Technologia wytwarzania leków o modyfikowanych właściwościach

Transkrypt

1 Technologia wytwarzania leków o modyfikowanych właściwościach 1

2

3 3

4 Granulacja Granulacja to proces, w którym cząsteczki różnych surowców lub API zlepiane są w agregaty, tworząc nieregularne ziarna zwane granulatem. Jest to kluczowy proces pozwalający zmienić substancję aktywną i pozostałe składniki w formę możliwą do tabletkowania. Dzięki granulacji: mieszanina różnych substancji nie ulega segregacji, polepsza się płynięcie mieszaniny, redukuje się poziom pyłu, polepsza się ściśliwość mieszaniny. 4

5

6

7 Wyrównywanie granulatu - mielenie na sucho Wysuszony granulat poddawany jest procesowi standaryzacji wielkości cząstek. Granulat przecierany jest przez siatkę o małych oczkach. Jest to bardzo ważny krok w procesie przygotowywania granulatu do tabletkowania. 7

8 Tabletkowanie Tabletkowanie polega na ściśnięciu Granulatu w matrycy za pomocą stempli do kształtu tabletki. Kształt tabletki zależy od kształtu matrycy i kształtu stempla. Na formę końcową wpływają: Waga Twardość Grubość Ścieralność Rozpad 8

9 9

10 Powlekanie tylko po co? Jest to dodatkowy krok w procesie wytwarzania. Służy do maskowania zapachu, smaku lub koloru tabletki. Wyróżnia się: Powlekanie wodne, Powlekanie organiczne, Powlekanie cukrowe (drażowanie). Może służyć do modyfikowanego uwalniania substancji aktywnej z tabletki. 10

11 11

12 12

13 Leki o pulsacyjnym uwalnianiu API Powtarzany proces uwalniania API (uwalnianie pulsacyjne) Zawierają dwie lub więcej pojedynczych dawek Jedną inicjująca ( do natychmiastowego uwolnienia) Pozostała (-e) dawki do kolejnego uwalniania w określonych odstępach czasu Układy wielowarstwowe (tabletki/kapsuki): Koncentryczne lub równoległe warstwy Tekstura warstwowa 13

14 Kapsułki o przedłużonym działaniu (wielokompartmentowe) Czas, h 14

15 Substancje aktywne (API) kandydaci do form o modyfikowanym uwalnianiu 1. Nie powinny wykazywać zbyt szybkiego/wolnego tempa absorpcji i wydalania Okres biologicznego półtrwania 2 8 h (najlepiej 2 6 h) 2. Jednolita absorbcja z przewodu pokarmowego Dobra rozpuszczalność w wodzie Czas przebywania w przewodzie pokarmowym 3. Przyjmowane w relatywnie małych dawkach 4. Odpowiedni margines bezpieczeństwa Wysoki indeks terapeutyczny 5. Stosowane w leczeniu chorób przewlekłych 15

16 Charakterystyka polimerów stosowanych w technologii leków o modyfikowanym czasie uwalniania Biodegradowalny/niebiodegradowalny Usuwany/pozostawiany w organizmie żywym Produkty rozkładu Szlak metaboliczny usuwania z organizmu Miejsce kumulacji Masa molowa polimeru Stopień krystaliczności Lepkość Stopień pęcznienia Rozpuszczalność Właściwości bioadhezyjne 16

17 Polimery jako nośniki leków: naturalne syntetyczne 1. polisacharydy i ich pochodne (celuloza, skrobia, chitozan) 2. białka (albumina, kolagen) 3. aminokwasy, polipeptydy 4. pochodzenia bakteryjnego (poliestry) biodegradowalne 1. poliestry alifatyczne (PLA, PGA, PCL, PBT) 2. poliwęglany 3. polialkohole (PVA) niebiodegradowalne Np. Poli(kwas akrylowy) Poli(kwas metakrylowy)

18 Zastosowania polimerów biodegradowalnych mikro-i nanocząski proleki hydrożele filmy Systemy dostarczania leków (krótki czas degradacji) Ortopedia (długi czas degradacji) łączniki kości implanty Chirurgia Inżynieria tkankowa nici i siatki chirurgiczne stenty skafoldy nanowłókna Gupta, A.P., Kumar, V. Eur. Polym. J. 2007, 43,

19 Polimery z odciskiem molekularnym Polimery imprintowane (z odciskiem molekularnym) mogą być wykorzystywane w nowoczesnych systemach terapeutycznych, jako nośniki API. przeszkodą może być toksyczność materiałów polimerowych o odpowiednich właściwościach fizykochemicznych zaletą jest wysoka selektywność, dzięki której nośniki mogłyby rozpoznawać określone obszary (receptory) w błonie komórkowej wiązać się z nimi i uwalniać API przenosić substancję czynną do wnętrza komórki 19

20 Nośniki API (API związana z nośnikiem) Dendrymery Matryce polimerowe Koniugaty polimer-białko Koniugaty polimer-dna

21 Proleki Proleki - substancje, które w wyniku procesów enzymatycznych lub nieenzymatycznych w organizmie(w ustroju) zostają przekształcane w postać czynną Prolekiwielkocząsteczkowe -makrocząsteczki zawierające wbudowaną/związaną chemicznie (wiązaniem kowalencyjnym) substancję aktywną. Farmakokinetyka zależy od budowy i jego średniego ciężaru cząsteczkowego polimeru, Polimery stosowane w syntezie proleków oraz produkty ich rozkładu nie mogą być toksyczne oraz kumulować się w organizmie. 21

22 Prolekiwielkocząsteczkowe (ang. macromolecular prodrugs, polymeric prodrugs) Cząsteczka polimeru zawierająca w swojej strukturze wbudowaną substancję aktywną (A). Substancje aktywne (A) mogą być wbudowane jako: Podstawniki Grupy końcowe Wbudowane wewnątrz łańcucha polimeru

23 Prolekiwielkocząsteczkowe -synteza 1. Przyłączanie API do grup końcowych polimeru 2. Przyłączanie API wewnątrz polimeru (jednoczesne cięcie łańcucha polimeru) 3. Polimeryzacja monomeru z dodatkiem API 23

24 Czy z każdego polimeru i z każdej substancji aktywnej można zsyntezować prolek wielkocząsteczkowy? Nie Substancja aktywna i polimer muszą posiadać grupy zdolne do tworzenia wiązań np. NH 2, OH, COOH Stabilność proleków wielkocząsteczkowych w środowisku kwaśnym Etery Estry Amidy W środowisku zasadowym stabilne są jedynie etery, a estry i amidy hydrolizują z podobną szybkością. 24

25 Przykłady proleków wielkocząsteczkowych 5-fluorouracyl związany z polimerami winylowymi 1 : gentamicyna przyłączona do matrycy z poly(ε-kaprolaktonu) 2 HN N H O O F O O O N N H O O F n (H 3 C) 2 Si O N N H O O F N H n 3

26 Doxorubicyna związana z matrycą poliamidoaminową (dendrymer drugiej generacji), 3 OH O OH O OH MeO O OH O O HO NH 2 ibuprofen przyłączony do oligomerów kwasu 3-hydroksybutanowego. 4 H CH 3 OH H 3 C O CH 3 1. Zgłoszenie patentowe P z dnia , Marcin Sobczak, Wacław Kołodziejski, Piotr Goś, Magdalena Hajdaniak: Wielkocząsteczkowe proleki 5-fluorouracylu oraz sposób otrzymywania wielkocząsteczkowych proleków 5-fl uorouracylu 2. Umran Aydemir Sezer, J. APPL. POLYM. SCI., 2013, N.G. Yabbarov et al., Journal of Controlled Release, 2013, 168, Paweł Stasiak, rozprawa doktorska pt. Biofarmaceutyczne właściwości koniugatu ibuprofenu z oligomerem kwasu 3-hydroksymasłowego i możliwości jego wykorzystania, 2009.

27 Immunokoniugaty połączenia lek-polimer-przeciwciało (A) stosowane w terapii przeciwnowotworowej. selektywne dostarczanie do komórek nowotworowych (na powierzchni guza są specyficzne antygeny) Enzymatyczna terapia prolekowej kierowana przeciwciałem (ADEPT) (B) aktywacja proleku w momencie połączenia się przeciwciała z antygenem z powierzchni guza nowotworowego Obecnie Metotreksat, Etopozyt oraz Dokosorubicyna są lekami podawanymi z wykorzystaniem terapii ADEPT. 27

28 Nośniki API (API niezwiązana z matrytcą) Liposomy Micele Mikrosfery Mikrokapsułki Dendrymery Cyklodekstryny Hydrożele Skafoldy

29 Mikrokapsułki cząstki o rozmiarze kilku mikronów, zawierające API (płynne lub stałe) wewnątrz otoczki polimerowej równoczesne podanie kilku API wchodzących ze sobą w interakcje zmniejszenie toksyczności API zmniejszenie wrażliwości na kwasy żołądkowe zmiana profilu uwalniania w wyniku uszkodzeń mechanicznych

30 Mikrokapsułki Otrzymywanie metoda koncentracji polimeryzacja międzyfazowa metoda topliwej dyspersji powlekanie z zastosowaniem obrotowego bębna powlekanie w warstwie fluidalnej Zastosowanie do zamykania niestabilnych API: antybiotyków suplementów diety witamin A, E, C, (również wkosmetyce), enzymów ( enzymy trzustki) API osilnym działaniu przeciwbólowym (M-Elson zmorfiną). Produkty farmaceutyczne zawierające mikrokapsułki podawane są w dodatkowych zewnętrznych kapsułkach, tabletkach lub zawiesinach 30

31 Mikrokapsułki dostępne komercyjnie Lek Postać API/ dawka [mg] Polimer Zastosowanie Kreon Solvay Pharma Kapsułki dojelitowe z minimikrosferami Lipaza/ j j. Ftalan MHPC Niewydolność trzustki Mukowiscydoza M-Eslon Ethypharm Industres Kapsułki z mikrokapsułkami o przedłużonym uwalnianiu Morfina/ 10; 30; 60; 100 Etyloceluloza Przeciwbólowo w chorobach nowotworowych Jelitowa flora bakteryjna Solgar Kapsułki z mikrokapsułkami Probiotyki 500 mln bakterii Skrobia ziemniaczana Zaburzenia żołądkowojelitowe ProbioStick Olimp Saszetki z mikrokapsułkami Probiotyki 3 mld bakterii Maltodekstryna Zaburzenia żołądkowojelitowe 31

32 Mikrosfery Substancja aktywna rozproszona w całej objętości polimeru Biodegradowalna matryca zwykle z PLA lub PLGA Zastosowanie (podawane pozajelitowo): terapia hormonalna choroby przewlekłe choroby nowotworowe choroba Parkinsona kosmetyki (podawane naskórnie) Nietrwałość mikrosfer w roztworach wczasie wymusza przechowywanie leku w postaci liofilizowanej. W przyszłości będą stosowane w terapii genowej - do enkapsulacji DNA, protein, peptydów i genów enkapsulacji hormonów (testosteronu, progesteronu, hormonu wzrostu) leków antymalarycznych, przeciwnowotworowych, przeciwbakteryjnych dostarczanie insuliny

33 Mikro-i nanosfery polimerowe można otrzymać: metodą emulsyjną zodparowaniem rozpuszczalnika metodą zsuszeniem rozpyłowym metodą zditlenkiemwęgla wstanie nadkrytycznym metodą wysalania Przy wyborze metody, należy uwzględnić właściwości fizykochemiczne zarówno polimeru, jak isubstancji aktywnej oraz pożądany rozmiar produktu końcowego. 33

34 Degradacja mikrosfer PLA Przed degradacją Po 9 dniach Po 143 dniach Po 8 miesiącach Warunki degradacji, roztwór wodny o ph=7,0, t=37 C M.F. Gonzalez, R.A. Ruseckaite, T.R. Cuadrado, Structural Changes of Polylactic-Acid Microspheres under Hydrolytic Degradation, J. of Appl. Polym. Sci., 71, , (1999)

35 Mikrosfery dostępne komercyjnie Lek Postać API/dawka [mg] Polimer Zastosowanie Lucrin Depot Abbott Lab. DecapeptylDepot Ferring GmBH Liofilizat mikrosfer do sporządzania zawiesiny s.c. lub i.m. Mikrokapsułki* do sporządzania zawiesin s.c. lub i.m. Octan leuproreliny/ 3,75; 11,25 Tryptorelina/ 3,75 PLA PLGA Rak gruczołu krokowego Endometrioza Mięśniaki macicy Rak piersi Diphereline SR Ibsen Pharma Brotech Liofilizat mikrosfer do sporządzania zawiesiny i.m. Tryptorelina/ 3,75; 11,25 PLGA Rispolept Consta Janssen Cilag Ltd Mikrokapsułki* do sporządzania zawiesiny i.m. Risperidon/ 25; 37,5; 50 PLGA Schizofrenia i inne zaburzenia psychotyczne SandostatinLAR Novartis Pharma Mikrogranulki* do sporządzania zawiesiny i.m. Octan oktreotydu/ 10; 20;30 PLGA - glukoza Akromegalia 35

36 Zatosowaniakosmetyczne Kremy CELEBRITY COLLECTION, Bielenda mikrosfery z kwasu hiarulonowegoz sunstancjamiaktywnymi kosmetycznie Zastosowanie kosmetyczne Zastrzyk młodości, Bielenda mikrosfery z kwasem hiarulonowym

37 Mikrovia nano Zalety Nano: Podawane dożylnie Pokonywanie bariery krew mózg 37

38 Działanie makrofagów Makrofag jest komórką odpowiedzialną za wykrywanie, ogarnianie i niszczenie patogenów oraz apoptozę komórki. 38

39 Czy API w nanocząstkachdziałają tak jak w mikrocząstkach? Brak danych o przenikaniu nanocząstekprzez błony biologiczne, Jak oddziaływująna układ oddechowy? Czy tak jak nanoplatyna? Jaki jest minimalny rozmiar nanocząstekzawierających API? Czy możliwe są pikocząstki? 39

40 40

41 Pulmosfery Cząstki o dużej porowatości (do 95%) niska gęstość (do 0,06 g/cm 3 ) podawane inhalacyjnie otrzymywane metodą suszenia rozpyłowego z zastosowaniem związków fluorowęglowych (odpowiedzialne za porowatą strukturę)

42 Micele i wesikle Micele: aglomeraty utworzone przez cząsteczki emulgatora na granicy faz woda/olej Wesikle: micele z warstwą podwójną typowy rozmiar μm nośniki substancji: 17 β-estradiolu stosowane w dermatologii

43 Hydrożele Hydrożele włókniste polimerowe struktury zawierające substancje aktywne, które w kontakcie z woda zwiększają swoja objętość. Uwalnianie leku odbywa się na podobnej zasadzie jak przypadku miceli

44 Podział hydrożeli stosowanych jako nośniki leków Wrażliwe na: temperaturę-termowrażliwe hydrożelowe systemy DDS mogą uwalniać API w odpowiedzi na temperaturę powoli przy jej wzroście i nagle przywyraźnym jej spadku. ph- systemy dostarczania leku czułe na ph środowiska są wykorzystywane do aplikacji API podawanej doustnie, do maskowania smaku gorzkich promieniowanie magnetyczne lub elektryczne aktywowane pojawieniem się zewnętrznego pola magnetycznego lub elektromagnetycznego Układy mieszane (2 lub więcej składniki powodują uwolnienie API) 44

45 Cyklodekstryny Cyklodekstryny (CD) to cykliczne związki zbudowane z cząsteczek glukozy połączonych mostkami eterowymi wpozycji 1,4. powstają w enzymatycznej degradacji skrobi (mieszanina α-, β-, γ-cd) możliwość tworzenia kompleksów inkluzyjnych w roztworze i stanie stałym hydrofilowa otoczka hydrofobowa kieszeń 45

46 α-cd β-cd γ-cd Liczba cząsteczek glukozy Średnica kieszeni hydrofobowej, nm 0,45 0,7 0,8-0,9 Zalety: poprawa stabilności API zwiększenie rozpuszczalności bardzo trudno rozpuszczalnych substancji w wodzie wytworzenie kompleksu CD-API korzystnie wpływa na farmakokinetyczne i biofarmaceutyczne właściwości substancji 46

47 Dendrymery cząsteczki o strukturze przestrzennej (A), ale nie polimery!!! substancja aktywna przenoszona w jamach dendrymeru (B) lub przyłączona do grup funkcyjnych (C) polimery: PAMAM, PEG, PLA