężeniu wyższym niż 5 mg/ml; jest niekrzystny w przypadku prduktów ddbytniczych w dawce 20 mg/ml; w związku z tym, zgdnie z art. 116 dyrektywy 2001/83/WE, CHMP zaleca: cfnięcie pzwleń na dpuszczenie d brtu dla: płynnych prduktów dustnych stężeniu wyższym niż 1 mg/ml; prduktów w pzajelitwych stężeniu wyższym niż 5 mg/ml; prduktów ddbytniczych w dawce 20 mg/ml; zmianę warunków pzwleń na dpuszczenie d brtu dla prduktów leczniczych zawierających metklpramid wymieninych w Aneksie I, w przypadku których dpwiednie części charakterystyki prduktu leczniczeg i ultek dla pacjenta przedstawin w Aneksie III d pinii CHMP. Płynne prdukty dustne należy dstarczać wraz z dpwiednim przyrządem pmiarwym, takim jak strzykawka dustna z pdziałką. W rezultacie Kmitet stwierdził, że stsunek krzyści d ryzyka stswania prduktów leczniczych zawierających metklpramid pzstaje krzystny z uwzględnieniem zalecanych zmian w infrmacji prdukcie i działań służących zminimalizwaniu ryzyka. 48

13 Aneks II Wniski naukwe i pdstawy d cfnięcia / zmiany warunków pzwleń na dpuszczenie d brtu 49

14 Wniski naukwe Ogólne pdsumwanie ceny naukwej dtyczącej prduktów leczniczych zawierających wyłącznie metklpramid (patrz Aneks I) Infrmacje pdstawwe Metklpramid jest pdstawinym benzamidem stswanym ze względu na swje właściwści prkinetyczne i przeciwwymitne. Psiada działanie parasympatykmimetyczne, a także jest antagnistą receptra dpaminweg (D2) z bezpśrednim wpływem na chemreceptrwą strefę wyzwalającą. Ma również właściwści antagnistyczne względem receptra sertninergiczneg (5- HT3). Metklpramid jest dpuszczny d brtu w Unii Eurpejskiej d lat 60. XX wieku i becnie istnieją pzwlenia na dpuszczenie d brtu we wszystkich państwach człnkwskich, a także w Nrwegii i Islandii. Metklpramid jest dstępny w wielu pstaciach farmaceutycznych (np. tabletki, tabletki przedłużnym uwalnianiu, rztwry dustne, czpki, rztwry d wstrzykiwań). Zatwierdzne są również prdukty złżne, ale niniejsza prcedura kncentruje się na cenie prduktów jednskładnikwych. Omawiane prdukty są zatwierdzne d stswania w różnych wskazaniach, ale wskazania te mżna gólnie pdzielić w następujący spsób: nudnści i wymity wywłane chemiterapią lub raditerapią (ang. chemtherapy/raditherapy induced nausea and vmiting, CINV/RINV), pzabiegwe nudnści i wymity (ang. pst-perative nausea and vmiting, PONV), nudnści i wymity związane z migreną, nudnści i wymity inneg pchdzenia, zaburzenia mtryki przewdu pkarmweg z uwzględnieniem gastrparezy, refluks żłądkw-przełykwy (ang. gastresphageal reflux disease, GORD) i dyspepsja, jak leczenie adiuwantwe w zabiegach chirurgicznych i radilgicznych. Każdy z prduktów jest dpuszczny d stswania w c najmniej jednym z tych wskazań, przy czym w niektórych przypadkach kreśln, że wskazanie dtyczy sób drsłych i/lub dzieci. Nie ma wyraźnej krelacji pmiędzy rdzajem prduktu a wskazaniami. Metklpramid przekracza barierę krew mózg i jest związany z zaburzeniami pzapiramidwymi raz innymi pważnymi neurlgicznymi zdarzeniami niepżądanymi, które budzą szczególne bawy u dzieci. Pza ryzykiem neurlgicznym istnieje również ryzyk wystąpienia niepżądanych zdarzeń sercwnaczyniwych, w tym rzadkich, ale ptencjalnie pważnych reakcji takich jak bradykardia, blk przedsinkw-kmrwy i nagłe zatrzymanie krążenia, zgłaszanych głównie w przypadku prduktów d pdawania dżylneg. Pediatryczna prcedura pdziału pracy zgdnie z art. 45 rzprządzenia (WE) nr 1901/2006 2, mająca na celu cenę infrmacji z badań pediatrycznych z użyciem metklpramidu, zstała zakńczna w 2 Rapprteur s public paediatric assessment reprt fr paediatric studies submitted in accrdance with Article 45 f Regulatin (EC) N. 1901/2006, as amended, n Primperan (and thers) / Metclpramide (DE/W/007/pdWS/001), (2010). Uzyskan z e_45_wrk-sharing/metclpramid_art.45_pdar_update.pdf 50

15 2010 r. z zaleceniem, aby państwa człnkwskie wprwadziły następujące zmiany d infrmacji prdukcie: przeciwwskazanie d stswania u nwrdków, jedynie prdukty dżylne są w dalszym ciągu zatwierdzne d stswania u dzieci >1 rku życia i tylk we wskazaniu leczenie pzabiegwych nudnści i wymitów, uwzględnienie kreślnych strzeżeń i śrdków strżnści, głównie dtyczących pzapiramidwych zdarzeń niepżądanych. P zakńczeniu prcedury na mcy art. 45 rzprządzenia (WE) nr 1901/2006 kmitet ds. pzwleń na dpuszczenie d brtu właściweg francuskieg urzędu krajweg przeprwadził krajwą cenę stsunku krzyści d ryzyka stswania metklpramidu u dzieci i w październiku 2011 r. zdecydwał rzszerzeniu przeciwwskazania d stswania wszystkich prduktów na wszystkie dzieci pniżej 18. rku życia. Decyzja ta była parta na niewystarczających dwdach na skutecznść leku w mawianych wskazaniach u dzieci, a także na prblemach związanych z bezpieczeństwem w pstaci bjawów neurlgicznych. W związku z ryzykiem wystąpienia neurlgicznych i sercw-naczyniwych zdarzeń niepżądanych raz granicznymi dwdami skutecznści leku we wszystkich zatwierdznych wskazaniach właściwy rgan nardwy Francji wszczął prcedurę arbitrażwą na mcy art. 31 dyrektywy 2001/83/WE i zwrócił się d CHMP pnwną cenę stsunku krzyści d ryzyka stswania prduktów zawierających metklpramid we wszystkich grupach pacjentów, a zwłaszcza u dzieci i sób starszych. Właściwy francuski urząd krajwy uznał za szczególnie ważne, aby wskazania terapeutyczne i infrmacje dtyczące bezpieczeństwa były spójne we wszystkich państwach człnkwskich. Dane dtyczące skutecznści Istnieje bardz graniczna ilść wyskiej jakści danych wykazujących skutecznść metklpramidu w większści wskazań dpuszcznych w Unii Eurpejskiej. Wiele z dstępnych danych pchdzi z badań mających na celu testwanie nwszych śrdków, takich jak antagniści receptra 5-HT 3, w związku z czym nie zawsze pzwalają ne na sfrmułwanie jednznacznych wnisków dtyczących działania metklpramidu z uwagi na brak prównania z placeb. Dawki, drgi pdania i czas trwania leczenia z użyciem metklpramidu w tych badaniach nie zawsze jest zbliżny i zidentyfikwan tylk jedn badanie, które miał na celu ptymalizację dawki (w leczeniu PONV). Nudnści i wymity wywłane chemiterapią W związku z brakiem danych z badań z grupą kntrlną trzymującą placeb niemżliwa jest cena bezwzględnej skutecznści metklpramidu w tych wskazaniach. Z teg pwdu w parciu ceniane dane należy cenić względną skutecznść w prównaniu z antagnistami receptra 5-HT 3. Ostre pstacie CINV Na pdstawie danych z metaanalizy autrstwa Jantunen raz wyników pddanych cenie randmizwanych badań klinicznych metklpramid pdawany dżylnie lub dustnie jest w każdym przypadku mniej skuteczny d antagnistów receptra 5-HT 3 w zapbieganiu strym pstacim CINV w przypadku chemiterapii silnym lub umiarkwanym działaniu wymitnym. Na pdstawie przedłżnych danych metklpramid pdawany w przypadku chemiterapii silnym działaniu wymitnym wydaje się skuteczny wtedy, gdy jest pdawany dżylnie w dawkach d 6 d 10 mg/kg/dbę. Natmiast w przypadku chemiterapii umiarkwanym działaniu wymitnym skuteczne wydają się dawki d 30 d 60 mg na dbę. 51

16 Wart zauważyć, że artykuł przeglądwy autrstwa Jantunen i wsp. pisuje stswanie niskich dawek metklpramidu (20 80 mg) jak niewystarczające i stwierdza, że mże t nie być dpwiedni prdukt prównawczy dla antagnistów receptra 5-HT 3. Opóźnine pstacie CINV Dane przedstawine w dniesieniu d zapbiegania późninym pstacim CINV pchdzą głównie d pacjentów trzymujących chemiterapię umiarkwanym działaniu wymitnym i dustny metklpramid w dawkach mg, trzy lub cztery razy na dbę. Ten zbiór danych jest bardziej spójny i wskazuje na pdbną skutecznść tych dawek metklpramidu pdawanych dustnie jak w przypadku antagnistów receptra 5-HT 3. Nudnści i wymity wywłane raditerapią Dane dtyczące stswania metklpramidu w zapbieganiu RINV są graniczne. Jednak nie są znane żadne swiste cechy mechanizmu pwdująceg wystąpienie RINV w prównaniu z CINV, w związku z czym ekstraplacja danych dtyczących CINV na RINV mgłaby być właściwa. Pdczas gdy w niektórych przypadkach pdawanie wyskich dawek (2 10 mg/kg/dbę) jest zatwierdzne w zapbieganiu strym pstacim RINV, zstały również przeprwadzne badania z użyciem dawki 10 mg pdawanej trzy razy na dbę i skutecznść teg dawkwania nie jest kwestinwana. Pzabiegwe nudnści i wymity Przedstawine dane wykazujące działanie metklpramidu w leczeniu pzabiegwych nudnści i wymitów wskazują, że ma n pdbną skutecznść d innych substancji czynnych dpuszcznych d stswania w tym wskazaniu. Prawie wszystkie dane dtyczą dżylneg pdawania metklpramidu, a w większści ceninych badań stswan dawkę 10 mg. Nudnści i wymity związane z migreną Przedstawine dane dtyczące właściwści przeciwwymitnych wskazują na skutecznść metklpramidu w leczeniu nudnści i wymitów wywłanych strą migreną. Pnadt, ze względu na jeg właściwści prkinetyczne, metklpramid mże również mieć znaczenie w przypadku pdawania dustneg w skjarzeniu z lekami przeciwbólwymi. Dane dtyczące dawkwania wskazują, że pdawanie pjedynczych dawek metklpramidu wyższych niż 10 mg nie pwduje większej skutecznści. Nudnści i wymity inneg pchdzenia Przedstawine dane są graniczne i uzyskan je w różnych warunkach, w których mgą pjawiać się nudnści i wymity. Jakklwiek trudn jest szacwać bezwzględną skutecznść metklpramidu w każdym z tych badań, t dane analizwane łącznie wykazują działanie leku względem nudnści i wymitów różnej etilgii. Zaburzenia mtryki przewdu pkarmweg W artykule przeglądwym autrstwa Lee i wsp. mówin wszystkie dwdy na skutecznść leku w leczeniu gastrparezy cukrzycwej. Wykazan, że ile metklpramid pprawia próżnianie żłądka raz łagdzi bjawy gastrparezy cukrzycwej i idipatycznej w krótktrwałym leczeniu w prównaniu d placeb, nie zabserwwan stałych krzyści z leczenia długtrwałeg. Gastrpareza jest częst zaburzeniem przewlekłym, wymagającym długtrwałeg leczenia, w związku z czym istniejące dane nie mgą stanwić pdstawy d stswania leku w tym wskazaniu. 52

17 Refluks żłądkw-przełykwy i dyspepsja Przedstawine dane nie dstarczają wielu dwdów na skutecznść metklpramidu w leczeniu refluksu żłądkw-przełykweg lub dyspepsji, a dstępne dane dtyczące działania leku nie są spójne. Pnadt dtychczaswe badania były prwadzne z udziałem niewielkiej liczby pacjentów i skupiały się na leczeniu krótktrwałym. Należy również zauważyć, że są dstępne inne śrdki ugruntwanym stswaniu w tym wskazaniu, w tym inhibitry pmpy prtnwej i antagniści receptra H2, w przypadku których wyraźnie wykazan pzytywny stsunek krzyści d ryzyka stswania draźneg i długtrwałeg. Zarówn refluks żłądkw-przełykwy, jak i dyspepsja mgą być chrbami przewlekłymi, w związku z czym dstępne dane nie są uznawane za wystarczające d uzasadnienia stswania leku w tych wskazaniach. Jak leczenie adiuwantwe w zabiegach chirurgicznych i radilgicznych Istnieje bardz graniczna ilść danych wykazujących skutecznść metklpramidu w tym wskazaniu, a istniejące dane nie są spójne. Ocenine badania wskazują, że metklpramid skraca czas przejścia pkarmu przez żłądek, ale nie wpływał t na czas ptrzebny d wyknania badania. Na pdstawie tak granicznych i niespójnych danych nie mżna stwierdzić, czy metklpramid jest skuteczny w tym wskazaniu. Dzieci i młdzież Większść danych dtyczących skutecznści przedłżnych pdczas bieżącej prcedury zstała już cenina w trakcie pprzedniej pediatrycznej prcedury pdziału pracy zgdnie z art. 45 rzprządzenia (WE) nr 1901/2006, a nwe dane nie wnisły isttnych elementów w stsunku d pprzedniej ceny. Istnieją wystarczające dwdy na skutecznść metklpramidu w leczeniu pzabiegwych nudnści i wymitów u dzieci i młdzieży. We wskazaniu tym znaczenie ma jedynie prdukt dżylny, c dpwiada wynikm prcedury zgdnej z art. 45 rzprządzenia (WE) nr 1901/2006. W dniesieniu d późninych pstaci CINV Kmitet zgdził się z pprzednią ceną, w której dntwan, iż dane są graniczne i wskazują na mniejszą skutecznść metklpramidu w prównaniu z antagnistami receptra 5-HT 3. Jednak Kmitet wziął pd uwagę także zalecenia zawarte w brytyjskim spisie leków dla dzieci (ang. British Natinal Frmulary fr children, BNFc), które zstały ptwierdzne przez nwe dane, wytyczne na pdstawie najlepszych rzwiązań raz dradztw ekspertów klinicznych. Według BNFc u pacjentów z niskim ryzykiem wystąpienia wymitów wstępne leczenie metklpramidem, kntynuwane przez kres d 24 gdzin p chemiterapii, częst bywa skuteczne. Prfilaktykę teg wskazania zazwyczaj rzpczyna się d pdania antagnisty receptra 5- HT 3 przed pdaniem chemiterapii, a następnie pdaje się metklpramid (zazwyczaj dustnie) przez klejne gdzin. Ta pcja terapeutyczna mże być szczególnie isttna z uwagi na związek między długtrwałym stswaniem antagnistów receptra 5-HT 3 a działaniami niepżądanymi w pstaci zaparcia i bólu głwy, które mgą być ciężkie i źle tlerwane. Birąc pd uwagę graniczną liczbę pcji terapeutycznych dla dzieci i młdzieży w tych warunkach, utrzymanie wskazania d stswania metklpramidu jak leczenia drugieg rzutu w przypadku późninych pstaci CINV mżna uznać za dpuszczalne mim braku wiarygdnych danych dtyczących skutecznści. W przypadku teg knkretneg wskazania u dzieci i młdzieży właściwe mgą być zarówn pzajelitwe, jak i dustne pstacie farmaceutyczne. 53

18 Upśledzenie czynnści nerek i wątrby Ustalna niewydlnść nerek jest definiwana jak wartść ClCr < 15 ml/min, dlateg pwinn się uwzględniać tę wartść graniczną w zaleceniach dtyczących dawkwania. Na pdstawie przedłżnych wyników badań w grupie pacjentów z tą chrbą klirens metklpramidu kazał się znacznie upśledzny. W związku z tym knieczne byłby bniżenie dawki 75%. Jednak u pacjentów z niewydlnścią nerek nasileniu d umiarkwaneg d ciężkieg (ClCr ml/min) właściwe jest bniżenie dawki 50%. Dstępne dane z niewielkich badań z użyciem pjedynczej dawki sugerują, że klirens metklpramidu u pacjentów z marskścią wątrby jest znacznie zmniejszny. Wydaje się, że nie istnieją dane farmakkinetyczne dtyczące dawkwania wielkrtneg, pdbnie jak dane prównawcze z uwzględnieniem różnych pzimów niewydlnści wątrby. W związku z brakiem tych danych nie mżna wydać szczegółwych zaleceń w dniesieniu d niższych pzimów niewydlnści wątrby. W przypadku ciężkiej niewydlnści wątrby istniejące zalecenia dtyczące zmniejszenia dawki 50% są właściwe. Dane dtyczące bezpieczeństwa Metklpramid d dłuższeg czasu jest wiązany z ryzykiem pważnych neurlgicznych działań niepżądanych, np. strych bjawów pzapiramidwych i niedwracalnej dyskinezy późnej. Na pdstawie ceninych danych wydaje się, że ryzyk wystąpienia strej dystnii jest zwiększne w przypadku stswania wyskich dawek i jest większe u dzieci niż u sób drsłych. Osby starsze wydają się szczególnie narażne na ryzyk wystąpienia dyskinezy późnej w wyniku długtrwałeg leczenia, która w niektórych przypadkach mże być niedwracalna. Pwlne pdawanie dawek dżylnych w pstaci pwlneg blusa przez c najmniej 3 minuty zmniejsza ryzyk wystąpienia wszystkich reakcji dystnicznych. U dzieci dntwan również znaczną liczbę zgłszeń przypadków przedawkwania. Należy jednak zauważyć, że w większści przypadków stswane są płynne prdukty dustne wyskim stężeniu, becnie zatwierdzne jak wiele różnych prduktów (krple dustne, rztwór dustne, syrp) bardz zróżnicwanych stężeniach, stswanych z użyciem różnych przyrządów d pdawania. Pwduje t pjawienie się kwestii dkładnści i pwtarzalnści dawki, zwłaszcza w przypadku prduktów wyskim stężeniu, i mże przynajmniej częściw wyjaśnić pwdy występwania zgłszeń dtyczących przypadkweg przedawkwania u dzieci i młdzieży. Mżliwe jest również niezamierzne niewłaściwe stswanie płynnych prduktów dustnych wyskim stężeniu, c prwadzi d przypadkweg pdawania dawek wyższych niż zamierzne. Jednak jeśli zstaną pdjęte działania służące zminimalizwaniu ryzyka, umżliwiające dkładne dawkwanie i eliminujące ryzyk przedawkwania, płynne prdukty dustne w dalszym ciągu będą ważną i dpwiednią pcją leczenia u dzieci i młdzieży. Chć zgłaszan pważne reakcje sercw-naczyniwe związane ze stswaniem metklpramidu (głównie pdawanym dżylnie), nie zidentyfikwan żadnych nwych isttnych sygnałów. Kmitet rzpatrzył wnisek jedneg z pdmitów dpwiedzialnych graniczenie dżylneg pdawania wyłącznie d miejsc, gdzie dstępny jest sprzęt d resuscytacji, ale zauważył, że większść miejsc, w których leki są pdawane dżylne, psiada już taki sprzęt. Opublikwane wyniki badań epidemilgicznych przeprwadznych w różnych krajach i dtyczących bezpieczeństwa stswania metklpramidu w kresie ciąży w każdym przypadku wykazały brak związku między narażeniem na lek w trakcie ciąży a ryzykiem wystąpienia pważnych wad rzwjwych płdu. W związku z tym metklpramid mżna stswać w kresie ciąży, jeśli jest t klinicznie uzasadnine. Jednak zidentyfikwan kilka przypadków reakcji pzapiramidwych u nwrdków narażnych na metklpramid przed urdzeniem. W związku z tym nie mżna wykluczyć ryzyka dla nwrdków i nie pwinn się pdawać metklpramidu pd kniec ciąży. 54

19 Metklpramid jest wydalany d mleka matki i chć dstępne dane nie budzą baw, nie mżna wykluczyć wystąpienia działań niepżądanych u niemwląt karminych piersią. W związku z tym właściwe byłby niestswanie metklpramidu w kresie karmienia piersią. Dstępne dane dtyczące plimrfizmu cytchrmu CYP2D6 wraz z danymi na temat interakcji z inhibitrami teg cytchrmu sugerują, że chć metablizm związany z cytchrmem CYP2D6 nie jest głównym szlakiem metablicznym metklpramidu, hamwanie teg szlaku z uwagi na plimrfizm lub interakcje farmakkinetyczne z innymi lekami mże być ptencjalnie isttne klinicznie. Chć ta isttnść kliniczna nie jest kreślna, pacjentów należy mnitrwać pd kątem występwania działań niepżądanych. Śrdki służące zminimalizwaniu ryzyka P rzpatrzeniu przedłżnych danych CHMP wyraził pinię, że prócz zmian w infrmacji prdukcie, bejmujących stswanie minimalnej skutecznej dawki i graniczenie czasu trwania leczenia, niezbędne są również następujące działania służące zminimalizwaniu ryzyka w celu zapewnienia bezpieczneg i skuteczneg stswania prduktu leczniczeg: graniczenie maksymalneg stężenia/dawkwania w przypadku niektórych prduktów w celu dpilnwania, że pacjenci nie będą przypadkw narażani na dawki wyższe d zalecanej pjedynczej dawki daneg prduktu; płynne prdukty dustne przeznaczne d stswania u dzieci muszą być dstarczane wraz z dpwiednim przyrządem pmiarwym (np. strzykawką dustną z pdziałką) w celu zapewnienia dkładneg dmierzania dawki i uniknięcia przypadkweg przedawkwania. Wnisek gólny Dane dtyczące skutecznści metklpramidu w różnych wskazaniach leczniczych dpuszcznych w Unii Eurpejskiej są graniczne. Jednak analizwane łącznie wykazują skutecznść prduktu w leczeniu nudnści i wymitów różneg pchdzenia. W przypadku większści wskazań dstępne są dane kliniczne bejmujące cenę skutecznści dawkwania 10 mg trzy razy na dbę. Chć w niektórych przypadkach wyższe dawki mgą być becnie dpuszczne d stswania, dstępne dane, z wyjątkiem danych dtyczących strych pstaci CINV, nie wskazują jednznacznie, że stswanie wyższych dawek pwduje większą skutecznść leku. Pnadt dane wskazują, że bciążenie działaniami niepżądanymi zwiększa się wraz z dawką. W związku z tym, aby zminimalizwać ryzyk wystąpienia pważnych neurlgicznych działań niepżądanych, takich jak stre bjawy pzapiramidwe i niedwracalna dyskineza późna, dawka pwinna być graniczna d minimalnej skutecznej dawki, za jaką u sób drsłych uważa się dawkę 10 mg trzy razy na dbę. Osby drsłe W przypadku wskazań terapeutycznych takich jak późnine pstacie CINV, zapbieganie RINV, zapbieganie PONV i bjawwe leczenie nudnści i wymitów, w tym wywłanych migreną, dane wskazują na skutecznść niskich dawek (10 mg, trzy razy na dbę), które minimalizują ryzyk wystąpienia pważnych neurlgicznych działań niepżądanych. W związku z tym Kmitet uznał stsunek krzyści d ryzyka stswania leku w tych wskazaniach za krzystny. W dniesieniu d wskazania strych pstaci CINV istnieją pewne dane wykazujące skutecznść metklpramidu, jednak knieczne jest dżylne pdawanie wyskich dawek leku, które są związane ze zwiększnym ryzykiem wystąpienia nie tylk neurlgicznych, ale także sercw-naczyniwych działań niepżądanych (łącznie z nagłym zatrzymaniem krążenia). W związku z tym Kmitet uznał, że stsunek krzyści d ryzyka stswania metklpramidu w tym wskazaniu jest niekrzystny, i zalecił jeg usunięcie. 55

20 Birąc pd uwagę nwe zalecane dawkwanie, prdukty pzajelitwe stężeniu wyższym niż 5 mg/ml becnie zatwierdzne w Unii Eurpejskiej (głównie w leczeniu strych pstaci CINV) nie będą dpwiednie d pdawania dawki 10 mg, w związku z czym stsunek krzyści d ryzyka stswania tych prduktów uznan za niekrzystny i pwinny ne zstać wycfane. W przypadku wskazań zaburzenia mtryki przewdu pkarmweg z uwzględnieniem gastrparezy raz refluks żłądkw-przełykwy i dyspepsja Kmitet zauważył, że są t głównie chrby przewlekłe, w przypadku których częst knieczne jest długtrwałe leczenie. Żadne z przedłżnych danych nie wykazują skutecznści metklpramidu w wymaganym czasie trwania leczenia, ale istnieją dwdy na t, że pwyższe ryzyk zwiększa się w przypadku długtrwałeg leczenia. W związku z tym Kmitet uznał, że stsunek krzyści d ryzyka stswania metklpramidu w tych wskazaniach jest niekrzystny. Istnieje bardz graniczna ilść danych dtyczących skutecznści w dniesieniu d wskazania jak leczenie adiuwantwe w zabiegach chirurgicznych i radilgicznych i dane te nie są spójne. Ocenine badania wskazują, że metklpramid skraca czas przejścia pkarmu przez żłądek, ale nie przekłada się t na klinicznie znaczące wyniki (czas ptrzebny d wyknania badania). W związku z brakiem ustalnej krzyści raz birąc pd uwagę prfil bezpieczeństwa stswania metklpramidu, Kmitet uznał, że stsunek krzyści d ryzyka stswania metklpramidu w tym wskazaniu jest niekrzystny. Dzieci Istnieje bardz graniczna ilść danych wykazujących skutecznść metklpramidu u dzieci i młdzieży w przypadku większści wskazań. Wyjątek stanwi wskazanie d leczenia ustalnych pzabiegwych nudnści i wymitów, któreg utrzymanie zalecn w pprzedniej prcedurze pdziału pracy zgdnie z art. 45 rzprządzenia (WE) nr 1901/2006. Mim zatwierdzenia wnisków z pprzedniej ceny CHMP zauważył, że dstępne pcje leczenia u dzieci i młdzieży są graniczne, zwłaszcza w przypadku późninych pstaci CINV, które mgą być bardz słabiające. Metklpramid d dawna występuje w zaleceniach zawartych w brytyjskim spisie leków dla dzieci (ang. British Natinal Frmulary fr children, BNFc), które zstały ptwierdzne przez nwe dane, wytyczne na pdstawie najlepszych rzwiązań raz dradztw ekspertów klinicznych. W związku z tym w parciu długterminwe dświadczenie w stswaniu leku raz kliniczną ptrzebę dstępnści innych pcji leczenia u dzieci i młdzieży Kmitet uznał, że stsunek krzyści d ryzyka stswania metklpramidu w zapbieganiu późninym pstacim CINV u dzieci i młdzieży jest uważany za krzystny. W przypadku teg wskazania i grupy pacjentów za szczególnie ważną uważa się dstępnść prduktów dustnych. Jednak dane dtyczące bezpieczeństwa stswania leku wydają się wskazywać, że methemglbinemia występuje prawie wyłącznie u dzieci, które również są bardziej narażne na ryzyk wystąpienia pważnych neurlgicznych działań niepżądanych. W związku z tym stswanie metklpramidu pwinn być zarezerwwane dla sytuacji, w których inne pcje leczenia kazały się nieskuteczne lub nie mgą być stswane. Stąd zarówn w leczeniu ustalnych pzabiegwych nudnści i wymitów, jak i w zapbieganiu późninym pstacim CINV u dzieci, stswanie metklpramidu pwinn być pcją tylk w leczeniu drugieg rzutu. Płynne prdukty dustne Większść przypadków przypadkweg przedawkwania występuje u dzieci i dtyczy płynnych prduktów dustnych wyskim stężeniu. Mże t być spwdwane prblemem dkładnści i pwtarzalnści dawki, niejasnymi infrmacjami dtyczącymi dawkwania i mżliwymi trudnściami przy dmierzaniu i pdawaniu prawidłwej dawki, szczególnie w przypadku prduktów wyskim stężeniu i niedstatecznie sprawdznych urządzeń. W związku z tym Kmitet uznał, że ważnymi działaniami służącymi zminimalizwaniu ryzyka będą graniczenie maksymalneg stężenia płynnych prduktów dustnych d 1 mg/ml, a także dpilnwanie, aby w infrmacji prdukcie zawart jasne 56