Makrolidy mechanizm działania. Grupy antybiotyków i chemioterapeutyków. Makrolidy farmakokinetyka. Makrolidy spektrum działania

Transkrypt

1 Grupy antybiotyków i chemioterapeutyków Wpływające na syntezę ściany komórkowej Antybiotyki β laktamowe Inne (wankomycyna, bacytracyna) Hamujące syntezę białek Działające na podjednostkę 30S rybosomu aminoglikozydy, tetracykliny Działające na podjednostkę 50S rybosomu makrolidy, linkozamidy, streptograminy, choramfenikol, daptomycyna, linezolid Chinolony, sulfonamidy Leki przeciwgruźlicze mechanizm działania blokowanie biosyntezy białka na poziomie podjednostki 50S oporność metylacja miejsca docelowego działania spektrum działania bakterie Gram-dodatnie (wobec paciorkowców najbardziej aktywne: erytromycyna i klarytromycyna) pałeczki Gram-ujemne z rodzaju Haemophilus (azytromycyna), Legionella (najaktywniejsza erytromycyna), Campylobacter, Helicobacter (klarytromycyna), Rickettsia i Coxiella Chlamydia, Mycoplasma pneumoniae krętki farmakokinetyka Penetrują dobrze do narządów i tkanek (z wyj. płynu mózgowordzeniowego) Wydalane głównie z Ŝółcią 1

2 Erytromycyna Roksytromycyna Klaritromycyna Azitromycyna Telitromycyna Josamycyna Spiramycyna wskazania Leczenie infekcji spowodowanych florą atypową W zakaŝeniach układu oddechowego W zakaŝeniach układu moczowo-płciowego W schematach do eradykacji Helicobacter pylori W postaci zewnętrznej do leczenia zakaŝeń skóry, błon śluzowych W przypadkach stwierdzonej nadwraŝliwości na penicyliny, cefalosporyny (moŝemy je stosować jako zastępcze dla tamtych grup) działania niepoŝądane Ze strony przewodu pokarmowego: nudności, wymioty, biegunka Hepatotoksyczność Zaburzenia rytmu serca (wydłuŝenie QTerytromycyna, klarytromycyna) interakcje Erytromycyna hamowanie metabolizmu wielu leków (wpływ na aktywność cytochromu P450) klinicznie istotne z astemizolem, terfenadyną Z digoksyną nasilenie jej działania 2

3 Linkozamidy mechanizm działania Blokowanie biosyntezy białka przez zahamowanie procesu elongacji łańcucha peptydowego Oporność na linkozamidy metylacja miejsca wiązania antybiotyku na rybosomie (oporność typu MLS B ) Linkozamidy spektrum aktywności Streptococcus (w tym Streptococcus pneumoniae, z wyj. Enterococcus) Staphylococcus Bakterie beztlenowe: ziarenkowce, (szczególnie wysoka aktywność, pałeczki Gram(-)-Bacteroides, Fusobacterium, laseczki Clostridium (wyj C.difficile), Actinomyces, Gardnerella vaginalis Pierwotniaki Toxoplasma gondii Klindamycyna farmakokinetyka Po podaniu p.o. wchłania się w 80-90% Łatwa penetracja do tkanek, zwłaszcza do kości Nie przenika do OUN Linkozamidy wskazania zakaŝenia skóry i tkanek miękkich zakaŝenia gronkowcowe kości i stawów (dobra penetracja do kości, tkanek) zakaŝenia dróg oddechowych wywołanych przez beztlenowce (nawracająca angina, w zachłystowym zapaleniu płuc, ropniu płuc zakaŝenia okołozębowe - antybiotyk stomatologów stopa cukrzycowa w skojarzeniu - zakaŝenia wewnątrzbrzuszne 3

4 Linkozamidy działania niepoŝądane biegunka poantybiotykowa (moŝe dotyczyć 20% chorych) rzekomobłoniaste zapalenie jelit objawy dyspeptyczne stany alergiczne hamowanie przewodnictwa nerwowomięśniowego Linkozamidy przeciwwskazania stany nadwraŝliwości na lek uszkodzenia wątroby, szpiku, zaburzenia przewodnictwa nerwowomięśniowego (nuŝliwość mięśni, choroba Parkinsona) konieczność jednoczesnego przyjmowania leków znoszących przewodnictwo nerwowomięśniowe okres ciąŝy i laktacji u małych dzieci Streptograminy Pristinamycyna Chinupristyna Dalfopristyna Synercid (30:70) MD: wiązanie z osobnym miejscem na chromosomie efekt bakteriobójczy SA: wielooporne gronkowce, enterokoki i pneumokoki WSK: szpitalne zakaŝenia płuc zakaŝenia skóry i tkanek miękkich DN: podraŝnienie Ŝył bóle stawów i mięśni, hiperbilirubinemia Chloramfenikol MD: hamuje transferazę peptydową Oporność: SA: Gram(+), Gram(-), beztlenowce, krętki, riketsje, mykoplazmy, Enterobacteriaceae (nie P. aeruginosa i chlamydie) 4

5 Chloramfenikol FK: całkowite wchłanianie po podaniu doustnym, duŝa dystrybucja DN: zaburzenia flory jelitowej uszkodzenie szpiku zespół szary u dzieci Daptomycyna Powikłane zakaŝenia skóry wywołane przez oporne na leki szczepy bakterii Gram(+) Linezolid MD: hamowanie wczesnego stadium syntezy białka SA:Gram(+), w tym gronkowce MRSA, enterokoki oporne na wankomycynę; Clostridium, Prevotella, Peptostreptococcus, Mycobacterium tuberculosis Linezolid WSK: Zapalenie płuc (szpitalne, pozaszpitalne) powodowane przez wraŝliwe na penicylinę szczepy S.pneumoniae lub S.aureus włącznie ze szczepami opornymi na meticylinę ZakaŜenia skóry i tkanek miękkich ZakaŜenia powodowane przez oporne na wankomycynę szczepy E.faecium(VRE) FK: p.o., i.v. DN: zaburzenia Ŝołądkowo, jelitowe, bóle głowy, wysypka, odwracalny wzrost transaminaz 5

6 Grupy SYNTETYCZNE LEKI CHEMIOTERAPEUTYCZNE 1. Chinolony/fluorochinolony 2. Sulfonamidy przeciwbakteryjne 3. Kotrimoksazol (trimetoprim + sulfametoksazol) 4. Pochodne nitrofuranu 5. Pochodne nitroimidazolu 1. Chinolony/fluorochinolony MD: hamowanie gyrazy (enzymu wprowadzającego ujemny superhelikalny skręt do nici DNA) lub/i topoizomerazy DNA (enzymu umoŝliwiającego rozdzielenie chromosomów) Mechanizm oporności na fluorochinolony: zmiana budowy enzymu bakteryjnego zmniejszona przepuszczalność błony komórkowej obecność pompy czynnie usuwającej związek z komórki!!!! NaleŜy unikać stosowania fluorochinolonów jako leków I-ego rzutu ze względu na szybkie narastanie oporności!!!! 6

7 I generacja ( klasyczne chinolony )!przestarzałe! PREPARATY: Kwas nalidyksowy Kwas oksolinowy Kwas pipemidynowy ZALETY duŝe stęŝenie w moczu Aktywność p-w bakteriom G (-) Aktywność p-w Pseudomonas aeruginosa Niska cena WADY Szybki rozwój oporności Oporność krzyŝowa Częste (!!!) działania niepoŝądane (pokarmowe i neurologiczne) FLUOROCHINOLONY (II-IV gen. chinolonów) Spektrum aktywności Enterobacteriaceae Haemophilus Moraxella catarrhalis Streptococcus pneumoniae Pseudomonas aeruginosa Legionella Chlamydia Mycoplasma niektóre Mycobacteria zastosowanie: zakaŝenia dróg moczowych wywołane drobnoustrojami G(-) PREPARATY: ciprofloksacyna ofloksacyna norfloksacyna pefloksacyna lewofloksacyna (III gen.) moksyfloksacyna (IV gen.) Fluorochinolony GŁÓWNE ZASTOSOWANIA: nawracające zakaŝenia układu moczowego zapalenia gruczołu krokowego, cewki moczowej cięŝkie zzakaŝenia dróg oddechowych zakaŝenia przewodu pokarmowego (Salmonella, Shigella) zakaŝenia skóry infekcje wewnątrzszpitalne p.o., i.v. Fluorochinolony farmakokinetyka dwuwartościowe kationy hamują wchłanianie dobra dystrybucja do tkanek przechodzenie do komórek 7

8 Fluorochinolony działania niepoŝądane zaburzenia Ŝołądkowo jelitowe objawy skórne: fototoksyczność objawy reumatoidalne, bóle mięśni, sztywność stawów bóle, zawroty głowy tendinopatie (gł. pefloksacyna) objawy ze strony oun pod postacią zaburzeń wzroku, halucynacji, pobudzenia, euforii, schizofrenii, drgawek działanie proarytmiczne alergie nefrotoksyczność eozynofilia, leukopenia, trombocytopenia Fluorochinolony interakcje zmniejszone wchłanianie w obecności kationów aluminium, magnezu, cynku, Ŝelaza i wapnia (do 90%); środki zobojętniające Fluorochinolony przeciwwskazania dzieci, osoby powyŝej 65 r.ŝ. kobiety w ciąŝy, karmiące piersią padaczka niewydolność nerek arytmia choroba Parkinsona schizofrenia, psychozy Sulfonamidy oporność (narasta łatwo) produkcja PABA w ilości wystarczającej do uniezaleŝnienia bakterii od dostępności tego związku z zewnątrz (gronkowce, Neisseria gonorrhoeae) zmiana struktury syntetazy kwasu foliowego prowadząca do utraty powinowactwa do sulfonamidów (E. coli) utrudnienie lub zablokowanie transportu sulfonamidu do wnętrza komórki (Enterobacteriaceae) 8

9 Sulfonamidy Spektrum działania: bakterie G(-) i G(+), pierwotniaki, pasoŝyty, grzyby Zastosowanie: Leki z wyboru: nokardioza, - wrzód miękki Inne wskazania do stosowania: Sulfonamidy farmakokinetyka dobrze wchłaniane po podaniu p.o. sulfasalazyna nie wchłania się z p. pok. -zakaŝenia dolnego odcinka dróg moczowych, stercza - zakaŝenia przewodu pokarmowego - Choroba Leśniowskiego-Crohna Przykłady preparatów + zastosowanie Sulfakarbamid zakaŝenia dróg moczowych (rzadko) Sulfasalazyna wrzodziejące zapalenie jelita grubego (lek z wyboru); choroba Leśniowskiego- Crohna; reumatoidalne zapalenie stawów, które nie reaguje na NLPZ Sulfacetamid miejscowo, zakaŝenia w obrębie gałki ocznej Sulfadiazyna (sól srebrowa) oparzenia Sulfadoksyna (+pirymetamina) lek drugiego wyboru w leczeniu malarii DZIAŁANIA NIEPOśĄDANE zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego uszkodzenia nerek - skąpomocz, krwiomocz, białkomocz objawy uczuleniowe wypryski skórne, fotodermatozy, obrzęk błon śluzowych, stawów, węzłów chłonnych, choroba posurowicza, zespół Stevensa-Johnsona (śmiertelność 20%) niedokrwistość hemolityczna nadwraŝliwość (często) niewydolność wątroby, nerek ciąŝą niemowlęta do 3 m-ca Ŝycia laktacja leczenie NLPZ spoŝywanie alkoholu cukrzyca choroba zakrzepowa PRZECIWWSKAZANIA 9

10 Trimetoprim + Sulfametoksazol = Ko-trimoksazol 3. Kotrimoksazol spektrum aktywności Czynniki etiologiczne zakaŝeń układu oddechowego Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Pneumocystic carinii Czynniki etiologiczne zakaŝeń układu moczowego Escherichia coli Morganella morganii Proteus mirabilis Klebsiella pneumoniae Enterobacter Czynniki etiologiczne zakaŝeń przewodu pokarmowego Enterotoksyczne szczepy E. coli Salmonella typhi (i inne gatunki) Shigella Vibrio cholerae Yersinia enterocolitica Isospora belli Cyclospora Inne drobnoustroje chorobotwórcze rcze Listeria monocytogenes Nocardia Mycobacterium marinum 1:5 1:20 Dobrze wchłanianie z p. pok. Dobrze przenikają do większości tkanek i płynów ustrojowych Kotrimoksazol farmakokinetyka Kotrimoksazol zastosowanie zakaŝenia dróg moczowych, oddechowych (równieŝ sam trimetoprim) zapalenie płuc u chorych na AIDS zakaŝenie Pneumocystis jeroveci zakaŝenia układu pokarmowego, płciowego leczenie durów i paradurów zapalenie gruczołu krokowego działania niepoŝądane (rzadkie) wysypki skórne zaburzenia ze strony p. pokarmowego zaburzenia hematologiczne reakcje nadwraŝliwości 10

11 4. POCHODNE NITROFURANU nitrofurantoina, furazydyna (Furagin), nifuroksazyd MD: redukcja wewnątrz komórki bakteryjnej, w wyniku której powstają metabolity uszkadzające nić DNA WSK: zakaŝenia dróg moczowych, przewodu pokarmowego i zewnętrznie DN: nudności i wymioty 4. POCHODNE NITROIMIDAZOLU metronidazol MD: jak poch. nitrofuranu OPORNOŚĆ: rzadko, u Bacteroides wyjątkowo, coraz łatwiej nabywa oporność Helicobacter pylori FK: dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, maksymalne stęŝenie w osoczu po 1-2 h; doskonała penetracja do tkanek; przenika do mleka zalecane przerwanie karmienia piersią POCHODNE NITROIMIDAZOLU metronidazol - wskazania zak. bakteriami beztlenowymi (lek wyboru - rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego) zak. pierwotniakowe wywoływane przez Trichomonas vaginalis, Giardia lamblia, Entamoeba histolytica składnik wielu schematów skojarzonego leczenia przeciwbakteryjnego Helicobacter pylori zakaŝenia w stomatologii zakaŝenia w obrębie jamy brzusznej, miednicy mniejszej POCHODNE NITROIMIDAZOLU metronidazol działania niepoŝądane metaliczny smak w ustach, nudności, wymioty, biegunki zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, krtani rzadziej: wysypki, parestezje, ataksja; dolegliwości ze strony dróg moczowych (pieczenie w cewce, parcie na mocz), ciemnobrązowe zabarwienie moczu długotrwałe leczenie, duŝe dawki zaburzenia ze strony OUN 11

12 POCHODNE NITROIMIDAZOLU metronidazol PWSK: powaŝne i czynne choroby OUN, choroby układu krwiotwórczego, ciąŝa, karmienie piersią IA: reakcja disulfiramowa chorego naleŝy pouczyć, by unikał spoŝywania alkoholu podczas leczenia, synergizm z beta-laktamami i aminoglikozydami Antybiotykoterapia ogólna Antybiotyki a laktacja Kategorie stosowania antybiotyków w ciąŝy wg FDA penicyliny penicyliny z inhibitorem cefalosporyny makrolidy (erytromycyna, roksytromycyna) aminoglikozydy 12

13 Błędy i przyczyny niepowodzeń w antybiotykoterapii Błąd w identyfikacji czynnika etiologicznego Błędy w dawkowaniu uniemoŝliwiające uzyskanie odpowiedniego stęŝenia antybiotyku w miejscu zakaŝenia i eliminacjęźródła (źródeł) zakaŝenia Selekcja szczepów opornych w czasie leczenia Uleganie presji pacjentów, wpływom otoczenia i poddawanie się agresywnej reklamie firm farmaceutycznych 13