Postacie leku o modyfikowanym uwalnianiu I

Transkrypt

1 Zastrzez enie Niektóre materiały graficzne zamieszczone w tym dokumencie oraz w łączach zewnętrznych mogą być chronione prawami autorskimi i dlatego jako takie mogą być przeznaczone jedynie w celach edukacyjnych do użytku wewnętrznego studentów kierunku farmacja UMP Postacie leku o modyfikowanym uwalnianiu I Janina Lulek Wykład 10 TPL2, 2017/18 Katedra i Zakład Technologii Postaci Leku, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Po wykładzie student powinien Umieć wyjaśnić cele modyfikowania uwalniania API z postaci leków Znać mechanizmy modyfikujące uwalnianie ze stałych postaci leku Zdefiniować i sklasyfikować postacie leków o zmodyfikowanym uwalnianiu Przedstawić różnice pomiędzy różnymi typami postaci leków o modyfikowanym uwalnianiu Wyjaśnić zasadność stosowania doustnych form o modyfikowanym/ kontrolowanym uwalnianiu w porównaniu z formami konwencjonalnymi Sklasyfikować systemy o modyfikowanym/kontrolowanym uwalnianiu w oparciu o mechanizm uwalniania API Przedstawić podobieństwa i różnice w matrycowych i zbiornikowych systemach dostarczania leku Znać podstawowe substancje pomocnicze modyfikujące uwalnianie API ze stałych postaci leku o modyfikowanym/kontrolowanym uwalnianiu 2 1

2 Postacie leku o niemodyfikowanym uwalnianiu (FP X) Preparaty, z których uwalnianie API nie jest celowo modyfikowane poprzez ich skład, budowę i/lub metodę wytwarzania Uwalnianie API (postacie stałe) zależy od jej właściwości Synonim: postacie leku o szybkim uwalnianiu, postacie konwencjonalne 3 Postacie leku o modyfikowanym uwalnianiu CEL MODYFIKOWANIA Uzyskiwanie postaci leku o pożądanej szybkości i/lub miejscu uwalniania substancji leczniczej 4 2

3 Postacie leku o modyfikowanym uwalnianiu (FP X) Preparaty, z których szybkość i/lub miejsce uwalniania API jest inne niż z preparatów o niemodyfikowanym uwalnianiu podanych tą samą drogą Modyfikacja uwalniania jest zamierzona i może być osiągnięta za pomocą odpowiedniego składu, budowy i/lub metody wytwarzania 5 Modyfikowanie biodostępności API Celowane dostarczanie leków (nośniki, vectorisation) Modyfikowanie postaci leku/api UWALNIANIE I ABSORPCJA DYSTRYBUCJA METABOLIZM I ELIMINACJA Postać leku API Krew Inne tkanki MIEJSCE DZIAŁANIA TKANKI /KOMÓRKI Inne tkanki Niezmienione lub metabolizowane Wydalanie nerkowe Inne drogi wydalania 6 3

4 Postacie leku o zmodyfikowanym uwalnianiu Doustne o przedłużnym uwalnianiu o opóźnionym uwalnianiu o pulsacyjnym uwalnianiu o przyspieszonym uwalnianiu O celowanym uwalnianiu Pozajelitowe parenteralne dopochwowe implanty transdermalne inserty do oczu 7 POJĘCIA KLASYFIKACJA Modified Release (MR), Controlled Release (CR) uwalnianie modyfikowane leki o charakterystyce uwalniania wybranej do osiągnięcia terapeutycznych lub innych celów nie zapewnionych przez formy konwencjonalne Delayed release (DR) opóźnione uwalnianie Prolonged release (PR), Sustained release (SR), Extended release (ER) przedłużone uwalnianie Pulsatile, Pulsed release pulsacyjne uwalnianie Multifunctional release wielofuncyjne uwalnianie Chrono controlled release - uwalnianie kontrolowane Orodispersible szybko rozpadające się w jamie ustnej (przyśpieszone uwalnianie) Immediate Release (IR) niemodyfikowane, konwencjonalne uwalnianie szybko uwalniające 8 4

5 Pierwszy efektywny lek o modyfikowanym uwalnianiu ü Smith Kline & French - nowy produkt Dexedrine w kapsułkach Spansule z powlekanymi kulkami stosowany w leczeniu psychiatrycznym, w stanach depresji, przemęczenia i u osób cierpiących na narkolepsję Alkohol cetylowy D&C YELLOW NO. 10 DIBUTYL SEBACATE ETYLOCELULOZA (100 CPS) Tlenek glinu FD&C RED NO. 40 FD&C YELLOW NO. 6 Żelatyna HYPROMELOZA Glikol propylenowy POVIDONE Dwutlenek krzemu Laurylosiarczan sodu FD&C BLUE NO Postacie leku o zmodyfikowanym uwalnianiu UWALNIANIE Stężenie API w osoczu (ng/ml) Czas (godz.) Zmiany poziomów API w osoczu w czasie dla postaci leku o różnym typie uwalniania (szybkie, przedłużone i opóźnione) 10 5

6 Postacie leku o zmodyfikowanym uwalnianiu UWALNIANIE Zmiany poziomów API w osoczu w czasie dla postaci leku o różnym typie uwalniania (szybkie, pulsacyjne) 11 Postacie leku o zmodyfikowanym uwalnianiu UWALNIANIE Chrono- kontrolowane 12 6

7 Postacie leku o zmodyfikowanym uwalnianiu UWALNIANIE Profile uwalniania API z postaci o przedłużonym i kontrolowanym (system terapeutyczny) uwalnianiu 13 KLASYFIKACJA Postacie leku o zmodyfikowanym uwalnianiu HYBRYDOWE MONOLITYCZNE WIELOCZĄSTKOWE H Y B R Y D O W E Monolithic system zbiornikowe matrycowe Multpariculate system zbiornikowe matrycowe H Y B R Y D O W E 14 7

8 KLASYFIKACJA SYSTEMY ZBIORNIKOWE substancja czynna zawarta w rdzeniu granulki lub tabletki, otoczonym przez membranę kontrolującą uwalnianie SYSTEMY MATRYCOWE substancja czynna zawarta w matrycy, której skład kontroluje uwalnianie SYSTEMY HYBRYDOWE uwalnianie kontrolowane np. przez matrycę rdzenia oraz membranę otoczki polymer 15 Dominujace mechanizmy modyfikujące uwalnianie API MECHANIZM KONTROLUJĄCY UWALNIANIE Dyfuzja Rozpuszczanie Pęcznienie Erozja Degradacja KLASYFIKACJA 16 8

9 Przepływ masy, wywołany gradientem stężenia w układzie izotermicznym, jednofazowym, dwu- lub wieloskładnikowym podlega prawom dyfuzji Fick a DYFUZJA I prawo Fick a - gradient stężenia składnika i w układzie - współczynnik dyfuzji - przepływ masy składnika i zmierzający do wyrównania jego stężenia w całym układzie I I prawo Fick a - szybkość zmiany stężenia składnika w określonym punkcie układu w wyniku dyfuzji 17 ROZPUSZCZANIE/DYFUZJA API i substancje pomocnicze o małych masach cząsteczkowych Równanie Noyes a i Whitney a dc/dt szybkośćrozpuszczania ciała stałego K współczynnik proporcjonalności D współczynnik dyfuzji S powierzchnia kontaktu fazy stałej i ciekłej V objętość roztworu h grubość warstwy dyfuzyjnej C s stężenie roztworu nasyconego (rozpuszczalność substancji w danymrozpuszczalniku) C - stężenie roztworu w chwili t 18 9

10 ROZPUSZCZANIE Polimery i inne materiały o dużych masach cząsteczkowych Bezpośrednio po wprowadzeniu do rozpuszczalnika Model Herman a i Edwards a podobne do ruchów węża ruchy zaplątanych makrocząsteczek w roztworach kontrolowane rozpuszczanie polimerów : rozplątanie łańcuchów polimerowych zmniejszenie splątanych sieci polimeru wzrost lokalnej mobilności polimeru erozja powierzchniowa Etap I: pęcznienie żelu w rozpuszczalniku Etap II: po solwatacji- rozproszone cząsteczki polimeru w roztworze Integrated Pharmaceutics, EROZJA Proces fizyczny, ubytek polimeru z postaci leku, w efekcie m.in. rozpuszczenia degradacji obniżenia temperatury przejścia szklistego zwiększenia mobilności fragmentów polimerowych zaniku splątania łańcuchów polimerowych Polimer rozpuszczalny z nierozpuszczalnym np. PEG i PVA z EC Polibezwodniki 20 10

11 DEGRADACJA Proces chemiczny, hydroliza lub inny mechanizm cięcia łańcuchów głównych lub bocznych prowadzący do powstania oligomerów lub monomerów o małej masie cząsteczkowej efektem m.in. erozja powierzchniowa lub w masie 21 PĘCZNIENIE Po wchłonięciu wody tworzenie struktur żelowych o zwiększonej lepkości spowolnienie dyfuzji zwiększenie objętości strukturalnej polimeru wydłużenie drogi uwalniania POLIMERY PĘCZNIEJĄCE HPMC (Methocel) Hydroksypropyloceluloza (Klucel) Guma ksantanowa Guma guar Alginiany Karagen polymers- controlled- drug- delivery- ii 22 11

12 POLIMERY CHARAKTERYSTYKA POLIMERÓW WYKORZYSTYWANYCH W TECHNOLOGII FORMUŁOWANIA MODYFIKOWANYCH POSTACI LEKU masa cząsteczkowa stopień pęcznienia lepkość właściwosci bioadhezyjne rozpuszczalność (forma, morfologia cząstek) 23 EUDRAGITY Do postaci dojelitowych polimery anionowe z kwasem metakrylowym jako grupą funkcyjną Do działania ochronnego polimery kationowe z metakrylanem dimetyloaminoetylowym jako grupą funkcyjną Do postaci o przedłużonym uwalnianiu kopolimery metakrylowe z trimetylo- amonioetylo metakrylanem jako grupą funkcyjną 24 12

13 GRANULATY wg FP X O zmodyfikowanym uwalnianiu Powlekane lub niepowlekane granulaty zawierające specjalne substancje pomocnicze i/lub sporządzane w specjalnymi metodami tak, aby była zmodyfikowana szybkość, miejsce lub czas uwalniania substancji czynnej (czynnych) Podział o przedłużonym uwalnianiu o opóźnionym uwalnianiu Granulaty dojelitowe Granulaty o opóźnionym uwalnianiu, odporne na działanie soku żołądkowego uwalniają substancję czynną (czynne) w soku jelitowym 25 KAPSUŁKI wg FP X Kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu Kapsułki twarde lub miękkie, których wypełnienie i/lub osłonka zawierajają specjalne substancje pomocnicze lub sporządzane w specjalny sposób tak, aby modyfikować szybkość, miejsce lub czas uwalniania substancji czynnej (czynnych) Podział o przedłużonym uwalnianiu o opóźnionym uwalnianiu Kapsułki dojelitowe Kapsułki o opóźnionym uwalnianiu, odporne na działanie soku żołądkowego uwalniają substancję czynną (czynne) w soku jelitowym 26 13

14 TABLETKI wg FP X Tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu Powlekane lub niepowlekane tabletki zawierające specjalne substancje pomocnicze i/lub sporządzane w specjalny sposób tak, aby modyfikować szybkość, miejsce lub czas uwalniania substancji czynnej (czynnych) [z utrzymaniem optymalnego poziomu terapeutycznego] Podział o przedłużonym uwalnianiu o opóźnionym uwalnianiu o pulsacyjnym uwalnianiu substancji czynnej o przyśpieszonym uwalnianiu (- ) Tabletki dojelitowe Tabletki o opóźnionym uwalnianiu, odporne na działanie soku żołądkowego uwalniają substancję czynną (czynne) w soku jelitowym 27 O uwalnianiu pulsacyjnym Bardzo szybko uwalniające O przedłużonym uwalnianiu Prolonged release O kontrolowanym uwalnianiu Controlled release Dojelitowe Delayed release (enteric coated) TABLETKI I KAPSUŁKI O ZMODYFIKOWANYM UWALNIANIU Dojelitowe o przedłużonym uwalnianiu Inne: np. uwalniajace w okrężnicy lub uwalniające w sposób przedłużony w żołądku O szybkim i przedłużonym uwalnianiu Typy leków doustnych o modyfikowanym uwalnianiu 28 14

15 Postacie leku o przedłużonym (spowolnionym) uwalnianiu ZALETY Utrzymanie stałego stężenia substancji leczniczej w organizmie w przedziałach czasowych dłuższych niż wynikałoby z biologicznego okresu półtrwania wyrównanie działania farmakologicznego Zmniejszenie częstotliwości podawania leku, lepsza akceptacja przez pacjentów Zmniejszenie częstotliwości objawów ubocznych ze strony przewodu pokarmowego Zmniejszenie niepożądanych objawów spowodowanych wyższym chwilowym stężeniem substancji leczniczych we krwi Możliwość lepszego zarządzania, oszczędność czasu, w efekcie obniżenie kosztów. retard; prolongatum; long; depot; dur; chrono; continus 29 Postacie leku o przedłużonym (spowolnionym) uwalnianiu Wady Wysokie koszty Niebezpieczeństwo uwolnienia zwiekszonej dawki w przypadku np. żucia, czy rozgryzienia Nieumyślne lub umyślne przekroczenie dawek Zmniejszona możliwość zmiany dawki lub wycofania w przypadku objawów toksycznosci, alergii lub zatrucia retard; prolongatum; long; depot; dur; chrono; continus 30 15

16 Substancje aktywne kandydaci do formułowania postaci leku o przedłużonym uwalnianiu API z I i II klasy BCS (najlepsze) Nie powinny wykazywać ani zbyt wolnego ani zbyt szybkiego tempa absorpcji i wydalania. Okres biologicznego półtrwania (2-8) godz.) (wyjątki np. Indapamid,Tertensif SR t godz.) Powinny być jednolicie absorbowane z przewodu pokarmowego (dobra rozpuszczalność w wodzie i odpowiedni czas przebywania w przewodzie pokarmowym). Powinny być przyjmowane w relatywnie małych dawkach Powinny wykazywać odpowiedni margines bezpieczeństwa (wysoki indeks terapeutyczny) Powinny być stosowane w leczeniu chorób przewlekłych 31 MECHANIZM UWALNIANIA API Z POSTACI LEKU O BUDOWIE MATRYCOWEJ POLIMER Hydrofilowy Dyfuzja Erozja Nierozpuszczalny Dyfuzja przez kapilary wytworzone w matrycy Lipidowy Erozja 32 16

17 SYSTEMY MATRYCOWE Skład API polimer opóźniajacy uwalnianie inne substancje pomocnicze Otrzymywanie - Wprowadzenie dawki API bezpośrednia kompresja sucha lub mokra granulacja jako kolejna warstwa tabletki dwu- lub wielowarstwowej powłoka rdzenia matrycy Typy zależne od rodzaju matrycy 33 TABLETKI O PRZEDŁUŻONYM UWALNIANIU TYP I OPARTE O POLIMEROWE NOŚNIKI HYDROFILOWE - POCHODNE CELULOZY; - metyloceluloza - propyloceluloza - hydroksypropylometyloceluloza (hypromeloza) - KOPOLIMERY KWASU METAKRYLOWEGO Eudragity (RL, RS, NE) - ŻELATYNA, GUMA ARABSKA, ALGINIANY UWALNIANIE KONTROLOWANE DYFUZJĄ LUB EROZJA 34 17

18 Mechanizm uwalniania substancji leczniczej z tabletki utworzonej z polimeru hydrofilowego, pęczniejącego w środowisku przewodu pokarmowego 35 TABLETKI O PRZEDŁUŻONYM UWALNIANIU TYP II OPARTE O NIEROZPUSZCZALNE MATRYCE EROZYJNE - tworzone z udziałem wosków, triglicerydów lub kwasów tłuszczowych - uwalnianie substancji leczniczej - powolne trawienie lipidu w przewodzie pokarmowym - powierzchniowa erozja nośnika UWALNIANIE KONTROLOWANE EROZJĄ

19 TABLETKI O PRZEDŁUŻONYM UWALNIANIU TYP III TABLETETKI SZKIELETOWE (MATRYCOWE) MATRYCA polimery nierozpuszczalne, niepęczniejące, nieerodujące, niedegradujące się w środowisku wodnym - etyloceluloza i octan etylocelulozy - octan winylu, polichlorek winylu 37 TABLETKI SZKIELETOWE (MATRYCOWE) Przykłady: Kalipoz prolongatum; Isodinit; Izoker retard 38 19

20 NOŚNIKI SUBSTANCJI LECZNICZEJ ULEGAJACE EROZJI LUB TRAWIENIU - wosk (Diocardin retard) - palmitynostearynian glicerolu (Cardipin retard) - alkohol cetylowy, wosk (Voltaren SR) behenian glicerydu (Diaprel MR) 39 Pacjent przyjmujący tabletki o przedłużonym uwalnianiu powinien być poinformowany, że Należy je popijać wodą, unikając ciepłych napojów Absolutnie nie powinien ich spożywać z alkoholem Nie powinien ich rozgryzać ani kruszyć Generalnie nie powinien ich dzielić, chyba że producent podaje taką możliwość w ulotce i tabletka ma kreskę Pacjent zażywajacy leki o zmodyfikowanym uwalnianiu nie powinien zmieniać dawek bez uwzględnienia istniejącego poziomu leku we krwi TABLETKI MATRYCOWE (SZKIELETOWE) SĄ WYDALANE W NIEZMIENIONYM KSZTAŁCIE 40 20

21 TABLETKI i KAPSUŁKI DOJELITOWE (gastro- resistant) tabletki i kapsułki o opóźnionym uwalnianiu lub o opóźnionym i przedłużonym uwalnianiu (Diclo- Duo, kapsułki; Diclac- Duo - tabletki) odporne na działanie soku żołądkowego uwolnienie substancji czynnej (czynnych) w soku jelitowym sporządzane z granulatów lub cząstek uprzednio powleczonych otoczką odporną na działanie kwasu żołądkowego tabletki z otoczkę dojelitową odporną na działanie kwasu żołądkowego (TABLETKI POWLEKANE) SKRÓTY - EC enteric coated (postać dojelitowa) np. VidexEC; Naproxen EC EN Enteron (jelito; postać dojelitowa) np. Sulphasazalin EN 41 TABLETKI i KAPSUŁKI DOJELITOWE (gastro- resistant) SKŁAD ROZTWORÓW POWLEKAJĄCYCH Substancje błonotwórcze Pochodne estrowe celulozy - octanobursztynian hydroksypropylometylocelulozy HPMCAS - ftalan hydroksypropylometylocelulozy HPMCP Estry kwasu ftalowego - octanoftalan celulozy CAP - octanoftalan poliwinylu PVAP Kopolimery estrów kwasu metakrylowego i akrylowego Eudragity L, S, R - L (ph>6), S (ph7-8), RL i RS nierozpuszczalne, pęczniejące Naturalne żywice - - szelak i kalafonia 42 21

22 SUBSTANCJE AKTYWNE - kandydaci do formułowania w postaci tabletek lub kapsułkek dojelitowych 1. Rozkład w kwaśnym środowisku soku żołądkowego - Omeprazol, lansoprazol i pantoprazol (proleki w formie tabletek i kapsułek lub kapsułek z peletkami dojelitowymi) 2. Działanie drażniace na błonę śluzową żołądka - Niesteroidowe Leki Przeciwzapalne (NLPZ) ApoDiclo; Naproxen EC 250, Voltaren 3. Lepsze wchłanianie z jelit niż z żołądka - preparaty żelaza (Ferro Duo) - preparaty magnezu (Slow- Mag) 4. Działanie miejscowe w leczeniu chorób trawiennych lub schorzeń jelit - pankreatyna, bisakodyl 43 Pacjent przyjmujący tabletki i kapsułki dojelitowe powinien być poinformowany, że Tabletki mogą być przyjmowane niezależnie od posiłku, Powinny być połykane w całości Nie należy ich rozkruszać ani rozgryzać ani dzielić Najlepiej powinny być popijane wodą (brak wpływu na ph soku żołądkowego) Oczekiwany efekt farmakologiczny nastąpi z opóźnieniem Należy zwrócić uwagę, czy pacjent nie przyjmuje dodatkowo inhibitorów pompy protonowej(ipp), które zwykle stosowane są w chorobie refluksowej i wrzodowej oraz profilaktyce uszkodzeń błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego (po podawaniu NLPZ)

23 TABLETKI O ZMODYFIKOWANYM UWALNIANIU Powtarzany proces uwalniania (uwalnianie pulsacyjne) Tabletki zawierają dwie lub więcej pojedynczych dawek jedna do natychmiastowego uwolnienia (inicjująca) pozostała(e) dawki do kolejnego uwolnienia w określonych odstępach czasu wielowarstwowe kolejne prasowanie mieszaniny cząstek o różnym składzie koncentryczne lub równoległe warstwy tekstura warstwowa 45 TABLETKI O ZMODYFIKOWANYM UWALNIANIU Tabletki o wielokrotnym uwalnianiu substancji czynnej wielogranulatowe (zawierające peletki) Przykład: Betaloc- ZOK zawierający bursztynian metoprololu Zero Order Kinetic? 46 23

24 TABLETKI O ZMODYFIKOWANYM UWALNIANIU Sawicki, TABLETKI O ZMODYFIKOWANYM UWALNIANIU PREPARAT CHARAKTERYSTYKA Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu zawiera 150 mg diklofenaku sodowego (diclofenacum natricum) - tabletki trzywarstwowe Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu zawiera 75 mg diklofenaku sodowego (diclofenacum natricum) w postaci szybko uwalnianej (12,5 mg) i wolno uwalnianej (62,5 mg) - tabletki dwuwarstwowe Tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 100 mg diklofenaku sodowego (Diclofenacum natricum) - matryca pęczniejąca Tabletka dojelitowa zawiera 50 mg diklofenaku sodowego (Diclofenacum natricum - otoczka Tabletka wolno uwalniającea zawiera 100 mg diklofenaku sosowego (Diclofenacum natricum) 48 24

25 TABLETKI O ZMODYFIKOWANYM UWALNIANIU 49 TABLETKI O ZMODYFIKOWANYM UWALNIANIU 50 25

26 TABLETKI O ZMODYFIKOWANYM UWALNIANIU 51 KAPSUŁKI O ZMODYFIKOWANYM UWALNIANIU Kapsułki o przedłużonym uwalnianiu (wielokompartmentowe) Ordynator Leków,

27 KAPSUŁKI O ZMODYFIKOWANYM UWALNIANIU 53 KLASYFIKACJA Systemy modyfikujące uwalnianie API Kontrolowane rozpuszczaniem Dissolution controlled systems Kontrolowane dyfuzją Diffusion controlled systems Wymiany jonowej na jonitach Kontrolowane osmozą Kontrolowane środowiskiem Kontrolowane innymi czynnikami np. gęstością 54 27

28 SYSTEMY KONTROLOWANE ROZPUSZCZANIEM wykorzystanie szybkości rozpuszczania jako czynnika kontrolującego w uwalnianiu substancji czynnej (polimery) obniżenie szybkości rozpuszczania prowadzi do spowolnienia uwalniania substancji czynnej substancje czynne o małej rozpuszczalności w wodzie np. kwas mefenamowy (Mefacid) i digoksyna mogą być użyte jako naturalne produkty o kontrolowanym uwalnianiu polimery PVP 55 SYSTEMY KONTROLOWANE DYFUZJĄ Dyfuzja: systemy matrycowe systemy zbiornikowe w skali makroskopowej przez pory w matrycy polimerowej na poziomie molekularnym przejście pomiędzy łańcuchami polimerowymi 56 28