(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2013/14 EP B1 (13) (51) T3 Int.Cl. A61K 31/198 ( ) A61K 31/407 ( ) A61K 31/41 ( ) A61K 31/4166 ( ) A61K 31/4184 ( ) A61K 31/4188 ( ) A61K 31/425 ( ) A61K 31/50 ( ) A61K 31/501 ( ) A61K 31/517 ( ) A61K 31/5415 ( ) A61K 45/00 ( ) A61P 9/00 ( ) A61P 25/02 ( ) A61P 27/02 ( ) A61P 27/06 ( ) A61P 43/00 ( ) C07D 491/107 ( ) (54) Tytuł wynalazku: Środek ochronny dla nerwu siatkówki lub nerwu wzrokowego (30) Pierwszeństwo: JP (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2009/43 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 2013/09 (73) Uprawniony z patentu: Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd, Nagoya, JP (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 SOOKJA KIM CHUNG, HONG KONG, CN STEPHEN CHUNG, HONG KONG, CN CHIHIRO HIBI, Nagoya, JP (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Iwona Płodzich-Hennig JWP RZECZNICY PATENTOWI DOROTA RZĄŻEWSKA SP. J. ul. Żelazna 28/30 Sienna Center Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 16782/13/P-RO/IH EP Opis DZIEDZINA TECHNIKI Środek ochronny dla nerwu siatkówki lub nerwu wzrokowego [0001] Wynalazek dotyczy środka ochronnego do stosowania w sposobie zapobiegania lub leczenia terapeutycznego zmniejszonej lub pogorszonej funkcji wzrokowej, który jako składnik aktywny zawiera środek o działaniu hamującym reduktazę aldozową. TŁO WYNALAZKU [0002] Wiele różnych chorób zwyrodnieniowych siatkówki z obumieraniem komórek nerwowych siatkówki stanowi główną przyczynę ślepoty. Innymi słowy, utrata funkcji wzrokowej, taka jak zmniejszenie ostrości widzenia i ubytek pola widzenia, powodowana jest zwyrodnieniem oraz utratą nerwów siatkówki i wzrokowych z powodu stałego lub ostrego nadciśnienia ocznego śródgałkowego, niedokrwienia i stanu zapalnego. Nerwy siatkówki i wzrokowe zazwyczaj nie regenerują się. Z tego względu niezwykle trudno jest przywrócić utraconą funkcję. [0003] Wiodącą przyczyną ślepoty w krajach uprzemysłowionych jest, szczególnie, jaskra pierwotna otwartego kąta przesączania. Przeprowadza się leczenie obniżające ciśnienie wewnątrzgałkowe, oparte na lekach lub trabekuloplastyce laserowej. Możliwe jest jednak zwolnienie postępu jaskry, choć zapobieganie i poprawa w postępie wciąż są trudne. Szczególnie, jaskra pierwotna otwartego kąta przesączania wykazuje szybką i dużą utratę funkcji wzrokowej i niesie ryzyko ślepoty. Choć przeprowadza się wczesne leczenie obniżające ciśnienie wewnątrzgałkowe, obecnie nie osiąga się satysfakcjonujących wyników leczenia. Ze względu na zwiększoną zachorowalność zwrócono ostatnio uwagę na jaskrę normalnego ciśnienia. Choć w tym przypadku leczenie obniżające ciśnienie wewnątrzgałkowe jest skuteczne, nie osiągnięto zapobiegania progresji. Ponieważ okoliczności leczenia jaskry opisano powyżej, istnieje potrzeba nowej farmakoterapii, która nie zależy od ciśnienia wewnątrzgałkowego, które jest przyczyną jaskry. [0004] Liczba pacjentów ze zmianami degeneracyjnymi plamki żółtej związanymi z wiekiem zwiększa się, podobnie jak wiek społeczeństwa. W leczeniu wysiękowych zmian degeneracyjnych plamki żółtej związanych z wiekiem, niszczy się choriokapilary neowaskularyzacyjne laserowo. Leczenia nie można jednak stosować do środkowej części plamki żółtej, a zatem istnieje potrzeba nowej farmakoterapii. [0005] Ponadto, wykonuje się fotokoagulację dla niedrożności gałęzi żyły siatkówki (BRVO), niedrożności środkowej żyły siatkówki (CRVO), retinopatii cukrzycowej i makulopatii cukrzycowej. Choć proliferacja naczyń neowaskularnych jest ograniczana, indukowane są stan zapalny i zaburzenia krążenia siatkówki i łatwo powodowane jest zmniejszenie ostrości widzenia, co stanowi problem. Dodatkowo, w operacji ciała szklistego dla ostrej makulopatii i ciężkiej retinopatii proliferacyjnej, operacja powoduje stan gwałtownej reperfuzji poniedokrwiennej. Nie obserwuje się przywracania wzroku lub jest ono znacząco opóźnione, co martwi klinicystów i pacjentów. Z tych powodów istnieje potrzeba nowej farmakoterapii,

3 - 2 - która zapobiega pogorszeniu funkcji wzrokowej w wyniku oftalmologicznego leczenia operacyjnego. [0006] Z drugiej strony, zgłaszający odkrył (2S,4S)-6-fluoro-2',5'-dioksospiro[chromano-4,4'- imidazolidyno]-2-karboksamid (nazwa generyczna: Fidarestat), tj. silny inhibitor reduktazy aldozowej (AR). Związek został opracowany jako związek zapewniający wysokie bezpieczeństwo, nawet jeśli jest podawany przez długie okresy. Jego działanie jako środka terapeutycznego dla neuropatii cukrzycowej bada się obecnie w badaniach klinicznych. [0007] W odniesieniu do pochodnej hydantoiny, włączając fidarestat, zastosowanie dla neuropatii cukrzycowej opisano w przedłożonym Japońskim Zgłoszeniu Patentowym (JP-A) nr , zastosowanie dla choroby układu krążenia opisano w JP-A nr , zastosowanie dla chorób związanych z wiekiem opisano w JP-A nr , zastosowanie dla zwykłej retinopatii cukrzycowej opisano w JP-A nr , zastosowanie dla cukrzycowego zwyrodnienia rogówki opisano w JP-A nr , zastosowanie dla makulopatii cukrzycowej opisano w WO2005/072066, zastosowanie dla ciężkiej retinopatii cukrzycowej opisano w WO2005/079792, a zastosowanie dla zaburzeń funkcji serca lub uszkodzenia mięśnia sercowego, wynikających z niedokrwienia lub niedokrwienia-reperfuzji opisano w W02006/ Jednak zastosowanie związku jako środka ochronnego dla nerwu siatkówki lub nerwu wzrokowego jest całkowicie nieznane. Ponadto, nie donoszono o zastosowaniu innych inhibitorów reduktazy aldozowej jako środka ochronnego dla nerwu siatkówki lub nerwu wzrokowego. [Dokument patentowy 1] JP-A nr [Dokument patentowy 2] JP-A nr [Dokument patentowy 3] JP-A nr [Dokument patentowy 4] JP-A nr [Dokument patentowy 5] JP-A nr [Dokument patentowy 6] WO2005/ [Dokument patentowy 7] WO2005/ [Dokument patentowy 8] WO2005/ ISTOTA WYNALAZKU Problem, który ma zostać rozwiązany przez wynalazek [0008] Jak opisano powyżej, w przypadku środka ochronnego lub terapeutycznego dla utraty funkcji wzrokowej, wynikającej z niedokrwienia siatkówki lub uszkodzenia niedokrwieniareperfuzji, w praktyce klinicznej istnieje silna potrzeba skutecznego i bezpieczniejszego środka terapeutycznego. Szczególnie z punktu widzenia bezpieczeństwa leczenia medycznego i oftalmologicznego leczenia operacyjnego, istnieje silna potrzeba bezpieczniejszej farmakoterapii, którą można stosować przez dłuższy czas. Przedmiotem wynalazku jest zapewnienie środka ochronnego do stosowania w sposobie zapobiegania lub leczenia

4 - 3 - terapeutycznego zmniejszenia lub pogorszenia funkcji wzrokowej, który można przyjmować przez długie okresy. [0009] W świetle powyższych okoliczności, wynalazcy zaproponowali środek terapeutyczny oparty na nowym pomyśle, tj. lek neuroprotekcyjny dla nerwu siatkówki lub nerwu wzrokowego. Środek terapeutyczny ma mechanizm działania inny od leków konwencjonalnych, które wtórnie chronią nerw siatkówki lub nerw wzrokowy poprzez poprawę ciśnienia wewnątrzgałkowego i wewnątrzgałkowego stanu zapalnego, które odpowiedzialne są za jaskrę. Innymi słowy, środek terapeutyczny ma niewielki wpływ na oczne nadciśnienie śródgałkowe, stan zapalny lub skrzep, który prowadzi do degeneracji nerwu siatkówki i chroni nerw siatkówki i nerw wzrokowy. [0010] W wynalazku utworzono mysie modele z ostrą niedrożnością tętnicy ocznej, nazwane mysimi modelami z niedrożnością tętnicy ocznej i oceniono wpływ neuroprotekcyjny związku o aktywności hamującej reduktazę aldozową (AR) na nerw siatkówki lub nerw wzrokowy. W rezultacie stwierdzono, że defekt genu AR lub podawanie związku o aktywności hamującej reduktazę aldozową (AR) jest skuteczne pod względem utraty komórek zwojowych siatkówki, która jest spowodowana reperfuzją poniedokrwienną w mysiej tętnicy ocznej. Innymi słowy, wynalazek jest środkiem ochronnym dla nerwu siatkówki lub nerwu wzrokowego, który jako składnik aktywny zawiera związek o aktywności hamującej reduktazę aldozową (AR). [0011] Środek ochronny dla nerwu siatkówki lub nerwu wzrokowego według wynalazku można stosować, przykładowo, jako środek ochronny lub terapeutyczny przy zmniejszaniu lub pogarszaniu funkcji wzrokowej. Przykłady zmniejszania lub pogarszania funkcji wzrokowej obejmują stany chorobowe wynikające z niedokrwienia siatkówki lub uszkodzenia reperfuzyjnego po niedokrwieniu siatkówki w jaskrze, makulopatii, zapaleniu naczyniówki okalub niedrożności naczyń ocznych. [0012] Ponadto, przykładowo, uszkodzenie reperfuzyjne po niedokrwieniu siatkówki jest tym, które pojawia się po fotokoagulacji, operacji ciała szklistego lub leczeniu zmian degeneracyjnych plamki żółtej związanych z wiekiem, makulopatii cukrzycowej, retinopatii cukrzycowej, niedrożności gałęzi żyły siatkówki (BRVO) lub niedrożności środkowej żyły siatkówki (CRVO), tym, które pojawia się po leczeniu lub trabekuloplastce laserowej jaskry pierwotnej otwartego kąta przesączania lub jaskry normalnego ciśnienia, tym które pojawia się po leczeniu, irydotomii laserowej lub irydotomii chirurgicznej jaskry pierwotnej otwartego kąta przesączania lub tym, które pojawia się po terapii trombolitycznej opornej neuropatii wzrokowej. [0013] Jako związek o aktywności hamującej reduktazę aldozową (AR), wymienia się pochodną hydantoiny, reprezentowaną przez następujący wzór ogólny. Korzystnym przykładem pochodnej hydantoiny jest (2S,4S)-6-fluoro-2',5'-dioksospiro[chromano-4,4'- imidazolidyno]-2-karboksamid (nazwa generyczna: Fidarestat).

5 - 4 - przy czym X oznacza atom halogenu lub atom wodoru, R1 i R2 niezależnie oznaczają atom wodoru lub opcjonalnie podstawion ą grupę alkilową od C1 do C6 lub R 1 i R 2, razem z atomem azotu do nich przyłączonym lub opcjonalnie innym atomem azotu lub atomem tlenu, połączone są dla utworzenia od 5- do 6-członowego heterocykla. [0014] Inne przykłady związku o aktywności hamującej reduktazę aldozową (AR), nieobjęte wynalazkiem, obejmują Ranirestat (AS-3201), ARI-809, Epalrestat, Zopolrestat, Zenarestat, Tolrestat, Imirestat, Ponalrestat, Voglistat, TAT (WP-921), M , SG-210 i NZ-314. [0015] Według innego przykładu wykonania wynalazku zapewnia się stosowanie związku o aktywności hamującej reduktazę aldozową do wytwarzania środka ochronnego dla nerwu siatkówki lub nerwu wzrokowego. Zależne pomysły według wynalazku w odniesieniu do istoty ustala się jak w wynalazku opisanego powyżej środka. [0016] Według wynalazku zapewnia się środek ochronny dla nerwu siatkówki lub nerwu wzrokowego, który jest skuteczny względem utraty funkcji wzrokowej wynikającej z niedokrwienia siatkówki lub uszkodzenia reperfuzyjnego po niedokrwieniu siatkówki. Szczególnie, kiedy fidarestat stosuje się jako inhibitor reduktazy aldozowej (AR), środek ochronny dla nerwu siatkówki lub nerwu wzrokowego według wynalazku wykazuje znaczące efekty w niskich dawkach, może być podawany przez długi czas i nie jest problematyczny z punktu widzenia bezpieczeństwa. KRÓTKI OPIS RYSUNKÓW [0017] FIG. 1 przedstawia wpływ fidarestatu na obumieranie komórek zwojowych siatkówki w mysich modelach z niedrożnością tętnicy ocznej. FIG. 2 przedstawia wpływ myszy z na obumieranie komórek zwojowych siatkówki w mysich modelach z niedrożnością tętnicy ocznej. NAJLEPSZY SPOSÓB WYKONANIA WYNALAZKU [0018] Wynalazek zostanie poniżej opisany bardziej szczegółowo.

6 - 5 - [0019] Wynalazek jest ukierunkowany na środek ochronny do stosowania w sposobie zapobiegania lub leczenia terapeutycznego zmniejszonej lub pogorszonej funkcji wzrokowej, który jako składnik aktywny zawiera związek o działaniu hamującym reduktazę aldozową (AR). Środek ochronny dla nerwu siatkówki lub nerwu wzrokowego według wynalazku ma, przykładowo, wpływ ochronny lub terapeutyczny na zmniejszanie lub pogarszanie funkcji wzrokowej. [0020] Wyrażenie "zmniejszanie lub pogarszanie funkcji wzrokowej" oznacza zmniejszenie ostrości widzenia lub ubytek pola widzenia. Jego przykłady obejmują stany chorobowe wynikające z niedokrwienia siatkówki lub uszkodzenia reperfuzyjnego po niedokrwieniu siatkówki w jaskrze, makulopatii, zapaleniu naczyniówki lub niedrożności naczyń ocznych. Przykłady jaskry obejmują jaskrę pierwotną otwartego kąta przesączania, jaskrę pierwotną wąskiego kąta przesączania, jaskrę z ostrym kątem przesączania, jaskrę wtórną (jaskrę neowaskularyzacyjną, jaskrę indukowaną steroidami ) i jaskrę rozwojową. Przykłady makulopatii obejmują retinopatię barwnikową, makulopatię której towarzyszy obrzęk lub naczynie neowaskularyzacyjne oraz zmiany degeneracyjne plamki żółtej związane z wiekiem. Przykłady przyczyn zapalenia naczyniówki obejmują chorobę Behceta, chorobę Harada, sarkoidozę i przyczyny nieznane. Przykłady niedrożności naczyń ocznych obejmują zamknięcie gałęzi żyły siatkówki (BRVO), zamknięcie środkowej żyły siatkówki (CRVO), niedrożność tętnicy środkowej siatkówki (CRAO) i oporną neuropatię nerwu wzrokowego (niedokrwienną neuropatię nerwu wzrokowego, powodowaną przez zaburzenia krążenia w naczyniach odżywczych nerwu wzrokowego, takie jak zawał mózgu lub przejściowy atak niedokrwienny). [0021] Przykładowo, uszkodzenie reperfuzyjne po niedokrwieniu siatkówki jest tym, które pojawia się po fotokoagulacji, operacji ciała szklistego lub leczeniu VEGF lub steroidowym zmian degeneracyjnych plamki żółtej związanych z wiekiem, makulopatii cukrzycowej, retinopatii cukrzycowej, niedrożności gałęzi żyły siatkówki (BRVO) lub niedrożności środkowej żyły siatkówki (CRVO), tym, które pojawia się po leczeniu lub trabekuloplastce laserowej jaskry pierwotnej otwartego kąta przesączania lub jaskry normalnego ciśnienia, tym które pojawia się po leczeniu, irydotomii laserowej lub irydotomii chirurgicznej jaskry pierwotnej otwartego kąta przesączania lub tym, które pojawia się po terapii trombolitycznej opornej neuropatii wzrokowej. [0022] Jako związek o aktywności hamującej reduktazę aldozową (AR), wymieniona jest pochodna hydantoiny, reprezentowana przez następujący wzór ogólny.

7 - 6 - przy czym X oznacza atom halogenu lub atom wodoru, R1 i R2 niezależnie oznaczają atom wodoru lub opcjonalnie podstawioną grupę alkilową od C1 do C6 lub R 1 i R 2, razem z atomem azotu do nich przyłączonym lub opcjonalnie innym atomem azotu lub atomem tlenu, połączone są dla utworzenia od 5- do 6-członowego heterocykla. [0023] W pochodnej hydantoiny korzystne jest, że X oznacza fluor. Korzystne jest, że R 1 i R 2 oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową C1-3, która może być podstawiona. Między nimi najkorzystniejszym związkiem jest (2S,4S)-6-fluoro-2',5'-dioksospiro[chromano-4,4'- imidazolidyno]-2-karboksamid (nazwa generyczna: Fidarestat). [0024] Ponadto, inne przykłady związku o aktywności hamującej reduktazę aldozową (AR), nieobjęte wynalazkiem, obejmują Ranirestat (AS-3201), ARI-809, Epalrestat, Zopolrestat, Zenarestat, Tolrestat, Imirestat, Ponalrestat, Voglistat, TAT (WP-921), M , SG-210 i NZ-314. [0025] Choć środek ochronny dla nerwu siatkówki lub nerwu wzrokowego w wynalazku zmienia się w zależności od wybranego związku, środek ochronny można podawać jako formulacje doustne, takie jak tabletki, kapsułki, proszki, peletki, roztwory lub syrop poprzez zwykłe techniki formułowania lub jako formulacje pozajelitowe, takie jak krople do oczu, roztwory do wstrzykiwania lub czopki. W przypadku formulacji stałych, podczas formułowania stosować można farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, takie jak skrobię, laktozę, sacharozę, glukozę, celulozę krystaliczną, karboksycelulozę, karboksymetylocelulozę, karboksyetylocelulozę, fosforan wapnia, stearynian magnezu i gumę arabską. W razie konieczności można z nimi mieszać smary, spoiwa, środki dezintegrujące, środki powlekające, środki barwiące i tym podobne. Alternatywnie, w przypadku formulacji płynnej, stosować można stabilizatory, środki ułatwiające rozpuszczanie, środki zawieszające, środki emulgujące, środki buforujące, konserwanty i tym podobne. [0026] Podawane dawkowanie zmieniać się będzie w zależności od wybieranego związku, objawów, wieku, sposobu podawania, postaci dawkowania i tym podobnych. W zwykłym przypadku, dawkowanie wyżej wymienionego związku mieści się w zakresie od 0,1 do 200 mg/dzień, korzystniej od 1 do 100 mg/dzień u dorosłych, które można podawać w jednej dawce lub dawkę można podzielić na kilka dawek na dzień. Powyższy opis jest najbardziej odpowiedni szczególnie w przypadku, w którym fidarestat stosuje się jako inhibitor reduktazy aldozowej (AR).

8 - 7 - Przykłady 1. Sposób badania [0027] W eksperymencie stosowano mysie modele z ostrym zawałem tętnicy ocznej, nazywane mysimi modelami z zawałem tętnicy ocznej. W Eksperymencie 1 stosowano zdrowe myszy w wieku od ośmiu do dziesięciu tygodni C57BL/6N (myszy typu dzikiego) i oceniano terapeutyczną skuteczność fidarestatu jako związku o aktywności hamującej reduktazę aldozową (AR). Myszy te dzielono na dwie grupy: grupę kontrolną, której podawano jedynie nośnik i grupę podawania fidarestatu, której podawano fidarestat. W Eksperymencie 2 stosowano zdrowe myszy w wieku od ośmiu do dziesięciu tygodni C57BL/6N (myszy typu dzikiego: myszy AR +/+ ) i myszy z niesprawnym genem AR (myszy AR -/- ) i badano rolę AR. Myszy te dzielono na dwie grupy: grupę myszy typu dzikiego (myszy AR +/+ ) i grupę myszy z niesprawnym genem AR (myszy AR -/- ), a grupy podawania leku nie stosowano. [0028] Zastosowanym myszom (masa ciała od 24 do 28 g) zakładano szew w świetle naczynia za pomocą pojedynczego włókna nylonowego, w znieczuleniu gazem. Włókno nylonowe wprowadzano do prawej wewnętrznej tętnicy szyjnej przy rozwidleniu tętnicy szyjnej wspólnej na tętnicę środkową mózgu i tętnicę przednią mózgu. Myszy poddawano niedokrwieniu siatkówki w prawym oku. Włókno wyjmowano 2 godziny po niedokrwieniu i przez 22 godziny przeprowadzano reperfuzję. Z drugiej strony, lewe oko oceniano jako zdrowe oko kontrolne. Dla potwierdzenia niedokrwienia lub reperfuzji podczas eksperymentu laserowym przepływomierzem dopplerowskim monitorowano względny przepływ mózgowy krwi (rcbf) w tętnicy środkowej mózgu. Obniżenie rcbf o 75% lub więcej zdefiniowano jako niedokrwienie tętnicy środkowej mózgu. Lek podawano 15 minut przed rozpoczęciem reperfuzji poprzez wymuszone podawanie dożołądkowe. Na zakończenie eksperymentu wyizolowane oczy utrwalano w 4% paraformaldehydzie w 4 C przez noc. Warstwę komórek zwojowych siatkówki poddawano wybarwianiu hematoksyliną i eozyną. Następnie obserwowano i mierzono liczbę przeżywających komórek zwojowych siatkówki. W związku z tym, komórki wykazujące jądra piknotyczne definiowano jako komórki nieprzeżywające. Mierzono wszystkie komórki z warstwy zwojowej siatkówki w każdym skrawku histologicznym siatkówki. Ponadto, wszystkie pomiary przeprowadzano w sposób zaślepiony. 2. Wyniki (1) Patologiczne obserwacje przeżycia komórek zwojowych siatkówki [Eksperyment 1] [0029] Kiedy przez 2 godziny przeprowadzano niedokrwienie siatkówki, a następnie reperfuzję niedokrwienia przez 22 godziny, w grupie kontrolnej w miejscu niedokrwienia siatkówki odnotowano obserwację przedstawiającą śmierć komórek zwojowych siatkówki (wskazaną czarnymi strzałkami) (FIG. 1: D2). W miejscu bez niedokrwienia siatkówki nie odnotowano jednak obserwacji, przedstawiającej śmierć komórek zwojowych siatkówki (FIG. 1: D1). Z drugiej strony, w grupie podawania fidarestatu nie odnotowano obserwacji

9 - 8 - przedstawiającej śmierć komórek zwojowych siatkówki w miejscu niedokrwienia siatkówki lub w miejscu bez niedokrwienia siatkówki (FIG. 1: D3, D4). [Eksperyment 2] [0030] W miejscu niedokrwienia siatkówki w grupie myszy typu dzikiego odnotowano obserwację przedstawiającą śmierć komórek zwojowych siatkówki (FIG. 2: A2). Nie odnotowano jednak obserwacji, przedstawiającej śmierć komórek zwojowych siatkówki w miejscu niedokrwienia siatkówki, w grupie myszy z niesprawnym genem AR (Fig. 2: A4). Z drugiej strony, podobnie jak dla miejsca z brakiem niedokrwienia siatkówki, w obu grupach myszy nie odnotowano obserwacji przedstawiającej śmierć komórek zwojowych siatkówki (FIG. 2: A1, A3). (2) Liczba przeżywających komórek zwojowych siatkówki [Eksperyment 1] [0031] Wyniki przedstawiono w Tabeli 1. Liczba przeżywających komórek zwojowych siatkówki, obecnych w miejscu niedokrwienia siatkówki w grupie kontrolnej, była znacznie zmniejszona w porównaniu z tą z miejsca braku niedokrwienia siatkówki (P < 0,001). Z drugiej strony, liczba przeżywających komórek zwojowych siatkówki, obecnych w miejscu niedokrwienia siatkówki w grupie podawania fidarestatu, była znacznie zwiększona w porównaniu z tą w grupie kontrolnej (P < 0,001). Podobnie jak dla miejsca braku niedokrwienia siatkówki, nie odnotowano różnicy w liczbie przeżywających komórek zwojowych siatkówki w grupie podawania fidarestatu i w grupie kontrolnej. [Tabela 1] Wpływ fidarestatu na liczbę przeżywających komórek zwojowych siatkówki Miejsce braku niedokrwienia siatkówki Miejsce siatkówki Grupa kontrolna 24±1 4±1*** Grupa fidarestatu podawania 23±1 21±1 niedokrwienia [0032] Liczba przeżywających komórek zwojowych siatkówki na 1 µm skrawka histologicznego siatkówki, średnia ±SEM ***P<0.001: Miejsce niedokrwienia siatkówki vs miejsce braku niedokrwienia siatkówki w grupie kontrolnej P<0,001: Miejsce niedokrwienia siatkówki w grupie podawania fidarestatu vs miejsce niedokrwienia siatkówki w grupie kontrolnej [Eksperyment 2]

10 - 9 - [0033] Wyniki przedstawiono w Tabeli 2. Liczba przeżywających komórek zwojowych siatkówki, obecnych w miejscu niedokrwienia siatkówki w grupie myszy typu dzikiego, była znacznie zmniejszona w porównaniu z tą z miejsca braku niedokrwienia siatkówki (P < 0,001). Z drugiej strony, liczba przeżywających komórek zwojowych siatkówki, obecnych w miejscu niedokrwienia siatkówki w grupie myszy z niesprawnym genem AR była znacznie zwiększona w porównaniu z tą w grupie myszy typu dzikiego (P < 0,001). Podobnie jak dla miejsca braku niedokrwienia siatkówki, nie odnotowano różnicy w liczbie przeżywających komórek zwojowych siatkówki w grupie myszy typu dzikiego i w grupie myszy z niesprawnym genem AR. [Tabela 2] Wpływ myszy z niesprawnym genem AR na liczbę przeżywających komórek zwojowych siatkówki Miejsce braku niedokrwienia siatkówki Miejsce siatkówki Myszy typu dzikiego 23±1 3±1*** Myszy z niesprawnym genem AR 21±3 18±2 niedokrwienia [0034] Liczba przeżywających komórek zwojowych siatkówki na 1 µm skrawka histologicznego siatkówki, średnia ±SEM ***P<0.001: Miejsce niedokrwienia siatkówki vs miejsce braku niedokrwienia siatkówki u myszy typu dzikiego p<0.01: Miejsce niedokrwienia siatkówki u myszy typu dzikiego vs miejsce niedokrwienia siatkówki u myszy z niesprawnym genem AR. Dyskusja [0035] Komórki zwojowe siatkówki odgrywają kluczową rolę w fotorecepcji i neurotransmisji w siatkówce. Uważa się, że degeneracja lub utrata komórek zwojowych siatkówki powoduje uszkadzanie funkcji wzrokowej, takie jak zmniejszenie ostrości widzenia i ubytek pola widzenia. Tym razem, stosując mysie modele z ostrą niedrożnością tętnicy ocznej, nazywane mysimi modelami z niedrożnością tętnicy ocznej, badano wpływ fidarestatu na komórki zwojowe siatkówki oraz wpływ niesprawności genu AR. W rezultacie, fidarestat wykazał znaczącą skuteczność przeciw śmierci komórek zwojowych siatkówki po niedokrwienia siatkówki i zmniejszeniu liczby przeżywających komórek zwojowych siatkówki. Ponadto, efekt był prawie równy temu z niesprawności genu AR. [0036] Wyniki te pokazują, że inhibitor reduktazy aldozowej (AR), taki jak fidarestat, jest skuteczny do ochrony nerwu siatkówki i/lub wzrokowego przed degeneracją komórek lub utratą komórek nerwu siatkówki i/lub nerwu wzrokowego, która jest powodowana przewlekłym lub ostrym niedokrwieniem siatkówki lub uszkodzeniem reperfuzyjnym po niedokrwieniu siatkówki w jaskrze, makulopatii, zapaleniu naczyniówki lub niedrożności

11 naczyń ocznych. Innymi słowy sugeruje się, że inhibitor reduktazy aldozowej (AR), taki jak fidarestat, ma wpływ ochronny lub terapeutyczny na zmniejszanie lub pogarszanie funkcji wzrokowej, takie jak zmniejszenie ostrości widzenia lub ubytek pola widzenia, które spowodowane jest degeneracją komórek lub zanikiem komórek z nerwu siatkówki i/lub nerwu wzrokowego. Iwona Płodzich-Hennig Rzecznik patentowy

12 Zastrzeżenia patentowe 1. Środek do stosowania w sposobie zapobiegania albo leczenia terapeutycznego zmniejszania albo pogarszania funkcji wzrokowej, wynikającego z niedrożności naczyń ocznych albo zmian degeneracyjnych plamki żółtej związanych z wiekiem, przy czym niedrożności naczyń ocznych wybiera się z grupy składającej się z niedrożności gałęzi żyły siatkówki (BRVO), niedrożności środkowej żyły siatkówki (CRVO), niedrożności tętnicy środkowej siatkówki (CRAO) i opornej neuropatii nerwu wzrokowego i który to środek zawiera, jako składnik aktywny, związek reprezentowany przez następujący wzór ogólny 1: przy czym X oznacza atom halogenu albo atom wodoru, R 1 i R 2 niezależnie oznaczają atom wodoru albo grupę alkilową od C1 do C6. 2. Środek do stosowania według zastrz. 1, przy czym zmniejszanie albo pogarszanie funkcji wzrokowej, wynikające z niedrożności naczyń ocznych jest tym, które zachodzi po fotokoagulacji, operacji ciała szklistego albo leczeniu niedrożności gałęzi żyły siatkówki (BRVO). 3. Środek do stosowania według zastrz. 1, przy czym zmniejszanie albo pogarszanie funkcji wzrokowej, wynikające z niedrożności naczyń ocznych jest tym, które zachodzi po fotokoagulacji, operacji ciała szklistego albo leczeniu niedrożności środkowej żyły siatkówki (CRVO). 4. Środek do stosowania według zastrz. 1, przy czym zmniejszanie albo pogarszanie funkcji wzrokowej, wynikające z niedrożności naczyń ocznych jest tym, które zachodzi po terapii trombolitycznej opornej neuropatii wzrokowej. 5. Środek do stosowania według zastrz. 1, przy czym zmniejszanie albo pogarszanie funkcji wzrokowej, wynikające ze zmian degeneracyjnych plamki żółtej związanych z wiekiem jest tym, które zachodzi po fotokoagulacji, operacji ciała szklistego albo leczeniu zmian degeneracyjnych plamki żółtej związanych z wiekiem.

13 Środek do stosowania według któregokolwiek z zastrz. od 1 do 5, przy czym zmniejszanie albo pogarszanie funkcji wzrokowej wynika z uszkodzenia reperfuzyjnego po niedokrwieniu siatkówki. 7. Środek do stosowania według któregokolwiek z zastrz. od 1 do 6, przy czym związkiem reprezentowanym przez wzór ogólny 1 jest (2S,4S)-6-fluoro-2',5'- dioksospiro[chromano-4,4'-imidazolidyno]-2-karboksamid (fidarestat). 8. Zastosowanie związku reprezentowanego przez wzór ogólny w wytwarzaniu leku do stosowania w sposobie zapobiegania albo leczenia terapeutycznego zmniejszania albo pogarszania funkcji wzrokowej, wynikającego z niedrożności naczyń ocznych albo zmian degeneracyjnych plamki żółtej związanych z wiekiem, przy czym niedrożności naczyń ocznych wybiera się z grupy składającej się z niedrożności gałęzi żyły siatkówki (BRVO), niedrożności środkowej żyły siatkówki (CRVO), niedrożności tętnicy środkowej siatkówki (CRAO) i opornej neuropatii nerwu wzrokowego: przy czym X oznacza atom halogenu albo atom wodoru, R 1 i R 2 niezależnie oznaczają atom wodoru albo grupę alkilową od C1 do C6. 9. Zastosowanie według zastrz. 8, przy czym zmniejszanie albo pogarszanie funkcji wzrokowej, wynikające z niedrożności naczyń ocznych jest tym, które zachodzi po fotokoagulacji, operacji ciała szklistego albo leczeniu niedrożności gałęzi żyły siatkówki (BRVO). 10. Zastosowanie według zastrz. 8, przy czym zmniejszanie albo pogarszanie funkcji wzrokowej, wynikające z niedrożności naczyń ocznych jest tym, które zachodzi po fotokoagulacji, operacji ciała szklistego albo leczeniu niedrożności środkowej żyły siatkówki (CRVO). 11. Zastosowanie według zastrz. 8, przy czym zmniejszanie albo pogarszanie funkcji wzrokowej, wynikające z niedrożności naczyń ocznych jest tym, które zachodzi po terapii trombolitycznej opornej neuropatii wzrokowej.

14 Zastosowanie według zastrz. 8, przy czym zmniejszanie albo pogarszanie funkcji wzrokowej, wynikające ze zmian degeneracyjnych plamki żółtej związanych z wiekiem jest tym, które zachodzi po fotokoagulacji, operacji ciała szklistego albo leczeniu zmian degeneracyjnych plamki żółtej związanych z wiekiem. 13. Zastosowanie według któregokolwiek z zastrz. od 8 do 12, przy czym zmniejszanie albo pogarszanie funkcji wzrokowej wynika z uszkodzenia reperfuzyjnego po niedokrwieniu siatkówki. 14. Zastosowanie według któregokolwiek z zastrz. od 8 do 13, przy czym związkiem reprezentowanym przez wzór ogólny 1 jest (2S,4S)-6-fluoro-2',5'- dioksospiro[chromano-4,4'-imidazolidyno]-2-karboksamid (fidarestat). Iwona Płodzich-Hennig Rzecznik patentowy

15 Miejsce braku niedokrwienia siatkówki Miejsce niedokrwienia siatkówki Grupa kontrolna Grupa podawania fidarestatu

16 Miejsce braku niedokrwienia siatkówki Miejsce niedokrwienia siatkówki