Leki wpływające na krzepnięcie krwi. Kierunek kosmetologia III. rok, Wydział Nauk o Zdrowiu. opracowała. Iwona Zaporowska-Stachowiak

Transkrypt

1 Leki wpływające na krzepnięcie krwi Kierunek kosmetologia III. rok, Wydział Nauk o Zdrowiu opracowała. Iwona Zaporowska-Stachowiak Antytrombina III Naturalny inhibitor krzepnięcia syntetyzowany w wątrobie. Dla celów leczniczych otrzymuje się ją z krwi ludzkiej i mianuje w jednostkach międzynarodowych (1 j.m.= ilość antytrombiny III w 1 ml osocza ludzkiego) Mechanizm działania antytrombiny III: hamowanie aktywności trombiny oraz czynnika Xa i (w mniejszym stopniu) IXa, XIa, XIIa Aktywność antytrombiny III zwiększana jest 1000-krotnie przez heparynę

2 antykoagulanty, trombolityki efektywne w leczeniu zakrzepów tętniczych i żylnych antyagregacyjne efektywne w leczeniu zakrzepów tętniczych Antykoagulanty Inhibitory czynnika Xa (+ cz. II w niewielkim stopniu) A. grupa heparyn/glikozaminoglikanów/wiązanie antytrombiny III HNF LMWH oligosacharydy: fondaparynuks, idraparynuks heparynoidy: danaparoid, siarczan dermatynu, sulodeksyd B. bezpośrednie inhibitory cz. Xa 1. kabany: apiksaban, otamiksaban, riwaroksaban Bezpośrednie inhibitory trombiny biwalentne: hirudyna monowalentne: arbatroban, dabigatran, melagatran, ksymelagatran inne: defibrotyd, ramatroban, antytrombina III, proteina C (drotekogin-alfa)

3 Antagoniści vit. K ( II, VII, IX, X) kumaryny: warfaryna, acenokumarol, dikumarol, fenprokumon 1,3-indandiony: klorindion, difenadion, fenindion, tioklomarol Heparyna Zapobiega powstawaniu skrzepów krwi w łożysku naczyniowym poprzez: - zwiększanie aktywności antytrombiny III (1000 x) - hamowaniu aktywności czynnika Xa, a w mniejszym stopniu VIIa, IXa, XIa, XIIa - hamowaniu agregacji płytek krwi - hamując aktywność czynnika Xa hamuje przekształcanie protrombiny w trombinę zwiększając aktywność A-III hamuje przekształcenie fibrynogenu w fibrynę Heparyna niefrakcjonowana (HNF; HMWH - high-molecular-weight heparin) wskazania: zapobieganie i leczenie zatorów w naczyniach tętniczych i żylnych (żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, zakrzepica żylna, zator tętnicy płucnej); niektóre przypadki rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego; zapobieganie wykrzepianiu podczas hemodializy i krążenia pozaustrojowego. nasilenie dział. HNF: doustne antykoagulanty, kwas acetylosalicylowy, poch. Tienopirydyny, inhibitory GP IIb/IIIa, NLPZ, dipirydamol, dekstran, niektóre cefalosporyny (cefamandol, cefoperazon), dihydroergotamina osłabienie dzia HNF: nitrogliceryna (szczeg. podawana i.v.), glikozydy naserc., tetracyklina, leki p.histaminowe ryzyka hiperkaliemii: ACEIs, ARBs, antagoniści aldosteronu Heparyny drobnocząsteczkowe (HDCZ) otrzymywane z heparyny standardowej przez rozbicie łańcuchów i frakcjonowanie cząsteczek o krótkich łańcuchach działanie antykoagulacyjne zależy gł. od hamowania czynnika Xa przez kompleks Antytrombina-HDCZ podawane podskórnie- lepsza biodostępność niż HNF i dłuższy czas działania (do 24 h) nie stosuje się rutynowego monitorowania laboratoryjnego, z uwagi na lepszą korelację dawka-efekt antykoagulacyjny (większa przewidywalność efektu) niż w przypadku HNF wskazania: profilaktyka i leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej; profilaktyka powikłań zakrzepowych w czasie hemodializy; leczenie zakrzepicy tętniczej (np. ostre zespoły wieńcowe).

4 Działania niepożądane heparyn: krwawienia (rzadziej po HDCZ niż po HNF), leczenie krwawienia- zawsze odstawienie heparyny, leczenie poważnych krwawień: specyficzne antidotum: siarczan protaminy (1 mg unieczynnia działanie ok. 100 j.m. heparyny), leczenie ciężkich krwawień: osocze świeżo mrożone, krew pełna); czynniki ryzyka krwawień podczas leczenia heparynami: urazy, zabiegi chir. przed włączeniem lecz., zażywanie ASA, >70 małopłytkowość nieimmunologiczna ( heparin-associated thrombocytopenia (HAT) małopłytkowość immunologiczna (HIT - heparin induced thrombocytopenia - małopłytkowość immunologiczna zależna od heparyny), jej przyczyną jest powstawanie przeciwciał przeciwko czynnikowi płytkowemu 4 i aktywacja płytek krwi przez kompleksy immunologiczne oraz stymulacja powstawania trombiny- dochodzi do małopłytkowości i zakrzepicy, może prowadzić do ciężkich, nawet śmiertelnych powikłań zakrzepowozatorowych (żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, zatorowość płucna, udar mózgu) = HIT / Thrombosis Syndrome (HIT/TS) postępowanie: natychmiastowe odstawienie heparyny, ew. leczenie p-zakrzepowe bezpośrednimi inhibitorami trombiny lub Xa ; jeśli HIT wystąpi pacjent nie powinien nigdy otrzymywać heparyny odczyny alergiczne (inne niż małopłytkowość) osteoporoza (przy stosowaniu pełnych dawek terapeutycznych > 6 miesięcy) bóle głowy temp. ciała zap. spojówek wypadanie włosów (gdy stos.>4 tyg.) transaminaz hiperkaliemia (gdy stos. > 7 dni zahamowanie działania aldosteronu- szczeg. u C i NN) osteopenia/osteoporoza (gdy stos.> kilka mies. w dużych d. pośrednia aktywacja osteoklastów) hiperlipidemia z odbicia (gdy stos.> kilka tyg.) s.c. ból, zaczerwienienie, martwica Nowe leki przeciwzakrzepowe (NOAC) 1.stabilny efekt nie trzeba monitorować 2. brak swoistego antidotum Bezpośrednie inhibitory trombiny (IIa):parenteralne: indywidualizacja dawk., NIE stos. w Polsce, Rekomend: poheparynowa malopłytkowośc na podł. Immunol..

5 proteiny pijawki (lepirudyna i.v.) Biwalirudyna i.v. Dezrudyna s.c. Argatroban i.v. Ksymelagatran p.o.-hepatotoks Eteksylan dabigatranu p.o. Inhibitory cz. Xa mniejsze zagrożenie krwawieniami niż inh.trombiny, (wybiorcze inhibitory cz. krzepniecia zlokalizowanych w kaskadzie powyżej trombiny pozostawienie, nawet niewielkich ilości trombiny zapobiega krwawieniom), skuteczniejsze niż inh. trombiny pośrednie Fondaparynuks s.c. Idraparynuks s.c. Otamiksaban i.v. bezpośrednie Rywaroksaban p.o. Apiksaban p.o. Endoksaban p.o. Betryksaban p.o. Antagoniści witaminy K- doustne antykoagulanty związki pochodne 4-hydroksykumaryny (acenokumarol -warfaryna)- blokują przemianę wit. K do postaci aktywnej i uniemożliwiają w ten sposób syntezę w wątrobie pełnowartościowych czynników krzepnięcia zależnych od wit. K- zaburzają ɣ- karboksylację reszt glutaminowych N-końcowych fragmentów białek ukł. krzepnięcia, których synteza zależy od vit.k: II, VII, IX, X, białko C i S 1. wytworzenie w wątrobie białek o zmniejszonej zdolności koagulacyjnej dział. antykoagulacyjne, 2. zdolność antykoagulacyjna białek C,S,Z dział. prokoagulacyjne działanie antagonistów vit. K ujawnia się po wyczerpaniu zapasów istniejących czynników krzepnięcia (w zal. od czynnika od kilku h do 3d). Czynniki zależne od vit. K: II, VII, IX, X leczenie rozpoczynać pod osłoną heparyny! stęż. białka C,S przed akt. X i protrombiny tendencja do powstawania/narastania zakrzepicy pacjenci z niedobirem białka C, S po podaniu poch. kumaryny zakrzepica drobnych naczyń martwica skóry poch. kumaryny zab. ɣ-karboksylacji białek powst. w kościach kumaryny w ciąży nieprawidłowy rozwój kośćca u dzieci podczas stosowania doustnych antykoagulantów nie można dopuścić do obniżenia wartości czynnika II (protrombiny) < 30% wartości stw. u osób zdrowych, dlatego należy

6 je kontrolować przez oznaczanie czasu APTT (czas kaolinowo-kefalinowy; zakres terapeutyczny APTT - 1,5-2,5- krotne przedłużenie (do ok sek.) w przypadku przedawkowania antagonistów vit. K lek się odstawia na 1- kilka dni lub stosuje się vit. K i.v. wskazania: żylna choroba zakrzepowo-zatorowa: prewencja pierwotna (chir. ogólna, ortopedia, traumatologia), prewencja wtórna (leczenie zakrzepicy żylnej, leczenie zatoru tętnicy płucnej- faza leczenia przewlekłego), sercopochodny udar niedokrwienny lub TIA, choroby serca, migop, protezy biologiczne zastawek serca, protezy mechaniczne zastawek serca (duże ryzyko) nasilenie działania m.in.: NLPZ, doustne hipoglikemizujące osłabienie dział., m.in.: leki p.drgawkowe, leki doustne antykoncepcyjne przeciwwskazania: aktywne krwawienia klinicznie istotne świeże krwawienie wewnątrzczaszkowe, samoistne lub pourazowe krwawienie podpajęczynówkowe, niewyrównana skaza krwotoczna wrodzona lub nabyta (ch. von Willebrandta, hemofilie, malopłytkowość, zab. czynn. płytek), nadwrażliwość na lek, ciąża (szczeg. I trymestr), stan bezp. po operacji mózgu, rdzenia kręg, oka, skłonność do częstych upadków (stan neurologiczny), niedawne krwaw. z pp/ch. pp zw. z dużym ryzykiem krwaw., zawansowana NW/marskość W, zapalenie osierdzia, zaawansowana NN (Clkr<30 ml/min), niekontrolowane HT>180/110 mmhg, tętniaki tt mózgowych, guz mózgu, otępienie, psychozy, alkoholizm (z uwagi na nieprzestrzeganie zaleceń) vit. K obecna w kalarepie, kapuście włoskiej, szparagach, sałacie, brokułach, szpinaku, groszku, soji, wątróbce przeciwdziałanie antagonistom vit.k działania niepożądane: - krwawienia (z nosa, dziąseł, ukł. moczowego, pp, krwiaki podskórne, po skaleczeniu, z rany, obfite miesiączki, krwioplucie, krwawienie do mózgu, do gałki ocznej) - krwotoczna martwica skóry (martwica kumarynowa- wrodzony niedobór białka C lub S) obj. między 3-8 dniem stos. leku, po dużych d., gł. otyłe kobiety w średnim wieku zastąpić heparyną; prewencja wtórna antago vit.k w osłonie heparyny przez 10 dni, rozpoczynać od b. małych d.! - zespół purpurowego palucha (gł. u M z miażdżycą) mikrozatorowość cholesterolowa krwawienia do płytek miażdżycowych

7 Leki antyagregacyjne- przeciwpłytkowe Inh. COX kw. acetylosalicylowy aloxiprin Blokery rec. ADP/inhibitory P2Y12 (tienopirydyny) tiklopidyna klopidogrel prasugrel Inh. glikoproteiny IIb/IIIa abciksimab eptifibatyd tirofiban Analogi prostacykliny (prostaglandyny I2) beraprost iloprost treprostinil prostacyklina

8 ASA (kwas acetylosalicylowy, aspiryna) Mechanizm działania - nieodwracalne blokowanie aktywności enzymu cyklooksygenazy 1 (COX1) i wskutek tego upośledzenie lub całkowite zahamowanie powstawania TXA2 w płytkach krwi. Wskazania: OZW (świeży MI, niestabilna ChW)- dorzutu zawału m. serc., świeży udar niedokrwienny mózgu- dorzutu udaru, profilaktyka pierwotna miazdżycy u osób z gr. pośredniego i wysokiego ryzyka serc-nacz., profilaktyka wtórna ch. serc-nacz.: po MI, udarze niedokrwiennym, TIA, ze stabilną ChW, przed zabiegami CABG i endarterektomii tetnicy szyjnej jak postępowanie ryzyko MI i udaru, leczenie skojarzone z naczyniowym lecz. inwazyjnym (CABG, stenty), prewencja pierwotna udaru m i zatorów obwodowych u niektórych chorych z niezastawkowym migop, NIE zaleca się ASA w profilaktyce przeciwzakrzepowej! Dawkowanie: ostre epizody wieńcowe mg (podać jak najwcześniej od wystąpienia objawów); leczenie przewlekłe (wtórna prewencja choroby wieńcowej i zawału serca) mg/dobę. Działania niepożądane: uszkodzenie błony śluzowej żołądka (profilaktyka: ASA w postaci tabletek dojelitowych; hamowanie wydzielania HCl blokery pompy protonowej (PPI)), nudności, wymioty, reakcje alergiczne, salicylizm w przyp. przedawkowania (szumy uszne, zawroty głowy, nudności, wymioty) Przeciwwskazania: zaburzenia krzepnięcia krwi; uczulenie na salicylany, astma aspirynowa, choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy, okres ciąży i karmienia piersią I. aktywatory plazminogenu LEKI TROMBOLITYCZNE, FIBRYNOLITYCZNE (TPA): alteplaza, reteplaza, tenekteplaza UPA: urokinaza, saruplaza streptokinaza anistreplaza monteplaza II. inne endopeptydazy serynowe: ankrom

9