Słowa kluczowe: wazopresyna, antagoniści receptorów wazopresynowych, akwaretyki, waptany

Transkrypt

1 Streszczenie U podstawy patogenezy wielu chorób o istotnym znaczeniu klinicznym (jak przewlekła niewydolność serca, wodobrzusze oraz innych zaburzeń o charakterze hiponatremii hiperwolemicznej oraz euwolemicznej) leży nadmierne wydzielanie wazopresyny (AVP), czyli hormonu antydiuretycznego (ADH). Możliwością nowoczesnego leczenia tych schorzeń jest blokada receptorów wazopresynowych V2 i/lub V1 za pomocą nowej grupy leków o działaniu akwaretycznym i wazodylatacyjnym zwanych waptanami. Artykuł krótko omawia rolę AVP w patogenezie hiponatremii oraz zastosowanie antagonistów receptorów wazopresynowych waptanów w leczeniu. Słowa kluczowe: wazopresyna, antagoniści receptorów wazopresynowych, akwaretyki, waptany Abstract Pathogenesis of many diseases about the essential clinical meaning (chronic heart failure, ascites and other disorders resulting in hyper- and euvolemic hyponatremia) is associated with an excessive secretion of vasopressin (AVP), that is antidiuretic hormone (ADH). The blockade of vasopressin V2 or/and V1 receptor evoked by new medicines about aquaretic and vasodilatatory properties called vaptans is the possibility of the modern treatment of these disturbances. The article briefly describes the AVP role in the pathogenesis of hyponatremia and applying of the vasopressin receptors antagonists (vaptans) in the treatment. Key words: vasopressin, vasopressin receptor antagonists, aquaretics, vaptans Wykaz skrótów: ADH hormon antydiuretyczny (Antidiuretic Hormone); AVP wazopresyna (Arginin Vasopressin); CHF przewlekła niewydolność serca (Congestive Heart Failure); PKD zwyrodnienie torbielowate nerek/wielotorbielowatość nerek (Polycystic Kidney Disease); RAAS układ renina-angiotensyna-aldosteron (Renin-Angiotensin-Aldosterone System); SIADH zespół niewłaściwego uwalniania wazopresyny (Syndrome of Inappropriate ADH Secretion); VRA antagoniści receptora wazopresyny (Vasopressin Receptor Antagonists). W patogenezie wielu chorób istotną rolę odgrywa wazopresyna (AVP), zwana również hormonem antydiuretycznym (ADH). Wazopresyna jest hormonem o budowie oligopeptydowej, produkowanym przez komórki neurosekrecyjne podwzgórza tworzące jądra nadwzrokowe i okołokomorowe i magazynowanym w tylnym płacie przysadki mózgowej. Najważniejszym czynnikiem fizjologicznym powodującym uwalnianie wazopresyny z przysadki jest zmiana osmolarności osocza. Jej zwiększenie już o 1% powoduje pobudzenie osmoreceptorów podwzgórza, powodując poprzez uwolnienie AVP korektę stężenia sodu i osmolarności. Zmniejszenie objętości osocza hipowolemia jest również czynnikiem wyzwalającym uwalnianie wazopresyny. W warunkach fizjologicznych, mechanizm ten odgrywa mniejsze znaczenie w porównaniu do kontroli realizowanej przez osmoreceptory. Ma on za to istotne znaczenie w stanach patologicznych, takich jak niewydolność krążenia lub wodobrzusze w przebiegu marskości wątroby, w których dochodzi do aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS), oraz wtórnie do nadprodukcji wazopresyny. Czynnikiem aktywującym wówczas układ RAAS jest spadek efektywnej objętości krwi krążącej w centralnym kompartmencie naczyniowym (tętniczym) EABV, co odbarcza baroreceptory łuku aorty i zatok tętnic szyjnych prowadząc do aktywacji współczulnej, układu RAAS i wydzielania wielu hormonów, w tym AVP. Efekty jakie są obserwowane w obecności wazopresyny to przede wszystkim wzrost resorpcji wody z moczu pierwotnego w kanalikach dystalnych nerek oraz skurcz naczyń. Są skutkiem oddziaływania AVP na różne receptory błonowe rozmieszczone w narządach docelowych [1]. Receptory te są klasyfikowane jako grupa receptorów

2 Tab. I. Charakterystyka receptorów dla wazopresyny [2, 3] RECEPTOR SYNGALIZACJA LOKALIZACJA V1A V1B V2 PLC, IP3, DAG, Ca PLC, IP3, DAG, Ca camp, PKA mięśnie gładkie naczyń mięśniówka serca płytki krwi hepatocyty myometrium nerki nadnercza mózg przysadka mózgowa mózg trzustka podstawnoboczna błona cewek dystalnych śródbłonek naczyniowy mięśnie gładkie naczyń sprzężonych z białkiem G i z reguły dzielone na trzy podtypy V1A, V2 oraz V1B, zwany również czasem receptorem V3. Różnią się one lokalizacją i szczegółowym mechanizmem transdukcji sygnału. Receptor V1A, obecny między innymi na mięśniach gładkich naczyń, działa w oparciu o aktywację fosfolipazy C (PLC) i szlak sygnalizacji związany z fosforanem difosfatodyloinozytolu (PIP2), diacyloglicerolem (DAG), inozytolotrójfosforanem (IP3) co powoduje zmiany stężenia wewnątrzkomórkowego wapnia (Ca). Receptor V2, obecny głównie na błonie podstawnobocznej komórek nabłonka kanalików dystalnych nefronów, działa poprzez aktywację cyklazy adenylowej oraz poprzez szlak camp kinazy białkowej A (PKA). Fosforyluje ona białka akwaporyny, które ulegają ekspresji na szczycie api- kalnym kanalików cewek nerkowych. Receptory V1B (oznaczane czasem jako V3) są zlokalizowane przede wszystkim w obrębie ośrodkowego układu nerwowego (szczególnie w przednim płacie przysadki mózgowej oraz układzie limbicznym). AVP oddziałując na te receptory bierze udział w wydzielaniu endorfin i hormonu adrenokortykotropowego oraz, wraz z wieloma innymi neuroprzekaźnikami, w regulacji procesów emocjonalnych i behawioralnych. Ich funkcjonowanie jest podobne do mechanizmów związanych z receptorami V1A [1 4]. Bliższy opis receptorów dla wazopresyny oraz generowanych efektów po ich pobudzeniu przedstawia tabela I powyżej. Wazopresyna jest zatem hormonem odgrywającym zasadniczą rolę w kontroli gospodarki wodnej a w konsekwencji elektrolitowej ustroju. W praktyce klinicznej, często obserwowanym zaburzeniem elektrolitowym jest hiponatremia, która powstaje na tle zaburzeń homeostazy wazopresyny. Z reguły, hiponatremia jest klasyfikowana jako zmniejszenie osoczowego stężenia sodu poniżej 135 nmol/l. Jej objawy kliniczne zależą od stopnia hiponatremii, dynamiki jej powstawania, czasu trwania oraz wieku chorego i współistniejących chorób. Szczególnie burzliwą manifestację kliniczną obserwuje się w przypadku hiponatremii ostrej (rozwijającej się w ciągu 48 godzin i przebiegającej z poziomem natremii mniejszym niż 120 nmol/l, bez wykształconych mechanizmów adaptacyjnych ustroju), cechującej się obrzękiem mózgu, drgawkami, zaburzeniami świadomości oraz śpiączką. Hiponatremia przewlekła może mieć przebieg skąpoobjawowy, z dominującym uczuciem zmęczenia ( nmol/l) lub z obecnością nudności, wymiotów, bólów głowy, braku łaknienia i zaburzeń zachowania ( nmol/l) [5]. W praktyce klinicznej użyteczny jest patofizjologiczny podział hiponatremii, który wyróżnia: hiponatremię normowolemiczną (euwolemiczną), hipowolemiczną oraz hiperwolemiczną. Pierwsza z wymienionych rozwija się w zespole niewłaściwego uwalniania wazopresyny (zespołu Schwartza-Barttera; Syndrome of Inappropriate ADH Secretion SIADH) w przebiegu gruczolaka przysadki, raka płuc, trzustki lub grasiczaków wydzielających AVP, oraz u części chorych w konsekwencji terapii niektórymi lekami (chlorpropamid, karbamazepina, amitryptylina, tiorydazyna, cyklofosfamid, sole litu). W zespole SIADH dochodzi do hiponatremii oraz prawidłowego uwodnienia przy prawidłowym lub zwiększonym poziomie AVP. Hiponatremia hipowolemiczna rozwija się na skutek nadmiernych wymiotów, biegunek, stosowania diuretyków lub nadmiernego pocenia się. Wzrasta wówczas wydzielanie hormonu antydiuretycznego (ADH) celem zwiększenia wolemii, czemu nie towarzyszy wzrost wchłaniania zwrotnego sodu w nerkach. Jednak najczęściej występuje hiponatremia, która powstaje w przebiegu niewydolności serca, marskości wątroby z wodobrzuszem, ostrej i przewlekłej niewydolności nerek lub zespołu nerczyco- EFEKTY PO POPBUDZENIU RECEPTORA skurcz naczyń hipertrofia mięśnia serca agregacja płytek krwi glikogenoliza skurcz mięśni macicy synteza prostaglandyn, zmniejszenie wewnątrznerkowego przepływu krwi, skurcz mezangium stymulacja wydzielania aldosteronu i kortyzolu adaptacja do stresu, kontrola rytmów dobowych, regulacja temperatury, ciśnienia tętniczego krwi wzrost uwalniania ACTH adaptacja do stresu wydzielanie insuliny wzrost ekspresji akwaporyn i resorpcji zwrotnej wody wzrost uwalniania czynnika von Willebrandta i czynnika VIII rozkurcz naczyń

3 Tab. II. Charakterystyka niepeptydowych antagonistów receptorów wazopresynowych [3] Nazwa handlowa preparatu Tolwaptan Lixiwaptan Satawaptan Mozawaptan Coniwaptan Relcowaptan w badaniach w badaniach AQUILDA PHYSULINE VAPRISOL w badaniach Dawka [mg] Selektywność V2 V2 V2 słabyv1a/ słabyv1a/ V1A receptorowa mocnyv2 mocnyv2 Struktura chemiczna benzazepina benzodiazepina oxindolowa benzazepina benzazepina pirolidynowa Droga podania p.o. p.o. p.o./i.v. p.o. i.v. p.o. Wiązanie z białkami [%] Okres półtrwania [h] Metabolizm (90%) Cyp2D6 (10%) Eliminacja żółć żółć żółć żółć żółć --- Proponowane lub zarejestrowane (Food and Drug Administration; USA) wskazania do stosowania (CHF) *Wielotorbielowate zwyrodnienie nerek (PKD) (CHF, wodobrzusze) (CHF, wodobrzusze) (CHF) --- *choroba Reynauda *hamowanie porodu przedwczesnego *zaburzenia miesiączkowania wego. W sytuacjach powyższych dochodzi do zmniejszenia efektywnej objętości krwi krążącej, zmniejszonej perfuzji nerkowej oraz odbarczenia baroreceptorów co prowadzi do aktywacji sympatycznej, układu RAAS oraz uwalniania wazopresyny. Hiponatremia rozwija się zatem wówczas w wyniku zaburzonego (w konsekwencji ujemnego) bilansu sodowego uwarunkowanego rozwojem zarówno wtórnego hiperaldosteronizmu oraz nadprodukcją wazopresyny. Leczenie hiponatremii jest często mało skuteczne i uciążliwe dla pacjenta (restrykcja płynów, podaż soli fizjologicznej lub hipertonicznego roztworu chlorku sodu, stosowanie diuretyków pętlowych, demeklocykliny, litu); ponadto dostępne środki mogą powodować nagły, niekontrolowany wzrost natremii, co również wiąże się z konsekwencjami neurologicznymi [5]. Wobec braku zadawalających możliwości leczenia hiponatremii, ideałem wydają się więc być metody leczenia przyczynowego, szczególnie w sytuacjach hiponatremii hiperwolemicznej, polegające na hamowaniu syntezy wazopresyny lub stosowaniu jej antagonistów. Obecnie trwają liczne badania przed- oraz kliniczne antagonistów receptorów wazopresynowych VRA (Vasopressin Receptor Antagonists), zwanych również waptanami, a od swojego głównego efektu działania akwaretykami. Związki te zostały odkryte w latach 60-tych ubiegłego stulecia początkowo jako struktury o budowie peptydowej. Wykazywały one w badaniach na modelach zwierzęcych antagonizm do obydwu receptorów V1A i V2, ale w badaniach klinicznych nie potwierdzono ich działania antagonistycznego w stosunku do receptora V2 i słabe działanie akwaretyczne. Ponadto dużą wadą badanych wówczas substancji była ich niewielka biodostępność po podaniu doustnym i konieczność ich stosowania wyłącznie drogą parenteralną [1-3]. W związku z powyższymi zastrzeżeniami, poszukiwano waptanów o budowie niepeptydowej o korzystniejszych parametrach farmakokinetycznych. Badania te zaowocowały odkryciem kilkunastu związków, różniących się między sobą budową chemiczną, selektywnością receptorową i profilem farmakokinetycznym. Charakterystykę kilku niepeptydowych VRA, z których jeden już został zarejestrowany w USA przez FDA (Conivaptan) lub są w zaawansowanej fazie badań klinicznych przedstawia tabela II. Jak dotąd, nie wykazano silnej zależności pomiędzy strukturą chemiczną a aktywnością farmakologiczną dla waptanów. Struktury o budowie benzazepin, w zależności od modyfikacji cząsteczki, mogą wykazywać zarówno wybiórcze właściwości antagonistyczne w stosunku do receptora V2, wybiórczy antagonizm w stosunku do receptora V1A, jak i być nieselektywnymi antagonistami V1A/V2. Z drugiej jednak strony, niektóre VRA wykazują dużą selektywność struktury o budowie oxindolowej są wybiórczymi blokerami V1B, natomiast triazole V1A [4]. Z punktu widzenia patofizjologicznego oraz farmakologicznego, istnieje możliwość wybiórczego bądź niewybiórczego antagonizmu w stosunku do receptorów wazopresynowych. Jednak korzystne efekty hemodynamiczne obserwowane po selektywnych blokerach V1A (rozkurcz naczyń, działanie antyagregacyjne) są przynajmniej częściowo znoszone przez nasilenie zwrotnego wchłaniania wody w kanalikach dystalnych nerek wywołane aktywacją receptorów V2. Stąd brak przesłanek do stosowania związków o takim działaniu w niewydolności serca. Podobnie, wybiórczej blokadzie receptora nerkowego V2 i związanemu z tym najistotniejszemu w tej grupie leków efektowi akwaretycznemu towarzyszy nasilenie działania AVP na receptory naczyniowe V1 i wzrost oporu naczyniowego. Logiczną konsekwencją tych zastrzeżeń jest więc formowanie związków zdolnych do podwójnej blokady receptorowej V1A/V2 [6]. Ponadto, prowadzone badania nad selektywnymi antagonistami V2 jak dotąd nie wykazały zaostrzenia niewydolności serca u chorych otrzymujących te preparaty. A zatem możliwy efekt presyjny wywołany agonistycznym działaniem AVP na niezablokowane receptory V1A jest w efekcie netto mniejszym od hamującego (antagonistycznego) wpływu waptanów na receptory nerkowe V2. Wiąże się to ze zniesieniem resorpcji zwrotnej wody w kanalikach dystalnych (a zarazem ze zwiększeniem tak zwanego kli-

4 rensu wolnej wody), wzrostem jej wydalania z moczem (co określa się mianem efektu akwaretycznego) i korzystnym efektem hemodynamicznym zwłaszcza u chorych hiperwolemicznych (zmniejszenie obciążenia wstępnego serca). A zatem w praktyce klinicznej, istotne znaczenie ma selektywna blokada receptora V2 (związana z efektem akwaretycznym) oraz nieselektywna blokada V1A/V2 (akwareza wraz z nasilaniem obwodowej wazodylatacji) [1, 4, 6]. Stąd, VRA znajdują coraz szersze zastosowanie w stanach klinicznych związanych z zaburzeniem homeostazy wodnej (retencja wody), takich jak choroby sercowo-naczyniowe, choroby nerek, wodobrzusze oraz SIADH. Oczywiście, z uwagi na efekt akwaretyczny, antagoniści V2 są przeciwwskazane u chorych hipowolemicznych. Ponadto, skoro wazopresyna odpowiada za skurcz naczyń (w tym wieńcowych) oraz nasila agregację płytek krwi, obserwuje się również korzystne efekty kliniczne po zastosowaniu waptanów w przebiegu choroby wieńcowej, chorobie Raynauda oraz miażdżycy tętnic mózgowych [1 4]. Obecnie antagoniści receptorów wazopresynowych znajdują największe zastosowanie w leczeniu przewlekłej niewydolności serca (congestive chronic failure; CHF), która rozwija się w konsekwencji wielu częstych zaburzeń takich jak: choroba niedokrwienna serca, nadciśnienie tętnicze, wrodzone i nabyte wady zastawkowe, kardiomiopatie. Częstość występowania CHF szacuje się na około 2% w populacji dorosłych Europejczyków i na nawet 10% wśród osób starszych po 80. roku życia, co skłania wciąż do poszukiwania nowych, skutecznych możliwości farmakoterapeutycznych. W miejsce dawnego kanonu leczenia, polegającego na poprawie kurczliwości mięśnia serca (za pomocą leków inotropowych), wazodylatatorów oraz diuretyków, obecnie idea farmakoterapii niewydolności serca opiera się na wykorzystaniu znajomości złożonej patofizjologii tego schorzenia. Jak już uprzednio wspomniano, podczas tego zaburzenia dochodzi do adaptacyjnych, a w długotrwałej perspektywie niekorzystnych zmian neurohormonalnych, manifestujących się wzrostem aktywności RAAS oraz układu współczulnego, co tłumaczy zasadność stosowania w obecnym schemacie leczenia przewlekłej niewydolności serca inhibitorów konwertazy i kardioselektywnych β1-blokerów. Patomechanizm CHF wskazuje również na inne możliwości oddziaływania farmakologicznego, z wykorzystaniem na przykład antagonistów endoteliny, peptydów natriuretycznych oraz jak wspomniano wyżej, z uwagi na rozwój hiperwolemii z hiponatremią - antagonistów wazopresyny [7 9]. Drugim dotychczasowym ważnym wskazaniem do stosowania VRA jest leczenie wodobrzusza. W patomechanizmie tego zaburzenia istotne znaczenie ma uogólniona wazodylatacja, wzrost przepływu trzewnego oraz ciśnienia w zatokach wątrobowych, prowadzące do zmniejszenia efektywnej objętości krwi krążącej w centralnym (tętniczym) kompartmencie obwodowym. Prowadzi to, podobnie jak w CHF, do aktywacji neurohormonalnej, z nasilonym uwalnianiem ADH i związków o działaniu naczyniokurczącym, powodując wzrost oporu naczyniowego oraz nerkowej retencji wody, a w efekcie rozwój hiponatremii hiperwolemicznej. Stosowanie waptanów powoduje zniesienie jednego z efektu wspomnianego patomechanizmu, czyli zmniejszenie ilości wchłanianej zwrotnie w nerkach wody, odwodnienie pacjenta i zwiększenie osmolarności osocza [10 13]. Z innych potencjalnych zastosowań omawianej nowej grupy leków należy wymienić leczenie choroby Raynauda (waptany poprzez blokadę receptorów V1A zmniejszały skurcz dystalnych naczyń w kończynach) [14, 15] oraz wielotorbielowatego zwyrodnienia nerek (polycystic kidney disease; PKD), w przebiegu którego dochodzi do formowania wewnątrznerkowych cyst z komórek nabłonków kanalików oraz fibroblastów. Udowodniono, iż cystogeneza nerek jest uwarunkowana obecnością camp oraz aktywacją układu kinaz B-Raf/ERK. Antagoniści receptora V2 zmniejszały wewnątrznerkową zawartość camp, zmniejszając w ten sposób w modelach zwierzęcych progresję PKD [16]. Nadzieje budzi także neuroprotekcyjne działanie waptanów w przebiegu ostrego niedokrwienia mózgu. W zwierzęcym modelu niedokrwiennego obrzęku mózgu, związek z grupy VRA poprawiał wegetatywną kontrolę mózgowego przepływu krwi oraz zmniejszał ischemiczne uszkodzenie komórek nerwowych. Mechanizm obserwowanej neuroprotekcji wydaje się wiązać z hamowaniem toksycznego oddziaływania AVP w ognisku niedokrwienia. Wazopresyna upośledza bowiem funkcjonowanie ATP- i wapniowo-wrażliwych kanałów potasowych podczas niedokrwienia mózgu, których pobudzenie wiedzie do wazodylatacji naczyń mózgowych, stąd VRA znosząc ten niekorzystny efekt poprawiały mózgowy przepływ krwi [17 18]. Prowadzone są badania nad stosowaniem antagonistów V1A w profilaktyce porodu przedwczesnego (zahamowanie receptorów V1A zmniejsza kurczliwość mięśni macicy) [19] oraz w zaburzeniach miesiączkowania [20]. Istnieją również doniesienia o próbach stosowania waptanów w jaskrze, chorobie Meniera, nerkopochodnej moczówce prostej oraz chorobie Cushinga [3]. Interesujące są również próby stosowania antagonistów ośrodkowego receptora V1B, ponieważ odkryto, iż wazopresyna jest również obecna w mózgowiu, biorąc udział w regulacji procesów pamięciowych oraz emocjonalnych. Dane z prowadzonych badań przedklinicznych sugerują potencjalną skuteczność i zasadność stosowania antagonistów V1B między innymi w przebiegu zespołów lękowych i depresji [21, 22]. Podsumowując, antagoniści receptorów dla wazopresyny stanowią nową, ciekawą grupę leków, o działaniu i celowości stosowania wynikających z mechanizmów patofizjologicznych hiponatremii euwolemicznej i hiperwolemicznej. Szczególnie interesującym jest ich efekt akwaretyczny bez współistniejącej natriurezy (co jest nowym mechanizmem działania, odmiennym od efektów dotychczasowych diuretyków tiazydowych oraz pętlowych). Stąd wynika ich korzystne działanie lecznicze zwłaszcza w przewlekłej niewydolności serca (stanowiąc uzupełnienie złożonej, celowanej na zaburzenia neurohormonalne CHF farmakoterapii), w przewlekłych chorobach wątroby z wodobrzuszem i w SIADH. Należy oczekiwać, iż prowadzone wciąż intensywne badania nad tą grupą leków przyniosą nowe przesłanki do ich stosowania również w innych wspomnianych wyżej sytuacjach klinicznych oraz spowodują rejestrację nowych preparatów.

5 Piśmiennictwo 1. Ali F i wsp. Therapeutic potential of vasopressin receptor antagonists. Drugs 2007; 67: Greenberg A, Verbalis JG. Vasopressin receptor antagonists. Kidney Int 2006; 69: Decaux G, Soupart A, Vassart G. Non-peptide argininevasopressin antagonists: the vaptans. Lancet 2008 ; 371: Lemmens-Gruber R, Kamyar M. Drugs of the future: review. Vasopressin antagonists. Cell Mol Life Sci 2006; 63: Olszewski W, Głuszek J. Nowe metody leczenia hiponatremii antagoniści receptora dla wazopresyny (waptany). Pol Arch Med Wewn 2007; 8: Francis GS, Wilson Tang WH. Vasopressin receptor antagonists: will the vaptans fulfill their promise? JAMA 2004; 16: Oghlakian G, Klapholz M. Vasopressin and vasopressin receptor antagonists in heart failure. Cardiol in Rev 2009; 17: Goldsmith SR, Gheorghiade M. Vasopressin antagonism in heart failure. J Am Coll Cardiol 2005; 46: Lee CR i wsp. Vasopressin: a new target for the treatment of heart failure. Am Heart J 2003; 146: Gines P. Vaptans: a promising therapy in the management of advanced cirrhosis. J Hepatol 2007; 46: Guyader D i wsp. Pharmacodynamic effects of a nonpeptide antidiuretic hormone V2 antagonist in cirrhotic patients with ascites. Hepatology 2002; 36: Gerbes AL i wsp. Therapy of hyponatremia in cirrhosis with vasopressin receptor antagonist: a randomized double-blind multicenter trial. Gastroenterology 2003; 124: Ferguson JW. Therapeutic role of vasopressin receptor antagonism in patients with liver cirrhosis. Clin Sci 2003; 105: Hayoz D i wsp. Effect of SR49059, a V1A vasopressin receptor antagonist in Raynaud s phenomenon. Rheumatology 2000; 39: Weber R i wsp. Effects of SR49059, a new orally active and specific vasopressin V1-receptor antagonist, on vasopressin-induced vasoconstriction in humans. Hypertension 1997; 30: Wang X i wsp. Effectiveness of vasopressin V2-receptor antagonists OPC and OPC on polycystic kidney disease development in the PKD rat. J Am Soc Nephrol 2005; 16: Trandafir CC i wsp. Participation of vasopressin in the development of cerebral vasospasm in a rat model of subarachnoid hemorrhage. Clin Exp Pharmacol Physiol 2004; 31: Tribollet E i wsp. Binding of the non-peptide vasopressin V1A receptor antagonist SR in the rat brain: an in vitro and in vivo autoradiographic study. Neuroendocrinology 1999; 69: Steinwall M i wsp. The effect of relcovaptan (SR49059), an orally active vesopressin V1a-receptor antagonist, on uterine contractions in preterm labor. Gynecol Endocrinol 2005; 20: Brouard R i wsp. Effect of SR49059, an orally active V1a vasopressin receptor antagonist, in the prevention of dysmenorrhoea. BJOG 2000; 107: Blanchard RJ. AVP V1b selective antagonist SSR blocks aggressive behaviours in hamsters. Pharmacol Biochem Behav 2005; 80: Overstreet DH, Griebel G. Antidepressant-like effects of the vasopressin V1b receptor antagonist SSR in the Flinders Sensitive Line rat. Pharmacol Biochem Behav 2005; 82: Adres do korespondencji: dr n. med. Łukasz Dobrek Specjalista farmakologii Katedra Patofizjologii Collegium Medicum UJ ul. Czysta Kraków tel lukaszd@mp.pl