Specyficzne metody otrzymywania leków i ich różnych form (leki o przedłużonym działaniu)

Transkrypt

1 Specyficzne metody otrzymywania leków i ich różnych form (leki o przedłużonym działaniu) dr inż. Agnieszka Gadomska-Gajadhur agadomska@ch.pw.edu.pl Lab. 22 Pawilon, nr tel

2 Zagadnienia: 1. Co to są leki o przedłużonym czasie uwalniania? 2. Klasyfikacja postaci leków o przedłużony działaniu 3. Mikro- i nanocząstki (micele, liposomy, sfery, pulmosfery i kapsułki) 4. Proleki i proleki wielkocząsteczkowe 5. Klasyfikacja systemów dostarczania API o kontrolowanym uwalnianiu 6. Systemy matrycowe i zbiornikowe 7. Mechanizmy uwalniania z systemów leków o kontrolowanym uwalnianiu 2

3 Podstawowe definicje* API (substancja aktywna farmaceutycznie) z ang. Pharmaceutical Active Ingredient to substancją pochodzenia naturalnego lub syntetycznego, która po wprowadzeniu do organizmu w odpowiedniej postaci i stężeniu, wywołuje pożądany efekt terapeutyczny. LEK (produkt leczniczy) to substancja lub mieszanina substancji, przedstawiana jako posiadająca właściwości zapobiegania lub leczenia chorób występujących u ludzi lub zwierząt lub podawana w celu postawienia diagnozy lub w celu przywrócenia, poprawienia lub modyfikacji fizjologicznych funkcji organizmu poprzez działanie farmakologiczne, immunologiczne lub metaboliczne. LEK O PRZEDŁUŻONYM DZIAŁANIU preparaty, z których szybkość i/lub miejsce uwalniania API jest inna, niż z preparatów o niemodyfikowanym uwalnianiu podawanych tą samą drogą. DDS (systemy leków o kontrolowanym czasie uwalniania) to urządzenie lub postać leku uwalniająca (dozująca) substancję aktywną ze ściśle określoną szybkością w ściśle określonym czasie, zgodnie z kinetyką zerowego rzędu. * Zgodnie z Ustawą z dn r. Prawo Farmaceutyczne (Dz.U Nr 126 poz ) 3

4 Farmakokinetyka leku w ustroju podanie doustne i dojelitowe: kapsułka/tabletka dożylne: roztwór API w soli fizjologicznej/ zawiesina transdermalne: implant/ plaster/ maść rozpad formy leku, uwolnienie API trwa to minut polega na rozpadzie formy leku uwolnienie API np. do krwioobiegu, soku żołądkowego lub jelita cienkiego wchłanianie przez błony śluzowe lub skórę (w zależności od drogi podania) polega na przejściu substancji z powierzchni ciała lub zewnętrznej strony błony śluzowej przewodu pokarmowego do układu krwionośnego lub limfatycznego dystrybucja odwracalny transport leku z jednej części organizmu do innej API jest transportowana przez system naczyń krwionośnych w wyniku różnicy stężeń między krwią a tkanką 4

5 biotransformacja magazynowanie dystrybucja przekształcanie wprowadzanych do organizmu API w związki łatwo usuwalne zachodzi głównie w wątrobie, podrzędne znaczenie mają procesy zachodzące w np. jelitach, nerkach, płucach) wydalanie niektóre API lub produkty ich rozkładu/ metabolizmu głównie w wątrobie oraz nerkach czasami w szpiku kostnym lub kościach, w mózgu zależy od właściwości fizykochemicznych API zachodzi głównie drogą jelitową, wątrobową oraz nerkową małe znaczenie ma wydalanie leków przez skórę i płuca 5

6 Formy leku o niemodyfikowanym uwalnianiu* Preparaty z których uwalnianie API nie jest celowo modyfikowane przez ich: skład, budowę i/lub metodę wytwarzania Uwalnianie API (forma stała) zależy od jej właściwości Synonim: postacie leku o szybkim uwalnianiu * Wg FP IX 6

7 Formy leku o modyfikowanym uwalnianiu* Preparaty, z których szybkość i/lub miejsce uwalniania API jest inna, niż z preparatów o niemodyfikowanym uwalnianiu podawanych tą samą drogą Modyfikacja uwalniania jest zamierzona i może być osiągnięta za pomocą odpowiedniego składu, budowy i/lub metody wytworzenia * Wg FP IX 7

8 Cele współczesnej technologii leków: Uzyskiwanie postaci leku o pożądanej szybkości, czasie i miejscu uwalniania substancji leczniczej. Modyfikacja składu leku Modyfikacja budowy leku Modyfikacja metody wytwarzania Postacie o modyfikowanym uwalnianiu 8

9 Postacie leku o modyfikowanym uwalnianiu: Doustne o przedłużonym uwalnianiu o opóźnionym uwalnianiu o pulsacyjnym uwalnianiu API o celowanym uwalnianiu Pozajelitowe parenteralne implanty transdermalne inserty Terapia celowana 9

10 Bardzo szybko uwalniające API Do terapii celowanej O przedłużonym działaniu Dojelitowe o przedłużonym działaniu Leki doustne o modyfikowanym uwalnianiu O szybkim i przedłużonym działaniu O kontrolowanym uwalnianiu O pulsacyjnym uwalnianiu 10

11 Efekt terapeutyczny efekt toksyczny system terapeutyczny minimalny efekt terapeutyczny lek o przedłużonym działaniu tabletka tradycyjna Czas [h]

12 Postacie leku o przedłużonym (spowolnionym) uwalnianiu Zalety: Utrzymanie stałego stężenia API we krwi Lepsza dystrybucja API w organizmie Zmniejszenie częstotliwości podania Minimalizacja efektów ubocznych (układ pokarmowy) Obniżenie toksyczności API Skrócenie czasu leczenia Obniżenie kosztów terapii Wzrost komfortu leczenia dla pacjenta Wady: Wysokie koszty wytworzenia leku Niebezpieczeństwo przedawkowania API Brak możliwości zmniejszenia/zwiększenia dawki w czasie leczenia 12

13 Tabletki - otrzymywanie Tabletki otrzymuje się w procesie tabletkowania, czyli prasowania mieszaniny proszków lub granulatu. 13

14 14

15 Uwalnianie API via siła prasowania 15

16 Tabletki o przedłużonym działaniu Typ 1. Nośniki hydrofilowe Polimery hydrofilowe Pochodne celulozy metyloceluloza, propyloceluloza, hydroksypropyloceluloza Kopolimery kwasu metakrylowego Żelatyna, guma arabska, alginiany Uwalnianie API kontrolowane jest dyfuzją lub erozją polimeru 16

17 Mechanizm uwalniania API z tabletki wytworzonej z hydrofilowego polimeru pęczniejącego w środowisku przewodu pokarmowego 17

18 Tabletki o przedłużonym działaniu Typ 2. Nierozpuszczalne matryce Tworzone z udziałem wosków, trójglicerydów lub kwasów tłuszczowych Uwalnianie API zachodzi podczas erozji powierzchniowej nośnika (w wyniku powolnego trawienia lipidu w przewodzie pokarmowym) 18

19 Tabletki o przedłużonym działaniu Typ 3. Tabletki szkieletowe (matrycowe) Matryca polimery nie rozpuszczalne i niepęczniejące w środowisku wodnym Pochodne celulozy (etyloceluloza i octan etylocelulozy) Poli(octan winylu), poli(chlorek winylu) API jest wymywana z wnętrza szkieletu tabletki 19

20 Wytwarzanie kapsułek (metoda powlekania) Powlekaniu mogą być poddawane gotowe postacie leku tabletki lub kapsułki lub produkty pośrednie granulat lub peletki Dzięki odpowiedniemu doborowi powłoczki możliwa jest kontrola szybkości, a także miejsca uwalniania substancji leczniczej Powlekanie gotowych postaci leku wykorzystywane jest najczęściej do uzyskiwania preparatów (tabletek lub kapsułek) o opóźnionym uwalnianiu np. tabletki dojelitowe. Rzadziej metoda ta jest używana do uzyskiwania preparatów o przedłużonym uwalnianiu. 20

21 tabletki lub rdzenie kapsułek Załadunek rdzeni/tabletek Suche powietrze Suche ogrzane powietrze T otoczenia, min. wilgotność Wilgotne powietrze Roztwór materiału powlekającego Wygrzewanie wsadu T Powlekanie Ochłodzone powietrze Zimne suche powietrze T top. mat. powlekającego, min. wilgotność Chłodzenie T>T top. mat. powlekającego, min. wilgotność Powietrze po ochłodzeniu Tabletki powlekane lub kapsułki 21

22 1. Natrysk roztworu do powlekania na złoże tabletek znajdujące się w ruchu. 2. Przepływ ogrzanego powietrza przez złoże tabletek, suszenie natryśniętego roztworu. 3. Perforowany bęben lub miecze w drażownicy w celu wymuszenia obiegu powietrza. 22

23 Proces powlekania jest dość skomplikowany i zależny od wielu parametrów tj.: - temperatura powietrza wlotowego wpływaj na efektywność procesu nagrzewania złoża, bilansu termicznego podczas powlekania jak i na szybkość i jakość suszenia, - podciśnienie w bębnie pozwala na efektywne penetrowanie przez ogrzane powietrze grubej warstwy złoża tabletek w bębnie, - szybkość obrotów bębna - tabletki nie mogą obracać się zbyt szybko - duże siły tarcia działające na często niezbyt twarde rdzenie tabletek mogą powodować zniszczenie tabletek. Obroty bębna zbyt wolne powodują zatrzymywanie się tabletek i nierównomierne nanoszenie otoczki. - szybkość wydatku natrysku. Do podawania roztworu substancji powlekających używa się specjalnie zaprojektowanych dysz natryskowych, posiadających kanał podający roztwór substancji powlekającej oraz dwa kanały doprowadzające sprężone powietrze - regulują one atomizację oraz kąt pod jakim atomizowany roztwór ma być podany na złoże. 23

24 Problemy z otoczkowanymi lekami Wykruszanie się tabletek Sklejanie się tabletek Pękanie otoczek tabletek Wieczkowanie tabletek 24

25 Erozja rdzeni Efekt pomarańczowej skórki Lepienie się tabletek Mostkowanie 25

26 Technologia wytwarzania leków o modyfikowanych właściwościach 26

27

28 28

29 Granulacja Granulacja to proces, w którym cząsteczki różnych surowców lub API zlepiane są w agregaty, tworząc nieregularne ziarna zwane granulatem. Jest to kluczowy proces pozwalający zmienić substancję aktywną i pozostałe składniki w formę możliwą do tabletkowania. Dzięki granulacji: mieszanina różnych substancji nie ulega segregacji, polepsza się płynięcie mieszaniny, redukuje się poziom pyłu, polepsza się ściśliwość mieszaniny. 29

30

31

32 Wyrównywanie granulatu - mielenie na sucho Wysuszony granulat poddawany jest procesowi standaryzacji wielkości cząstek. Granulat przecierany jest przez siatkę o małych oczkach. Jest to bardzo ważny krok w procesie przygotowywania granulatu do tabletkowania. 32

33 Tabletkowanie Tabletkowanie polega na ściśnięciu Granulatu w matrycy za pomocą stempli do kształtu tabletki. Kształt tabletki zależy od kształtu matrycy i kształtu stempla. Na formę końcową wpływają: Waga Twardość Grubość Ścieralność Rozpad 33

34 34

35 Powlekanie tylko po co? Jest to dodatkowy krok w procesie wytwarzania. Służy do maskowania zapachu, smaku lub koloru tabletki. Wyróżnia się: Powlekanie wodne, Powlekanie organiczne, Powlekanie cukrowe (drażowanie). Może służyć do modyfikowanego uwalniania substancji aktywnej z tabletki. 35

36 36

37 37

38 Leki o pulsacyjnym uwalnianiu API Powtarzany proces uwalniania API (uwalnianie pulsacyjne) Zawierają dwie lub więcej pojedynczych dawek Jedną inicjująca ( do natychmiastowego uwolnienia) Pozostała (-e) dawki do kolejnego uwalniania w określonych odstępach czasu Układy wielowarstwowe (tabletki/kapsuki): Koncentryczne lub równoległe warstwy Tekstura warstwowa 38

39 Kapsułki o przedłużonym działaniu (wielokompartmentowe) Czas, h 39

40 Substancje aktywne (API) kandydaci do form o modyfikowanym uwalnianiu 1. Nie powinny wykazywać zbyt szybkiego/wolnego tempa absorpcji i wydalania Okres biologicznego półtrwania 2 8 h (najlepiej 2 6 h) 2. Jednolita absorbcja z przewodu pokarmowego Dobra rozpuszczalność w wodzie Czas przebywania w przewodzie pokarmowym 3. Przyjmowane w relatywnie małych dawkach 4. Odpowiedni margines bezpieczeństwa Wysoki indeks terapeutyczny 5. Stosowane w leczeniu chorób przewlekłych 40

41 Charakterystyka polimerów stosowanych w technologii leków o modyfikowanym czasie uwalniania Biodegradowalny/niebiodegradowalny Usuwany/pozostawiany w organizmie żywym Produkty rozkładu Szlak metaboliczny usuwania z organizmu Miejsce kumulacji Masa molowa polimeru Stopień krystaliczności Lepkość Stopień pęcznienia Rozpuszczalność Właściwości bioadhezyjne 41

42 Polimery jako nośniki leków: naturalne syntetyczne 1. polisacharydy i ich pochodne (celuloza, skrobia, chitozan) 2. białka (albumina, kolagen) 3. aminokwasy, polipeptydy 4. pochodzenia bakteryjnego (poliestry) biodegradowalne 1. poliestry alifatyczne (PLA, PGA, PCL, PBT) 2. poliwęglany 3. polialkohole (PVA) niebiodegradowalne Np. Poli(kwas akrylowy) Poli(kwas metakrylowy)

43 Zastosowania polimerów biodegradowalnych mikro-i nanocząski proleki hydrożele filmy Systemy dostarczania leków (krótki czas degradacji) Ortopedia (długi czas degradacji) łączniki kości implanty Chirurgia Inżynieria tkankowa nici i siatki chirurgiczne stenty skafoldy nanowłókna Gupta, A.P., Kumar, V. Eur. Polym. J. 2007, 43,

44 Polimery z odciskiem molekularnym Polimery imprintowane (z odciskiem molekularnym) mogą być wykorzystywane w nowoczesnych systemach terapeutycznych, jako nośniki API. przeszkodą może być toksyczność materiałów polimerowych o odpowiednich właściwościach fizykochemicznych zaletą jest wysoka selektywność, dzięki której nośniki mogłyby rozpoznawać określone obszary (receptory) w błonie komórkowej wiązać się z nimi i uwalniać API przenosić substancję czynną do wnętrza komórki 44

45 Nośniki API (API związana z nośnikiem) Dendrymery Matryce polimerowe Koniugaty polimer-białko Koniugaty polimer-dna

46 Proleki Proleki - substancje, które w wyniku procesów enzymatycznych lub nieenzymatycznych w organizmie (w ustroju) zostają przekształcane w postać czynną Proleki wielkocząsteczkowe - makrocząsteczki zawierające wbudowaną/związaną chemicznie (wiązaniem kowalencyjnym) substancję aktywną. Farmakokinetyka zależy od budowy i jego średniego ciężaru cząsteczkowego polimeru, Polimery stosowane w syntezie proleków oraz produkty ich rozkładu nie mogą być toksyczne oraz kumulować się w organizmie. 46

47 Proleki wielkocząsteczkowe (ang. macromolecular prodrugs, polymeric prodrugs) Cząsteczka polimeru zawierająca w swojej strukturze wbudowaną substancję aktywną (A). Substancje aktywne (A) mogą być wbudowane jako: Podstawniki Grupy końcowe Wbudowane wewnątrz łańcucha polimeru

48 Proleki wielkocząsteczkowe - synteza 1. Przyłączanie API do grup końcowych polimeru 2. Przyłączanie API wewnątrz polimeru (jednoczesne cięcie łańcucha polimeru) 3. Polimeryzacja monomeru z dodatkiem API 48

49 Czy z każdego polimeru i z każdej substancji aktywnej można zsyntezować prolek wielkocząsteczkowy? Nie Substancja aktywna i polimer muszą posiadać grupy zdolne do tworzenia wiązań np. NH 2, OH, COOH Stabilność proleków wielkocząsteczkowych w środowisku kwaśnym Etery Estry Amidy W środowisku zasadowym stabilne są jedynie etery, a estry i amidy hydrolizują z podobną szybkością. 49

50 Przykłady proleków wielkocząsteczkowych 5-fluorouracyl związany z polimerami winylowymi 1 : HN F O O n O N H O 1 2 O O N N H F O (H 3 C) 2 Si n N H 2 3 O O N N H F O gentamicyna przyłączona do matrycy z poly(ε-kaprolaktonu) 2

51 Doxorubicyna związana z matrycą poliamidoaminową (dendrymer drugiej generacji), 3 OH O OH O OH MeO O OH O O HO NH 2 ibuprofen przyłączony do oligomerów kwasu 3-hydroksybutanowego. 4 H CH 3 OH H 3 C O CH 3 1. Zgłoszenie patentowe P z dnia , Marcin Sobczak, Wacław Kołodziejski, Piotr Goś, Magdalena Hajdaniak: Wielkocząsteczkowe proleki 5-fluorouracylu oraz sposób otrzymywania wielkocząsteczkowych proleków 5-fl uorouracylu 2. Umran Aydemir Sezer, J. APPL. POLYM. SCI., 2013, N.G. Yabbarov et al., Journal of Controlled Release, 2013, 168, Paweł Stasiak, rozprawa doktorska pt. Biofarmaceutyczne właściwości koniugatu ibuprofenu z oligomerem kwasu 3-hydroksymasłowego i możliwości jego wykorzystania, 2009.

52 Immunokoniugaty połączenia lek-polimer-przeciwciało (A) stosowane w terapii przeciwnowotworowej. selektywne dostarczanie do komórek nowotworowych (na powierzchni guza są specyficzne antygeny) Enzymatyczna terapia prolekowej kierowana przeciwciałem (ADEPT) (B) aktywacja proleku w momencie połączenia się przeciwciała z antygenem z powierzchni guza nowotworowego Obecnie Metotreksat, Etopozyt oraz Dokosorubicyna są lekami podawanymi z wykorzystaniem terapii ADEPT. 52

53 Nośniki API (API niezwiązana z matrytcą) Liposomy Micele Mikrosfery Mikrokapsułki Dendrymery Cyklodekstryny Hydrożele Skafoldy

54 Mikrokapsułki cząstki o rozmiarze kilku mikronów, zawierające API (płynne lub stałe) wewnątrz otoczki polimerowej równoczesne podanie kilku API wchodzących ze sobą w interakcje zmniejszenie toksyczności API zmniejszenie wrażliwości na kwasy żołądkowe zmiana profilu uwalniania w wyniku uszkodzeń mechanicznych

55 Mikrokapsułki Otrzymywanie metoda koncentracji polimeryzacja międzyfazowa metoda topliwej dyspersji powlekanie z zastosowaniem obrotowego bębna powlekanie w warstwie fluidalnej Zastosowanie do zamykania niestabilnych API: antybiotyków suplementów diety witamin A, E, C, (również w kosmetyce), enzymów ( enzymy trzustki) API o silnym działaniu przeciwbólowym (M-Elson z morfiną). Produkty farmaceutyczne zawierające mikrokapsułki podawane są w dodatkowych zewnętrznych kapsułkach, tabletkach lub zawiesinach 55

56 Mikrokapsułki dostępne komercyjnie Lek Postać API/ dawka [mg] Polimer Zastosowanie Kreon Solvay Pharma Kapsułki dojelitowe z minimikrosferami Lipaza/ j j. Ftalan MHPC Niewydolność trzustki Mukowiscydoza M-Eslon Ethypharm Industres Kapsułki z mikrokapsułkami o przedłużonym uwalnianiu Morfina/ 10; 30; 60; 100 Etyloceluloza Przeciwbólowo w chorobach nowotworowych Jelitowa flora bakteryjna Solgar Kapsułki z mikrokapsułkami Probiotyki 500 mln bakterii Skrobia ziemniaczana Zaburzenia żołądkowojelitowe ProbioStick Olimp Saszetki z mikrokapsułkami Probiotyki 3 mld bakterii Maltodekstryna Zaburzenia żołądkowojelitowe 56

57 Mikrosfery Substancja aktywna rozproszona w całej objętości polimeru Biodegradowalna matryca zwykle z PLA lub PLGA Zastosowanie (podawane pozajelitowo): terapia hormonalna choroby przewlekłe choroby nowotworowe choroba Parkinsona kosmetyki (podawane naskórnie) Nietrwałość mikrosfer w roztworach w czasie wymusza przechowywanie leku w postaci liofilizowanej. W przyszłości będą stosowane w terapii genowej - do enkapsulacji DNA, protein, peptydów i genów enkapsulacji hormonów (testosteronu, progesteronu, hormonu wzrostu) leków antymalarycznych, przeciwnowotworowych, przeciwbakteryjnych dostarczanie insuliny

58 Mikro- i nanosfery polimerowe można otrzymać: metodą emulsyjną z odparowaniem rozpuszczalnika metodą z suszeniem rozpyłowym metodą z ditlenkiem węgla w stanie nadkrytycznym metodą wysalania Przy wyborze metody, należy uwzględnić właściwości fizykochemiczne zarówno polimeru, jak i substancji aktywnej oraz pożądany rozmiar produktu końcowego. 58

59 Degradacja mikrosfer PLA Przed degradacją Po 9 dniach Po 143 dniach Po 8 miesiącach Warunki degradacji, roztwór wodny o ph=7,0, t=37 C M.F. Gonzalez, R.A. Ruseckaite, T.R. Cuadrado, Structural Changes of Polylactic-Acid Microspheres under Hydrolytic Degradation, J. of Appl. Polym. Sci., 71, , (1999)

60 Mikrosfery dostępne komercyjnie Lek Postać API/dawka [mg] Polimer Zastosowanie Lucrin Depot Abbott Lab. DecapeptylDepot Ferring GmBH Liofilizat mikrosfer do sporządzania zawiesiny s.c. lub i.m. Mikrokapsułki* do sporządzania zawiesin s.c. lub i.m. Octan leuproreliny/ 3,75; 11,25 Tryptorelina/ 3,75 PLA PLGA Rak gruczołu krokowego Endometrioza Mięśniaki macicy Rak piersi Diphereline SR Ibsen Pharma Brotech Liofilizat mikrosfer do sporządzania zawiesiny i.m. Tryptorelina/ 3,75; 11,25 PLGA Rispolept Consta Janssen Cilag Ltd Mikrokapsułki* do sporządzania zawiesiny i.m. Risperidon/ 25; 37,5; 50 PLGA Schizofrenia i inne zaburzenia psychotyczne Sandostatin LAR Novartis Pharma Mikrogranulki* do sporządzania zawiesiny i.m. Octan oktreotydu/ 10; 20; 30 PLGA - glukoza Akromegalia 60

61 Zatosowania kosmetyczne Kremy CELEBRITY COLLECTION, Bielenda mikrosfery z kwasu hiarulonowego z sunstancjami aktywnymi kosmetycznie Zastosowanie kosmetyczne Zastrzyk młodości, Bielenda mikrosfery z kwasem hiarulonowym

62 Mikro via nano Zalety Nano: Podawane dożylnie Pokonywanie bariery krew mózg 62

63 Działanie makrofagów Makrofag jest komórką odpowiedzialną za wykrywanie, ogarnianie i niszczenie patogenów oraz apoptozę komórki. 63

64 Czy API w nanocząstkach działają tak jak w mikrocząstkach? Brak danych o przenikaniu nanocząstek przez błony biologiczne, Jak oddziaływują na układ oddechowy? Czy tak jak nanoplatyna? Jaki jest minimalny rozmiar nanocząstek zawierających API? Czy możliwe są pikocząstki? 64

65 Pulmosfery Cząstki o dużej porowatości (do 95%) niska gęstość (do 0,06 g/cm 3 ) podawane inhalacyjnie otrzymywane metodą suszenia rozpyłowego z zastosowaniem związków fluorowęglowych (odpowiedzialne za porowatą strukturę)

66 Micele i wesikle Micele: aglomeraty utworzone przez cząsteczki emulgatora na granicy faz woda/olej Wesikle: micele z warstwą podwójną typowy rozmiar μm nośniki substancji: 17 β-estradiolu stosowane w dermatologii

67 Uwalnianie leku odbywa się na podobnej zasadzie jak przypadku miceli Hydrożele Hydrożele włókniste polimerowe struktury zawierające substancje aktywne, które w kontakcie z woda zwiększają swoja objętość.

68 Podział hydrożeli stosowanych jako nośniki leków Wrażliwe na: temperaturę - termowrażliwe hydrożelowe systemy DDS mogą uwalniać API w odpowiedzi na temperaturę powoli przy jej wzroście i nagle przywyraźnym jej spadku. ph - systemy dostarczania leku czułe na ph środowiska są wykorzystywane do aplikacji API podawanej doustnie, do maskowania smaku gorzkich promieniowanie magnetyczne lub elektryczne aktywowane pojawieniem się zewnętrznego pola magnetycznego lub elektromagnetycznego Układy mieszane (2 lub więcej składniki powodują uwolnienie API) 68

69 Rusztowania (skafoldy) Drobno zmielone sole nieorganiczne 1. ΔT 2. H 2 O P.X.Ma, Materials Today, 30, (2004)

70 Od rusztowania do implantacji Rusztowanie polimerowe (zrąb polimerowy) Komórki: -Krwiotwórcze -Chrzastkotwórcze -Nabłonka -Wątroby Kultura tkankowa Implantacja in vivo

71 Skafoldy jako nośniki API Nośnik czynników wzrostu komórek antybiotyków API przeciwzapalnych i przeciwbólowych API przeciwgruźliczych 71

72 Cyklodekstryny Cyklodekstryny (CD) to cykliczne związki zbudowane z cząsteczek glukozy połączonych mostkami eterowymi w pozycji 1,4. powstają w enzymatycznej degradacji skrobi (mieszanina α-, β-, γ-cd) możliwość tworzenia kompleksów inkluzyjnych w roztworze i stanie stałym hydrofilowa otoczka hydrofobowa kieszeń

73 α-cd β-cd γ-cd Liczba cząsteczek glukozy Średnica kieszeni hydrofobowej, nm 0,45 0,7 0,8-0,9 Zalety: poprawa stabilności API zwiększenie rozpuszczalności bardzo trudno rozpuszczalnych substancji w wodzie wytworzenie kompleksu CD-API korzystnie wpływa na farmakokinetyczne i biofarmaceutyczne właściwości substancji 73

74 Dendrymery cząsteczki o strukturze przestrzennej (A), ale nie polimery!!! substancja aktywna przenoszona w jamach dendrymeru (B) lub przyłączona do grup funkcyjnych (C) polimery: PAMAM, PEG, PLA

75 Systemy terapeutyczne (ang. Drug Delivery System) System terapeutyczny to urządzenie lub postać leku uwalniająca (dozująca) substancję aktywną ze ściśle określoną szybkością w ściśle określonym czasie, zgodnie z kinetyką zerowego rzędu. 75

76 Klasyfikacja DDS ze względu na mechanizm uwalniania API Systemy kontrolowane rozpuszczaniem (Dissolution controlled systems) kontrolowane dyfuzją (Diffusion controlled systems) matrycowe zbiornikowe kontrolowane osmozą Kontrolowane środowiskiem (ph, temperatura, lepkość) Inne (o różnej gęstości) 76

77 Systemy kontrolowane rozpuszczaniem Wykorzystujące szybkość rozpuszczania (tabletki, kapsułki, polimeru) jako czynnika kontrolującego w uwalnianiu API Obniżenie szybkości rozpuszczania materiału prowadzi do spowolnienia uwalniania API Substancje (API) słabo rozpuszczalne w wodzie (np. kwas mefenamowy i digoksyna) mogą być używane jako naturalne produkty o kontrolowanym uwalnianiu 77

78 Systemy kontrolowane dyfuzją Szybkość uwalniania API zależy od jej dyfuzji przez inertne bariery membranowe, zwykle nierozpuszczalne w wodzie polimery Systemy matrycowe zbiornikowe Dyfuzja może mieć miejsce: W makroskali przez pory matrycy polimerowej Na poziomie molekularnym przejście API między łańcuchami polimerowymi 78

79 Systemy kontrolowane dyfuzją Systemy matrycowe (monolityczne) API rozproszona wewnątrz inertnej matrycy polimerowej API w zewnętrznej części matrycy eksponowana na wodny roztwór, rozpuszcza się i dyfunduje t Zalety: 1. Łatwiejszy do wytworzenia niż system zbiornikowy 2. Można dostarczać związki o dużej masie molowej Wady: 1. Trudności z uzyskaniem kinetyki uwalniania zerowego rzędu 2. Usunięcie pozostałej matrycy jest niezbędne (polimery niebiodegradowalne) 79

80 Systemy kontrolowane dyfuzją Systemy zbiornikowe API tworzy rdzeń otoczony przez obojętną membranę polimerową (kapsułki, mikrokapsułki, liposomy) t Zalety: 1. Możliwe uwalnianie zgodne z kinetyką zerowego rzędu 2. Natura i grubość membrany warunkuje szybkość uwalniania API z systemu Wady: 1. Potencjalnie toksyczne gdy system ulegnie uszkodzeniu mechanicznemu 2. API o dużej masie molowej nie mogą być dostarczane 3. Wysokie koszty wytworzenia 80

81 Systemy kontrolowane środowiskiem Polimery powiększają się /kurczą się pod wpływem środowiska otaczającego system dostarczania API Wrażliwość na zmiany: ph, temperatury i siły jonowej 81

82 Systemy kontrolowane osmotycznie Specjalny typ systemów rezerwuarowych, w których umieszczane są API aktywne osmotycznie API absorbują wodę z otaczającego medium przez półprzepuszczalną membranę Ciśnienie osmotyczne jest siłą napędową do uwalniania API ze stałą szybkością Systemy OROS (ang. Oral Osmotic System) Jednokomorowe Dwukomorowe Trójkomorowe 82

83 System jednokomorowy (OROS) elementarna pompa osmotyczna API rozpuszczalne w wodzie Błona półprzepuszczalna dla wody i nieprzepuszczalna dla API Wypchnięcie API w wyniku wytworzenia wysokiego ciśnienia osmotycznego 83

84 System dwukomorowy typu OROS-push-pull API nierozpuszczalne w wodzie Wypchnięcie API w wyniku wytworzenia wysokiego ciśnienia osmotycznego substancji osmotycznie czynnej np. NaCl 84

85 System trójkomorowy Do systemów z jedną API w dwóch różnych stężeniach lub z dwoma różnymi API 85

86 Systemy o uwalnianiu celowanym terapia celowana żołądek jelita * Z wykorzystaniem postaci o różnej gęstości * Forma: peletki (z BaSO 4 ) przylegające do dna żołądka o większej gęstości niż gęstość soku żołądkowego * Z wykorzystaniem bioadhezji do ścian żoładka * Wykorzystanie polimerów bioadhezyjnych: metyloceluloza, chitozan, * Forma: tabletki, mikrosfery, granulaty w kapsułkach * Z wykorzystaniem specyficznych enzymów * Wykorzystanie polimerów wrażliwych na działanie enzymów: chitozan, pektyny, liniowe poliuretany * API: hormony peptydowe, estradiol, insulina antybiotyki, * Forma: kapsułki 86

87 Przedłużony czas działania API Brak interakcji z żywnością Zalety terapii celowanej Umiejscowienie API w określonym miejscu przewodu pokarmowego Szybkość uwalniania API nie zależy od czasu przebywania Poprawa biodostępności API Zapewnienie ochrony API przed działaniem soku żołądkowego lub pepsyny 87

88 Drogi podania DDS: Systemy terapeutyczne Doustny system terapeutyczny Wrażliwość na zmiany ph (kwaśne żołądek, lekko zasadowe jelita, zasadowe - dwunastnica) Odpowiednio krótki czas degradacji nośnika Wrażliwość na działanie enzymów Transdermalny system terapeutyczny Możliwość przenikania przez skórę API (związki niejonowe) Substancję ulegające hydrolizie w żołądku w krótkim czasie Implantacyjny system terapeutyczny Substancje, które mogą długo przebywać w organizmie Głównie przeciwbakteryjne i przeciwbólowe

89 89

90 Transdermalny system terapeutyczny Powierzchniowy Substancja jest dostarczana do warstwy podstawnej i/lub warstwy kolczystej naskórka Transdermalny Substancja jest dostarczana do skóry właściwej, a stamtąd przedostaje się do krwi. Do podawania hormonów

91 Implantacyjny system terapeutyczny Soczewki wewnątrzgałkowe Soczewki kontaktowe Protezy przełyku Sztuczne zastawki serca Łączniki kości Protezy stawów Steny do plastyki naczyniowej Uwalnianie terapeutyku odbywa się w wyniku powolnej dyfuzji API.

92 Przykłady zastosowań polimerów w lekach o przedłużonym działaniu System terapeutyczny transdermalny doustny Polimer kopolimer octanu winylu i etylenu, polimetakrylany, poli(glikol etylenu) poli(alkohol winylowy), poli(octan winylu), poliakryloamidy, polisiloksany, homo- i kopolimery laktydu i glikolu API hormony, nikotyna, nitrogliceryna acetazolamid, chlorek potasu, okseprenolol, nifedypina, glipizyd, oczny kopolimer octanu winylu i etylenu poliskarpina implantacyjny silikony, kopolimery kwasu mlekowego i glikolowego hormony 92

93 Podanie do Centralnego Układu Nerwowego największe wyzwanie farmacji Trudności w pokonaniu bariery krew-mózg. bariera krew-mózg jest naturalną barierą ochronną mózgu zabezpiecza układu nerwowy przed szkodliwymi czynnikami umożliwia selektywny transport substancji z krwi do płynu mózgowo-rdzeniowego jest nieprzepuszczalna dla około 98% API Niemożliwość pokonania bariery krew-mózg często jest powodem niepowodzenia badań klinicznych wielu API o bardzo dużej aktywności w badaniach in vitro. 93

94 Metody pozwalające na ominiecie bariery krewmózg: techniki inwazyjne techniki nieinwazyjne chemiczne biologiczne koloidalne pozostałe (donosowe i jonoforetyczne). Pokonanie bariery krew-mózg jest możliwe dzięki modyfikacji powierzchni nośnika (posiada biologiczne receptory i promotory przenikania) zmniejszenie rozmiaru cząstek nośnika, nanosfery ( nm), liposomy 94

95 Leczenie nowotworów 95

96 Metody leczenia nowotworów: zabieg chirurgiczny usuniecie guza lub chorej tkanki radioterapia niszczenie komórek nowotworowych przez napromieniowanie terapie biologiczne m.in. immunoterapia mająca na celu skierowanie sił układu odpornościowego organizmu na walkę z nowotworem blokowanie lub wspomaganie działania hormonów hormony wpływają na szybkość wzrostu nowotworu, tempo podziałów i obumierania komórek przeszczepianie szpiku zazwyczaj nie jest to zasadnicza metoda leczenia, lecz stosuje się ją w celu wzmocnienia uk ładu krwiotwórczego pacjenta osłabionego wysokimi dawkami promieniowania lub leków chemioterapeutycznych. chemioterapia leczenie za pomocą związków chemicznych zabijających komórki nowotworowe. 96

97 Leczenie nowotworów terapia celowana TERAPIA CELOWANA - idealny lek przeciwnowotworowy powinien być cząsteczką która rozpoznaje i wybiórczo atakuje komórki raka nie wpływając znacząco na zdrowe tkanki. Powinien trafiać w wybrane miejsca bądź właściwości komórki (nazywane celami ), które muszą być przedtem dokładnie poznane i określone, a także możliwe do zidentyfikowania prostymi testami. 97

98 98

99 99

100 Literatura Muller R. H., Hildebrand G.E, Technologia nowoczesnych postaci leków, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa Janicki, S.; Fiebig, A.; Sznitowska, M. Farmacja Stosowana, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, wyd. IV, Warszawa 2002 Duda A., Penczek S. Polimery, 2003, 48 (1), 16. Sobczak M., Olędzka, E., Kołodziejewski W. L., Kuźmicz R. Polimery, 2007, 52, 411. Martinho N., Damage Ch., Pinto Reis C. J. Biomat. Nanobiotech. 2011, 2, 510. Nabakayashi N. Macromol. Symp., 2000, 159, 27. Zhao L., Li H., Shi Y., Wang G., Liu L., Su Ch., Su R. Int. J. Nanomed., 2015, 10, 245. Tang Y.; Singh J. Int. J. Pharm. 2008, 1-2, 119. Nevozhay D., Kańska U., Budzyńska R., Boratyński J. Postępy Higieny i Medycyny Doświadczalnej 2007, 61, 350. Wieczorek K., Niewiarowska, U Postępy Higieny i Medycyny Doświadczalnej 2012, 66,