Nowe metody leczenia hiponatremii antagoniści receptora dla wazopresyny (waptany)

Transkrypt

1 Nowe metody leczenia hiponatremii antagoniści receptora dla wazopresyny (waptany) Vasopressin antagonists in treatment of hyponatremia Waldemar Olszewski 1, Jerzy Głuszek 2 1 Oddział Chorób Wewnętrznych A, Zespół Opieki Zdrowotnej, Gniezno 2 Katedra i Klinika Hipertensjologii, Angiologii i Chorób Wewnętrznych, Uniwersytet Medyczny, Poznań Streszczenie: Hiponatremia jest najczęściej występującym zaburzeniem gospodarki elektrolitowej wśród pacjentów hospitalizowanych. Jej przyczyną są zwykle zaburzenia homeostazy argininowazopresyny, które towarzyszą stanom przewodnienia w przewlekłej niewydolności serca oraz marskości wątroby lub przebiegają z normowolemią, na przykład w przebiegu zespołu nieadekwatnego wydzielania hormonu antydiuretycznego. Dotychczas stosowane metody jej leczenia (restrykcja płynów, sól fizjologiczna, stężone roztwory NaCl oraz diuretyki pętlowe) są mało skuteczne oraz uciążliwe dla pacjenta. Ponadto efekt ich działania jest często trudny do przewidzenia, a ich zastosowanie znacznie utrudnia leczenie choroby podstawowej. Ponieważ zaburzenia homeostazy wazopresyny są niezwykle istotne w patogenezie hiponatremii, zastosowanie jej antagonistów uważane jest za leczenie przyczynowe. Ostatnie badania kliniczne z niepeptydowymi antagonistami receptora wazopresyny (waptanami) wskazują na ich skuteczność w leczeniu tego zaburzenia. Waptany prowadzą do akwarezy, czyli wydalania wolnej wody oszczędzającego elektrolity, co prowadzi do wzrostu stężenia sodu w surowicy. Dotychczas amerykański Urząd ds. Żywności i Leków zarejestrował do użytku 1 preparat dożylną postać koniwaptanu. W artykule przedstawiamy wyniki ostatnich badań klinicznych dotyczących waptanów (liksiwaptanu, tolwaptanu, koniwaptanu oraz satawaptanu). Słowa kluczowe: antagoniści wazopresyny, hiponatremia, waptany, wazopresyna Abstract: Hyponatremia is the most frequently encountered electrolyte disturbance in hospitalized patients. It is usually caused by dysregulation of arginine vasopressin (AVP) homeostasis which accompanies disorders associated with water retention such as congestive heart failure and cirrhosis, or follows euvolemic states such as syndrome of inapprioprate secretion of antidiuretic hormone. Available therapy, i.e. restriction of fluid intake, saline and diuretics, is often ineffective with unpredictable results and potentially serious side effects. Recent clinical trials with non-peptide AVP receptor antagonists (vaptans) have indicated that these drugs are effective in the treatment of hyponatremia. Vaptans lead to aquaresis, an electrolyte-sparing excretion of free water, that results in the correction of serum sodium concentration. Until now the Food and Drug Administration in the USA has approved the use of intravenous conivaptan for treatment of euvolemic hyponatremia. In this article, we review results from recent clinical trials on vaptans (lixivaptan, tolvaptan, conivaptan and satavaptan) which showed their efficacy in the treatment of hyponatremia. Key words: hyponatremia, vasopressin, vasopressin antagonists, vaptans Hiponatremia jest najczęstszym zaburzeniem gospodarki wodno-elektrolitowej występującym u pacjentów hospitalizowanych. Może się ona wiązać z poważnymi, grożącymi życiu konsekwencjami. Przyczyną hiponatremii, poza odwodnieniem, są zaburzenia homeostazy wazopresyny w przebiegu przewlekłej niewydolności serca (congestive heart failure CHF), marskości wątroby, chorób nerek lub w przypadku zespołu nieadekwatnego wydzielania hormonu antydiuretycznego (syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion SIADH). Dotychczas stosowane metody leczenia w tych schorzeniach są mało skuteczne oraz uciążliwe dla pacjenta. Badania kliniczne Adres do korespondencji: prof. dr hab. med. Jerzy Głuszek, Katedra i Klinika Hipertensjologii, Angiologii i Chorób Wewnętrznych, ul. Długa 1/2, Poznań, tel.: , , jerzygluszek@o2.pl Praca wpłynęła: Przyjęta do druku: Nie zgłoszono sprzeczności interesów. Pol Arch Med Wewn. 2007; (8): Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2007 Nowe metody leczenia hiponatremii antagoniści receptora dla wazopresyny (waptany) 1

2 nowej grupy leków niepeptydowych antagonistów receptora wazopresyny (waptanów) dowodzą ich skuteczności oraz bezpieczeństwa w leczeniu hiponatremii skojarzonej z CHF, marskością wątroby lub z SIADH. Leki te, zwane także akwaretykami, działają bezpośrednio na receptory wazopresyny w kanalikach zbiorczych powodując akwarezę, czyli diurezę z utratą głównie wolnej wody. Badania dowodzą, że prowadzą one do wzrostu stężenia sodu (Na + ) w surowicy, zmniejszając jego utratę z moczem oraz obniżając osmolalność moczu. Hiponatremia Hiponatremia jako najczęstsze zaburzenie elektrolitowe występuje u 3 15% pacjentów hospitalizowanych [1-3]. Definiuje się ją jako obniżenie stężenia Na + w surowicy <135 mmol/l. Ryzyko rozwoju hiponatremii wzrasta z wiekiem. U osób pomiędzy 51. a 60. rokiem życia jest ono 2-krotnie większe niż u osób w 30. roku życia, a u pacjentów powyżej 70. roku życia jest aż 5-krotnie większe [4]. Objawy kliniczne hiponatremii zależą od czasu jej trwania, szybkości narastania, wieku chorego oraz stężenia Na + [5-7]. Hiponatremia trwająca do 48 godzin określana jest jako ostra, trwająca zaś powyżej tego czasu uważana jest za przewlekłą [7]. Objawy kliniczne są bardziej nasilone w postaci ostrej, ponieważ zmiany adaptacyjne nie są jeszcze w pełni rozwinięte [6]. Większość z nich jest wynikiem obrzęku mózgu i encefalopatii [8,9]. Do obrzęku mózgu dochodzi na skutek przesunięcia płynu do hipertonicznej przestrzeni wewnątrzkomórkowej (extracellular fluid ECF) z hipotonicznej przestrzeni zewnątrzkomórkowej [1]. W przebiegu przewlekłej hiponatremii obserwuje się przebieg bezobjawowy lub skąpo objawowy. Objawy są mniej nasilone w porównaniu do postaci ostrej, ponieważ w przebiegu procesów adaptacyjnych (do obniżonego stężenia Na + w ECF, trwających około 48 godzin) usunięte zostały organiczne i nieorganiczne osmole. Wiąże się to z większym ryzykiem rozwoju powikłań przy zbyt szybkim wyrównywaniu stężenia Na + [10]. Ryzyko nieleczonej hiponatremii znacznie przewyższa jednak ryzyko powikłań związanych z jej leczeniem [11]. Przy stężeniu Na mmol/l przebieg jest bezobjawowy lub występuje uczucie zmęczenia. Dalszy spadek stężenia Na + powoduje pojawienie się nudności, wymiotów, braku łaknienia, uogólnionego osłabienia lub zaburzenia zachowania. Spadek natremii <120 mmol/l prowadzi do wystąpienia drgawek, zaburzeń świadomości, śpiączki [2,7]. Na podstawie wywiadu oraz badania fizykalnego możemy podzielić hiponatremię na: hipowolemiczną, normowolemiczną i hiperwolemiczną. Podział ten jest ważny ze względu na różne patomechanizmy prowadzące do rozwoju tego zaburzenia, oraz z powodu odmiennego postępowania terapeutycznego. Do rozwoju hiponatremii hipowolemicznej dochodzi na skutek wymiotów, biegunki, stosowania diuretyków lub nadmiernego pocenia się. Jeśli pacjent uzupełnia utracone płyny napojami hipotonicznymi, hiponatremia jest wyrażona silniej. Wydzielanie hormonu antydiuretycznego (antidiuretic hormone ADH) rośnie w celu zwiększenia wolemii, prowadzi jednak jedynie do wzmożonego wchłaniania zwrotnego wody [1-3]. Hiponatremia normowolemiczna rozwija się najczęściej w przebiegu zespołu SIADH (zespół Schwartza i Barttera). Zespół ten może być spowodowany przez gruczolaka przysadki, raka płuca, trzustki, grasiczaka wydzielających ektopowo hormony. Nadmierne wydzielanie ADH opisywano także u chorych z porfirią, stanami zapalnymi płuc i mózgu. Również szereg leków może w sytuacjach patologicznych stymulować nadmierne wydzielanie ADH wśród nich najczęściej wymienia się: chlorpropamid, karbamazepinę, amitryptylinę, tiorydazynę i cyklofosfamid. Stężenie tego hormonu może znacznie przewyższać wartości spotykane u osób zdrowych lub mieścić się w zakresie górnych wartości normy, zbyt dużych w stosunku do aktualnej efektywnej molalności płynów ustrojowych. U pacjentów z SIADH nie obserwuje się objawów przewodnienia. Głównymi cechami zespołu SIADH są: hiponatremia, brak cech hipowolemii, ilość Na + wydalanego z moczem równa ilości Na + dostarczonego w pokarmach, niemożność wydalania moczu maksymalnie rozcieńczonego, prawidłowa czynność nerek i nadnerczy, wzrost natremii po ograniczeniu podaży wody. W surowicy stwierdza się zwykle małe stężenie kreatyniny i kwasu moczowego. Zmniejszone stężenie Na + z prawidłowym uwodnieniem obserwuje się również w przebiegu niedoczynności tarczycy i nadnerczy, jako wyraz zwiększonej wrażliwości kanalików nerkowych na ADH [3,12]. W warunkach szpitalnych często spotykamy się z hiponatremią hiperwolemiczną. Rozwija się ona w przebiegu niewydolności serca (NS), marskości wątroby, ostrej i przewlekłej niewydolności nerek lub zespołu nerczycowego [1,12]. Mimo przewodnienia obserwowanego w tych stanach chorobowych, efektywna wolemia jest zmniejszona. Nieadekwatny nerkowy przepływ krwi oraz zmniejszenie przepływu w baroreceptorach tętnicy szyjnej i łuku aorty prowadzą do nadmiernej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) i wzmożonego wydzielania wazopresyny. Ujemny bilans sodowy jest w tym przypadku konsekwencją wtórnej hiperaldosteronemii oraz nadmiaru ADH [1,3,13]. W przypadku niewydolności nerek i wątroby do rozwoju hiperaldosteronizmu prowadzi oprócz wzmożonej syntezy również upośledzone wydalanie aldosteronu. Konwencjonalne leczenie hiponatremii normoi hiperwolemicznej Obecnie dostępne metody leczenia mają ograniczoną skuteczność, są uciążliwe dla pacjenta i mogą prowadzić do zaostrzenia przebiegu choroby podstawowej. Wybór terapii zależy od przyczyny, występujących objawów chorobowych, współistniejących schorzeń oraz szybkości narastania [12]. Dysponujemy ograniczonymi środkami leczniczymi, działającymi jedynie objawowo: restrykcja płynów, sól fizjologiczna, hipertoniczny roztwór chlorku sodu, diuretyki pętlowe, demeklocyklina, mocznik oraz lit [1,2,10-14]. Demeklocyklinę 2 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (8)

3 i mocznik stosuje się bardzo rzadko. Obecnie zaprzestano stosowania litu z powodu wielu działań niepożądanych [1,2]. Leczenie powinno się dostosować do objawów neurologicznych, nie do wartości natremii. Należy unikać stosowania hipertonicznego roztworu NaCl u pacjentów bez objawów neurologicznych [1,2,11-14]. W przypadku ostrej objawowej hiponatremii zaleca się podawanie hipertonicznego roztworu chlorku sodu z szybkością wzrostu natremii nie przekraczającą 1 2 mmol/l/h. W ciągu pierwszych 24 godzin terapii stężenie Na + nie powinno się zwiększać o więcej niż 8 12 mmol/l. Jednocześnie ogranicza się ilość wypijanych przez chorego płynów [1,2,10-14]. W przebiegu przewlekłej hiponatremii powinno się dążyć do wolniejszego wyrównania stężenia Na +, nie większego niż 0,5 mmol/l/h, zalecając ograniczenie podaży płynów poniżej ml/d. Ponadto stosuje się raczej izotoniczne niż hipertoniczne roztwory NaCl. Ten ostatni zarezerwowany jest dla pacjentów z nasilonymi objawami neurologicznymi. W ciągu 24 godzin natremia może wzrosnąć maksymalnie o 8 mmol/l [14]. Jeśli hiponatremia przebiega z prawidłową wolemią, wówczas leczenie można uzupełnić o demeklocyklinę. U chorych przewodnionych po uzyskaniu wstępnej poprawy stanu klinicznego leczenie można uzupełnić diuretykiem pętlowym. Ponieważ efekt terapeutyczny jest trudny do przewidzenia, zaleca się częste kontrolne oznaczenia stężenia Na + [1,2,10-14]. Wspomagającym leczeniem w zatruciu wodnym jest spowodowanie diurezy osmotycznej, najczęściej za pomocą 20% roztworu mannitolu 100 ml tego roztworu podaje się w szybkim dożylnym wlewie kroplowym. Jeśli uzyska się zwiększenie diurezy, można powtórzyć podanie mannitolu do łącznej dawki 500 ml, lecz postępowanie to często jest mało skuteczne. Nadmiernie szybkie, niekontrolowane wyrównywanie hiponatremii może prowadzić do poważnych powikłań neurologicznych. Najgroźniejszym powikłaniem jest ośrodkowa mielinoza mostu, pojawiająca się w kilka lub kilkanaście dni po wyrównaniu hiponatremii [2,11-14]. Jest ona konsekwencją uszkodzenia oligodendrocytów mostu i jest zmianą nieodwracalną [1,2,7]. Najważniejszymi objawami mielinozy są: zaburzenia zachowania, świadomości, porażenie rzekomoopuszkowe, dysfagia, dyzartria oraz porażenia połowicze lub czterokończynowe [7]. Antagoniści wazopresyny wprowadzenie Wszystkie dotychczasowe sposoby leczenia hiponatremii euwolemicznej i hiperwolemicznej są niesatysfakcjonujące. Ich efektywność jest ograniczona, a efekt trudny do przewidzenia. Mogą prowadzić do zaostrzenia przebiegu choroby podstawowej i często nie są akceptowane przez pacjentów. Przede wszystkim zaś, konwencjonalne metody lecznicze nie działają przyczynowo. Idealnym sposobem leczenia stanów przebiegających z nadmiarem ADH byłoby więc działanie hamujące syntezę wazopresyny lub antagonistyczne wobec jej receptorów [3,12,14]. Z patofizjologicznego punktu widzenia istotne jest działanie blokujące wobec receptorów V 2. Receptory te znajdują się w komórkach cewki zbiorczej. Ich pobudzenie prowadzi do aktywacji cyklazy adenylowej, wzmożonej produkcji camp, pobudzenia kinazy białkowej A i syntezy akwaporyny 2 (AQ2). Cząsteczki AQ2 są wbudowywane do bieguna szczytowego komórek cewki zbiorczej, co zwiększa możliwość resorbcji wolnej wody [3,12,14]. Działanie antagonistyczne wobec tego receptora prowadzi do akwarezy, czyli wzmożonego wydalania wolnej wody przy niezmienionej ilości wydalanych jonów. Antagonizm wobec receptora V 2 może być więc niezwykle skuteczny w leczeniu hiponatremii [3,12,14]. Działanie antagonistów receptora V 2 nie wiąże się z kompensacyjnym wzrostem aktywności układu RAA oraz pozbawione jest poważnego efektu ubocznego konwencjonalnych diuretyków nie prowadzi między innymi do hiponatremii [3,12]. W kontekście leczenia hiponatremii poza działaniem anty-v 2 ważne znaczenie ma antagonizm wobec receptora V 1A, zwłaszcza w przypadku towarzyszącej niewydolności krążenia [3,12,14]. Receptory V 1A rozmieszczone są w mięśniówce gładkiej naczyń krwionośnych, kardiomiocytach, płytkach krwi i hepatocytach. Ich pobudzenie powoduje wazokonstrykcję, wzrost oporu obwodowego, agregację płytek krwi, działanie inotropowo dodatnie lub ujemne (w zależności od stężenia ADH) oraz hipertrofię kardiomiocytów [3,12,14]. Antagoniści wazopresyny w terapii hiponatremii Pierwszymi antagonistami receptora wazopresyny V 2 były peptydowe pochodne argininowazopresyny. Wykazywały one powinowactwo do receptora V 2 nie doprowadzając do jego aktywacji [15,16]. W badaniach na zwierzętach potwierdzono skuteczność tylko niektórych preparatów, aczkolwiek działanie leków ustępowało po 5 dniach. Za efekt ten odpowiedzialne było względnie małe powinowactwo do receptora, które stawało się istotne patofizjologicznie w okolicznościach nadmiaru wazopresyny jako reakcji na blokadę jej receptorów. Ponadto leki te za względu na budowę białkową mogły być podawanie tylko parenteralnie, a ich skuteczność udowodniona została jedynie podczas badań in vitro oraz in vivo na zwierzętach nie zaobserwowano aktywności akwaretycznej w odniesieniu do ludzi [16]. Przełom w poszukiwaniach niepeptydowego antagonisty receptora wazopresyny nastąpił w 1991 roku, kiedy to Yamamura [17] opisał preparat oznaczony symbolem kodowym OPC-21268, a który wykazywał własności antagonisty receptora V 1. Po raz pierwszy opisano jednak skuteczność kliniczną innego preparatu OPC również niepeptydowego antagonisty, lecz receptora V 2. Substancja ta miała działanie akwaretyczne, to znaczy zwiększała wydalanie (klirens) wolnej wody, oszczędzając Na + [18]. Powodowała więc wydalanie rozcieńczonego moczu oraz wzrost stężenia Na + w surowicy. Działanie preparatu było proporcjonalne do zastosowanej dawki, co umożliwiało precyzyjną kontrolę leczenia. Udowodniono jego skuteczność w leczeniu SIADH oraz marskości wątroby [18]. Preparat wykazywał duże powinowactwo do Nowe metody leczenia hiponatremii antagoniści receptora dla wazopresyny (waptany) 3

4 receptorów V 2 w porównaniu do V 1 (25:1) u zwierząt, aczkolwiek nie potwierdzono aż tak dużego powinowactwa u ludzi (V 2 :V 1 = 10:1) [19], a efekt akwaretyczny nie był w pełni satysfakcjonujący. Stężenie Na + w moczu pozostawało relatywnie duże, czyli akwareza była mało efektywna [16]. W konsekwencji więcej uwagi poświęcono bardziej selektywnym antagonistom V 2 (tab.). Tolwaptan (OPC-41061) powstał poprzez modyfikację cząsteczki OPC Ma on znacznie większe powinowactwo do receptora V 2 niż V 1 (29:1) [20]. Jest lekiem stosowanym doustnie. Jego dawki 1 10 mg dają odpowiedź akwaretyczną podobną do efektu diuretyczego furosemidu w dawkach mg. Czas półtrwania leku wynosi 6 8 godzin. Wspólne stosowanie furosemidu i tolwaptanu powoduje addytywną reakcję diuretyczną [21]. Skuteczność tolwaptanu w leczeniu hiponatremii została oceniona podczas dwóch badań [22,23]. Pierwsze z nich dotyczyło 28 pacjentów ze stężeniem Na + <135mmol/l [22]. Pacjentów przydzielono do grupy leczonej tolwaptanem (n = 17) lub zastosowano restrykcję płynów z placebo (n = 11). Pacjenci otrzymywali tolwaptan w dawce mg/d. Leczenie trwało 27 dni. Pod koniec obserwacji stwierdzono wzrost natremii u pacjentów leczonych tolwaptanem o 5,7 ±3,2 mmol/l, podczas gdy po zastosowaniu restrykcji wypijanych płynów z jednoczesnym podawaniem placebo zaobserwowano wzrost natremii tylko o 1,0 ±4,7 mmol/l. Nie zarejestrowano statystycznie istotnej większej ilości działań niepożądanych wśród leczonych antagonistą receptora V 2, co skłoniło do dalszych badań leku. Badanie Study of Ascending Levels of Tolvaptan in Hyponatremia było randomizowane i kontrolowane placebo [23]. Do badania włączono 243 pacjentów z hiponatremią, którzy następnie otrzymywali tolwaptan we wzrastających dawkach mg/d przez 30 dni. Grupa kontrolna otrzymywała placebo. Stwierdzono istotną statystycznie przewagę tolwaptanu. Zauważono jednak, że 37% pacjentów z marskością wątroby, 17% z CHF oraz 11% z SIADH było opornych na leczenie tolwaptanem (tzn. zanotowano zwiększenie natremii <5 mmol/l). Tolwaptan był również stosowany u pacjentów z niewydolnością krążenia [23-26]. W badaniu obejmującym grupę 254 pacjentów w klasie NYHA II III hiponatremię zanotowano u 28% [25,26]. Lek stosowano w dawce 30, 45 lub 60 mg/d jako uzupełnienie standardowej terapii NS. Ustąpienie objawów (obrzęków podudzi, zastoju nad płucami oraz spadek masy ciała) obserwowano niezależnie od natremii na początku terapii. Efekt akwaretyczny był zależny od dawki tolwaptanu. Zwiększenie natremii (u pacjentów z hiponatremią przed włączeniem do badania) było istotne statystycznie i utrzymywało się ponad 25 dni od zakończenia terapii. U badanych osób zwiększenie natremii nie przekraczało 4 mmol/l/d, nie było więc bardzo szybkie. U osób z normonatremią mogło dojść do przejściowej hipernatremii, która nie wymagała jednak leczenia oraz ustępowała po odstawieniu leku. Zarejestrowano ją u 6% osób leczonych tolwaptanem w dawce 30 mg/d, u 11% osób otrzymujących dawkę 45 mg/d, u 13% leczonych otrzymujących dawkę 60 mg/d oraz u 5% chorych otrzymujących placebo. W innym badaniu udowodniono, że poza zmniejszeniem objawów niewydolności krążenia tolwaptan normalizował natremię, nie powodując równocześnie zaburzeń gospodarki elektrolitowej, w tym przede wszystkim potasu [27]. Obserwacje z dotychczas przeprowadzonych badań dowodzą również, że lek ten nie zaburza czynności nerek [24-27]. W randomizowanym badaniu Acute and Chronic Therapeutic Impact of a Vasopressin Antagonist in Congestive Heart Failure z podwójnie ślepą próbą oceniono wpływ tolwaptanu podczas terapii zaostrzenia przewlekłej niewydolności krążenia u 319 pacjentów [28]. Począwszy od pierwszych 24 godzin stosowania leku zwiększał on ilość wydalanego moczu, którego osmolalność malała (powodował więc akwarezę) oraz w sposób istotny zwiększał natremię. Na podstawie retrospektywnej analizy wyników badania stwierdzono, że wśród osób w wyjściowo najcięższym stanie śmiertelność była mniejsza w grupie leczonej tolwaptanem. Do najczęstszych działań niepożądanych tolwaptanu należy wzmożone pragnienie oraz uczucie suchości w ustach. W marcu 2007 roku opublikowano wyniki badania Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan oceniającego wpływ tolwaptanu u pacjentów z NS [29]. Wielośrodkowe badanie z randomizacją i podwójnie ślepą próbą obejmowało 4133 pacjentów. Pacjenci z grupy otrzymującej tolwaptan, w porównaniu do grupy leczonej standardowo, uzyskiwali umiarkowanie większą poprawę (zmniejszenie duszności, obrzęków i masy ciała) po 7 dniach terapii, czyli w okresie zaostrzenia. Natomiast w ciągu rocznej obserwacji podczas terapii podtrzymującej tolwaptanem nie zaobserwowano pogorszenia czynności nerek ani innych istotnych powikłań. Nie zaobserwowano jednak także zmniejszenia śmiertelności ani ilości powtórnych hospitalizacji w porównaniu do terapii standardowej. Ponieważ jest to pierwsze tak duże badanie leków z tej grupy, a okres obserwacji nie jest długi (1 rok), powinno się raczej czekać na kolejne badania przed sformułowaniem wiążących wniosków. Obecnie uważa się więc, że tolwaptan mógłby stanowić raczej tylko uzupełnienie standardowej terapii NS w jej ostrej fazie. Liksiwaptan (VPA-985) jest selektywnym antagonistą receptora V 2. Lek stosuje się w postaci doustnej. Istnieje szereg badań udowadniających jego skuteczność i bezpieczeństwo w leczeniu hiponatremii wtórnej do NS, zdekompensowanej marskości wątroby z wodobrzuszem oraz SIADH [30-32]. W wieloośrodkowym badaniu z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, opisanym przez Gerbesa i wsp. [30], oceniano skuteczność preparatu liksiwaptanu u 60 pacjentów z hiponatremią w przebiegu marskości wątroby. Pacjentom zalecano również restrykcję płynów (<1 l/d). Wyjściowe wartości natremii wynosiły mmol/l. Lek podawano w dawce 100 lub 200 mg. Po 7 dniach terapii osiągnięto normonatremię u 27% pacjentów z grupy otrzymującej 100 mg liksiwaptanu i u 50% chorych z grupy przyjmującej 200 mg leku, a nie zaobserwowano jej u osób otrzymujących placebo. Efekt normonatremiczny obserwowano średnio po 4,8 dnia dla dawki 200 mg lub po 5,7 dnia dla 100 mg. Zwiększenie natremii było zależny od dawki leku i wynosiło 0,8 ±0,4 mmol/l/d dla 4 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (8)

5 Tabela. Charakterystyka antagonistów receptora dla wazopresyny Liksiwaptan (VPA-985) Tolwaptan (OPC-41061) Koniwaptan (YM-087) Satawaptan (SR ) działanie na receptory V 2 :V 1A 100:1 29:1 1:10 112:1 postać leku doustna doustna dożylna doustna dawkowanie 2 dobę 1 dobę wlew ciągły 1 dobę wydalanie Na + /d mała dawka większa dawka efekt akwaretyczny zastosowanie CHF, SIADH, CHF, SIADH, SIADH*, CHF SIADH marskość wątroby marskość wątroby bez zmian, zwiększenie, * dopuszczony do leczenia CHF przewlekła niewydolność serca (congestive heart failure), SIADH zespół nieadekwatnego wydzielania hormonu antydiuretycznego (syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion) 100 mg i aż 1,8 ±0,5 mmol/l/d dla 200 mg, natomiast maksymalne zwiększenie osiągnęło 7 mmol/l/d. W trakcie terapii lek spowodował oczywiście akwarezę, a klirens wolnej wody zwiększał się wraz z dawką leku. Lek nie spowodował istotnego zaburzenia czynności nerek; jedynie w grupie leczonej dawką 200 mg liksiwaptanu zaobserwowano nieznaczny spadek sączenia kłębuszkowego. Po zakończeniu terapii doszło do wzrostu stężenia wazopresyny z wyjściowych wartości 2,05 ±0,2 pg/ml do 5,7 ±0,3 pg/ml, nie zaobserwowano jednak ważnych klinicznie powikłań z tym związanych (dławicy piersiowej, krwawień). Najważniejszym działaniem niepożądanym leku było uczucie pragnienia [30]. W innym randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą oceniano skuteczność liksiwaptanu w leczeniu hiponatremii u pacjentów z NS, ze zdekompensowaną marskością wątroby lub SIADH [31]. Badanie objęło 44 pacjentów, którzy otrzymywali placebo lub 25, 125 albo 250 mg liksiwaptanu dawkowanego 2 razy dziennie przez 7 dni. Poza tym u chorych stosowano standardowe leczenie (włącznie z diuretykiem) oraz zalecano im ograniczenie wypijanych płynów (<1,5 l/d). Lek spowodował istotny statystycznie wzrost natremii, osmolalności surowicy oraz nasiloną akwarezę. Objętość wydalanego moczu oraz klirens wolnej wody zwiększały się wraz z dawką leku. Ilość Na + wydalanego z moczem nie uległa zmianie. Podczas stosowania leku nie zaobserwowano spadku przesączania kłębuszkowego ani ortostatycznych spadków ciśnienia tętniczego. Udowodniono skuteczność działania jedynie większych dawek leku (125 mg i 250 mg). Podawanie liksiwaptanu w dawce mg wiązało się z częstszym występowaniem odwodnienia, co implikuje baczniejszą obserwację chorych. Główną skargą pacjentów było nadmierne pragnienie. Podczas terapii nie zaobserwowano jednak neurologicznych działań niepożądanych. W badaniu 2 fazy liksiwaptan podawano w dawce 50 lub 100 mg pacjentom z hiponatremią w przebiegu SIADH lub marskości wątroby [32]. U pacjentów z SIADH zaobserwowano w ciągu 48 godzin zwiększenie natremii z 126 ±5 mmol/l do 133 ±5,6 mmol/l oraz zmniejszenie wydalania Na + w moczu z 82 ±22 do 45 ±21 mmol/d. U pacjentów z marskością wątroby podobny wzrost natremii obserwowany był po 72 godzinach (z 126 ±2,9 do 133 ±4,9 mmol/d), a towarzyszył mu nieznaczny wzrost wydalania Na + w moczu z 23 ±18 do 65 ±60 mmol/d. Ten nieznaczny wzrost wydalania Na + po 72 godzinach najprawdopodobniej obrazuje osiągnięcie stanu normonatremii. Z powodu różnych patomechanizmów hiponatremii w obydwu przypadkach, zaobserwowano odmienne zmiany w ilości wydalanego Na +. W trakcie leczenia obydwu jednostek chorobowych nie zaobserwowano również wzrostu aktywności układu RAA. Koniwaptan (YM-087) jest jedynym dotychczas dopuszczonym do stosowania klinicznego antagonistą receptorów wazopresyny (preparat Vaprisol) [12,33]. Urząd ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration FDA) dopuścił go do stosowania w 2005 roku. Lek stosuje się w postaci dożylnej. Koniwaptan jest antagonistą receptora V 1A i V 2 (10:1) [23,33]. Brak selektywności receptorowej jest szczególnie przydatny w leczeniu niewydolności serca, ponieważ dodatkowa blokada receptorów V 1A prowadzi do spadku oporu obwodowego i hamuje niekorzystną przebudowę mięśnia sercowego. Maksymalny efekt akwaretyczny leku obserwowany jest już po 2 godzinach od podania i jest nieporównanie większy od działania furosemidu [24]. Okres półtrwania leku wynosi 5,6 godziny [11]. Dotychczas dostępne są 2 badania dotyczące skuteczności tego leku w leczeniu hiponatremii. Pierwsze z nich to wieloośrodkowe badanie z randomizacją i podwójnie ślepą próbą oceniające koniwaptan podawany doustnie u 74 pacjentów z hiponatremią normowolemiczną lub hiperwolemiczną [34]. Lek podawano w dwóch dawkach 40 lub 80 mg/d. U pacjentów otrzymujących mniejszą dawkę leku zaobserwowano średni wzrost natremii równy 6,4 mmol/l. Większa dawka doprowadziła do zwiększenia natremii o 8,2 mmol/l, co stanowiło istotną statystycznie różnicę w porównaniu do placebo (zwiększenie o 3,2 mmol/l). Normonatremię osiągnięto u 71% leczonych dawką 40 mg, u 82% otrzymujących 80 mg badanego leku i u 48% pacjentów z grupy placebo (w obu grupach chorych z placebo i z koniwaptanem stosowano dodatkowo standardową terapię). Nie zaobserwowano częstszego Nowe metody leczenia hiponatremii antagoniści receptora dla wazopresyny (waptany) 5

6 występowania działań niepożądanych w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. Mimo obiecujących efektów stosowania leku w postaci doustnej, zaprzestano podawania tej formy. Prowadził on do nadmiernego zahamowania izoenzymu 3A4 cytochromu P-450. Powodowało to potencjalnie duże ryzyko wystąpienia interakcji lekowych. FDA dopuściła więc lek do stosowania jedynie w postaci dożylnej, przez krótki czas (maks. 4 dni). W innym randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą oceniono wpływ koniwaptanu podawanego dożylnie w leczeniu hiponatremii normowolemicznej i hiperwolemicznej wtórnej do SIADH lub NS u 84 pacjentów [35]. Wyjściowa natremia wynosiła mmol/l. Lek podawano najpierw w 30-minutowym wlewie w dawce 20 mg, po czym kontynuowano leczenie podając 40 lub 80 mg/d przez 4 dni w powolnym wlewie dożylnym. Niezależnie od zastosowanej dawki koniwaptanu zaobserwowano podobne, istotne statystycznie zwiększenie stężenia Na + w surowicy. Lek powodował wzrost natremii o 4 mmol/l po 23,7 godziny przy dawce 40 mg i po 23,4 godziny przy dawce 80 mg. Koniwaptan powoduje więc dużo szybsze zwiększenie natremii w porównaniu z selektywnymi antagonistami receptora V 2 [36]. Może to wynikać z większej biodostępności leku, który jest podawany dożylnie. Normonatremia lub zwiększenie stężenia Na + 6 mmol/l wystąpiły u 69% pacjentów z grupy, która otrzymała mniejszą dawkę koniwaptanu, i u 88,5% pacjentów przyjmujących 80 mg leku. W trakcie badania nie zanotowano hipernatremii, której konsekwencją byłyby jakiekolwiek objawy neurologiczne. Efekt akwaretyczny był podobny dla obydwu dawek, a w pierwszych 24 godzinach terapii zaobserwowano wzrost diurezy o odpowiednio 1,6 l/d i 1,75 l/d. Lek został zarejestrowany do leczenia hiponatremii normowolemicznej oraz hiperwolemicznej u pacjentów hospitalizowanych [33]. Dostępna jest jedynie postać dożylna koniwaptanu. Koniwaptan podaje się najpierw w krótkim, trwającym 30 min wlewie dożylnym w dawce 20 mg, po czym leczenie można kontynuować podając 20 mg w powolnym wlewie dożylnym. Maksymalna dawka dobowa to 40 mg. Do najczęstszych działań niepożądanych należą powikłania miejscowe ból i zaczerwienienie w miejscu podawania leku (u 21 52,5% chorych). W 2007 roku FDA dopuściła lek do stosowania również w hiponatremii hiperwolemicznej wtórnej do przewlekłej niewydolności krążenia. W odróżnieniu od innych waptanów, leku tego nie powinno się stosować u pacjentów z marskością wątroby ze względu na zwiększenie ryzyka krwawienia z żylaków przełyku i wystąpienia hipotonii [37]. Udowodniono również, że koniwaptan może być korzystnym uzupełnieniem terapii zaostrzenia przewlekłej niewydolności krążenia, nawet bez współistniejącej hiponatremii [22,37]. Obecnie trwa badanie pod nazwą A Dose Evaluation of a Vasopressin Antagonist in CHF Patients Undergoing Exercise, oceniające skuteczność koniwaptanu u pacjentów z NS [38]. Satawaptan (SR ) jest antagonistą receptora V 2 o przedłużonym czasie półtrwania, umożliwiającym stosowanie leku raz na dobę. Dostępny jest w postaci doustnej. Cechuje się dużo większym powinowactwem do receptora V 2 niż V 1A (112:1) [39]. Efekt akwaretyczny leku pojawia się już po 2 godzinach od zastosowania i utrzymuje się do 12 godzin [16]. Skuteczność leku oceniano w badaniach 2 fazy u 34 pacjentów z SIADH. W pierwszej części badania, randomizowanej z podwójnie ślepą próbą i kontrolowanej placebo, satawaptan podawano w dawce mg przez 5 23 dni [40]. Wyjściowe stężenia Na + wynosiły mmol/l. Korzystny efekt leczniczy, to jest wzrost stężenia Na + o 5 mmol lub jego normalizację, obserwowano u 13% pacjentów z grupy placebo, u 79% otrzymujących 25 mg i u 83% przyjmujących 50 mg leku. W 5. dniu badania natremia w grupie placebo wynosiła 130 ±5 mmol/l, a w grupach otrzymujących 25 i 50 mg satawaptanu odpowiednio 136 ±6 mmol/l i 140 ±6 mmol/l. Lek zwiększał objętość moczu i zmniejszał jego osmolarność o ok. 50%. W drugiej części badania przeprowadzonego metodą próby otwartej oceniano wpływ długoterminowego stosowania satawaptanu. Lek podawany przez 12 miesięcy utrzymywał uzyskany wcześniej efekt normonatremiczny. Podczas stosowania leku nie zaobserwowano istotnych działań niepożądanych. Ponieważ uzyskano zachęcające rezultaty i udowodniono jego bezpieczeństwo, jest on obecnie oceniany w badaniach 3. fazy u 75 pacjentów z SIADH [41]. Obecnie trwają 2 wieloośrodkowe, randomizowane badania mające ocenić skuteczność satawaptanu w marskości wątroby. Pierwszym z nich jest toczące się od czerwca 2006 badanie Cirrhotic Ascites Treatment With Satavaptan in Patients With Ascites Due to Cirrhosis of the Liver, oceniające skuteczność satawaptanu w porównaniu do terapii standardowej u pacjentów z marskością wątroby i wodobrzuszem. W badaniach Satavaptan for the Prevention of Ascites Recurrence in Patients With Ascites Due to Cirrhosis of the Liver 1 i 2 ocenia się wpływ satawaptanu stosowanego z diuretykiem lub bez w zapobieganiu nawrotom wodobrzusza u pacjentów z marskością wątroby. Waptany mogą znaleźć miejsce również w leczeniu i hamowaniu progresji zwyrodnienia wielotorbielowatego nerek postaci dziedziczonej autosomalnie dominująco (autosomal dominant polycystic kidney disease ADPKD). Udowodniono bowiem, że stosowanie tolwaptanu u szczurów hamuje rozwój ADKPD w mechanizmie zmniejszenia aktywności cyklazy adenylowej, co w efekcie prowadzi do zmniejszenia objętości torbieli, masy nerek oraz włóknienia [42,43]. W styczniu 2007 roku rozpoczęto badanie Tolvaptan Efficacy and Safety in Management of Polycystic Kidney Disease and Its Outcomes, oceniające skuteczność tolwaptanu w hamowaniu progresji ADKPD. Waptany mogą być też potencjalnym lekiem stosowanym w leczeniu pierwotnej nerkowej moczówki prostej dziedziczonej w sprzężeniu z chromosomem X [44]. PODSUMOWANIE Hiponatremia, będąca najczęstszym zaburzeniem elektrolitowym u pacjentów hospitalizowanych, wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zgonu. W jej patomechanizmie ważną rolę odgrywa nadmierne stężenie wazopresyny, które ponadto jest 6 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (8)

7 niezależnym czynnikiem ryzyka zgonu, co ustalono na podstawie badania The Survival and Ventricular Enlargement Trial i Studies of Left Ventricular Dysfunction [45]. Mimo świadomości zagrożenia jakie niesie ze sobą to zaburzenie, dotychczasowe leczenie hiponatremii normowolemicznej i hiperwolemicznej nie jest w pełni satysfakcjonujące. Pojawienie się grupy leków działających przyczynowo zapewne wniesie wiele korzyści. Antagoniści wazopresyny (waptany) normalizują zaburzenia gospodarki sodu poprzez wpływ na receptory V 2 wazopresyny. Ich zablokowanie zmniejsza ilość cząsteczek akwaporyny 2 w komórkach cewek zbiorczych, co prowadzi do akwarezy. Wiąże się to ze zwiększeniem utraty wolnej wody (tzw. klirensu wolnej wody), a zarazem zmniejszeniem natriurezy. Konsekwencją jest wzrost natremii, który w trakcie leczenia waptanami jest przewidywalny, co zmniejsza ryzyko związane ze zbyt szybką normalizacją stężenia Na +. Poza tym antagoniści wazopresyny dołączeni do standardowej terapii hiponatremii zwiększają efektywność leczenia. Dodatkowe działanie antagonistyczne wobec receptora V 1 prowadzi do zmniejszenia oporu naczyniowego oraz hamuje hipertrofię kardiomiocytów, co wiąże się z dodatkowym obniżeniem ryzyka zgonu, przede wszystkim w przebiegu NS. Dotychczas zarejestrowano tylko 1 preparat antagonisty wazopresyny: dożylną postać koniwaptanu (Vaprisol). Ponieważ dotychczasowe badania kliniczne potwierdzają dużą skuteczność waptanów, pojawienie się kolejnych preparatów pozostaje już kwestią niedalekiej przyszłości. PIŚMIENNICTWO 1. Adrogue HJ, Madias NE. Hyponatremia. N Engl J Med. 2000; 342: Krysiak R, Okopień B, Herman ZS, Hiponatremia poważny problem kliniczny. Medycyna po Dyplomie. 2006;15: Phuong-Chi T, Phuong-Mai T, Phuog-Thu T. Vasopressin excess and hyponatremia. Am J Kidney Dis. 2006; 47: Hawkins RC. Age and gender as risk factors for hypernatremia and hyponatremia. Clin Chim Acta. 2003; 337: Moritz ML, Ayus JC. The pathophysiology and treatment of hyponatremic encephalopathy: an update. Nephrol Dial Transplant 2003; 18: Riggs JE. Neurologic manifestations of electrolyte disturbances. Neurol Clin. 2002; 20: Janicic N, Verbalis JG. Evaluation and management of hypo-osmolality in hospitalized patients. Endocrinol Metab Clin North Am. 2003; 32: Pasantes-Morales H, Franco R, Ordaz B, Ochoa LD. Mechanisms counteracting swelling in brain cells during hyponatremia. Arch Med Res. 2002; 33: Casulari LA, Costa KN, Albuquerque RC et al. Differential diagnosis and treatment of hyponatremia following pituitary surgery. J Neurosurg Sci. 2004; 48: Soupart A, Decaux G. Therapeutic recommendations for management of severe hyponatremia: current concepts on pathogenesis and prevention of neurologic complications. Clin Nephrol. 1996; 46: Goh KP. Management of hyponatremia. Am Fam Physician. 2004; 69: Yeates KE, Morton AR Vasopressin antagonists: role in the management of hyponatremia. Am J Nephrol. 2006; 26: Yeates KE, Singer M, Morton AR. Salt and water: a simple approach to hyponatremia. CMAJ. 2004; 170: Adrogue HJ. Consequences of inadequate management of hyponatremia. Am J Nephrol. 2005; 25: Manning M, Sawyer WH. Development of selective agonists and antagonists of vasopressin and oxytocin. Schrier RW Vasopressin. New York. Raven Press. 1985: Palm C, Pistrosch F, Herbig K, Gross P. Vasopressin antagonists as aquaretic agents for the treatment of hyponatremia. Am J Med. 2006; 119: S87-S Yamamura Y, Ogawa H, Chihara T, et al. OPC-21268, an orally effective, nonpeptide vasopressin V1 receptor antagonist. Science. 1991; 252: Saito T, Ishikawa S, Abe K, et al. Acute aquaresis by the nonpeptide arginine vasopressin (AVP) antagonist OPC improves hyponatemia in patients with syndome of inappriopriate secretion of antidiuretic hormone (SIADH). J Clin Endocrinol Metab. 1997; 82: Serradeil-Le Gac C, Lacour C, Valette G, et al. Characterisation of SR A, a highly potent and selectie, orally active vasopressin V2 antagonist. J Clin Invest. 1996; 98: Yamamura Y, Nakamura S, Itoh S,et al. OPC-41061, a highly potent human vasopressin V2-receptor antagonist: pharmacological profile and aquaretic effect by single and multiple oral dosing in rats. J Pharmacol Exp Ther. 1998; 287: Hirano T, Yamamura Y, Nakamura S, et al. Effects of the V2-receptor antagonist OPC and the loop diuretic furosemide alone and in combination in rats. J Pharmacol Exp Ther. 2000; 292: Gheorghiade M, Gattis WA, O Connor CM, et al. Vasopressin V2 receptor blockade with tolvaptan versus fluid restriction in the treatment of hyponatremia. Am J Cardiol. 2006; 97: Gross P, Verbalis J, Berl T, et al. Hyponatremia management with a once-daily, oral vasopressin V2 receptor antagonist for up to one year: first report of the tolvaptan SALT 2 study. Paper presented at: American Society of Nephrology Congress, November 11, 2005; Philadelphia, PA. 24. Lee CR, Watkins ML, Patterson H. Vasopressin: a new target for the treatment of heart failure Am Heart J 2003; 146: Gheorghiade M, Niazi I, Ouyang J, et al. Vasopressin V2-receptor blockade with tolvaptan in patients with congestive heart failure: results from a double blind, randomized trial. Circulation. 2003; 107: Gheorghiade M, Konstam MA, Udelson JE, et al. Vasopressin receptor blockade with tolvaptan in chronic heart failure: differential effects in normonatremic and hyponatremic patients. J Am Coll Cardiol. 2002; 39: 171A. 27. Udelson JE, O Brien T, Sequeira R, et al. Vasopressin receptor blockade in patients with congestive heart failure: results from a placebo controlled, randomized study comparing the effects of tolvaptan, furosemide and their combination. J Am Coll Cardioll. 2002; 39: 156A. 28. Gheorghiade M, Gattis WA, O Connor CM. Effects of tolvaptan, a vasopressin antagonist, in patients hospitalized with worsening heart failure: a randomized controlled trial. JAMA. 2004; 291: Yancy CW. Climbing the mountain of acute decompensated heart failure. The EVEREST Trials. JAMA 2007; 297: Gerbes AL, Gulberg V, Gines P, et al. Therapy of hyponatremia in cirrhosis with a vasopressin receptor antagonist: a randomized, double blind multicenter trial. Gastroenterology. 2003; 124: Wong F, Blei AT, Blendis LM, Thuluvath PJ. A vasopressin antagonist (VPA-985) improves serum sodium concentration in patients with hyponatremia: a randomized, multicenter, placebo controlled trial. Hepatology. 2003; 37: Decaux G. Difference in solute excretion during correction of hyponatremic patients with cirrhosis or syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone by oral vasopressin V2 receptor antagonist VPA-985. J Lab Clin Med. 2001; 138: Vaprisol (conivaptan hydrochloride injection) prescribing information. Deerfield, IL: Astellas Pharma US, Inc. February Streefkerk JO, Zwieten PA, Vasopressin receptor antagonists: pharmacological tools and potential therapetic agents. Auton Autacoid Pharmacol. 2006; 26: Ghali JK, Koren MJ, Taylor JP, et al. Efficacy and safety of oral conivaptan: a V1A/ V2 antagonist, assessed in a randomized, placebo controlled trial in patients with euvolemic or hypervolemic hyponatremia. J Clin Edocrinol Metab. 2006; 91: Greenberg A, Verbalis JG. Vasopressin receptor antagonists. Kidney Int. 2006; 69: Fernandez-Varo G, Ros J, Cejudo-Martin P, et al. Effect of the V1/V2-AVP receptor antagonist, conivaptan, on renal water metabolism and systemic hemodynamics in rats with cirrhosis and ascites. J Hepatol. 2003; 38: Russel SD, Selaru P, Pyne DA, et al. Rationale for use of an exercise end point and design for the ADVANCE (A Dose evaluation of a Vasopessin ANtagonist in CHF patients undergoing Exercise) trial. Am Heart J. 2003; 145: Gross P, Reimann D, Henschkowski, et al. Treatment of severe hyponatremia: conventional and novel aspects. J Am Soc Nephrol. 2001; 12 Suppl 17: S10-S Soupart A, Gross P, Legross JJ. Successful long-term treatment of hyponatremia in syndrome of inapprioprate antiduretic hormone secretion with Satavaptan (SR B) an orally active nonpeptide vasopressin V2-receptor antagonist. Clin J Am Soc Nephrol. 2006; 1: Lemmens-Gruber R, Kamyar M. Vasopressin antagonists. Cell Mol Life Sci. 2006; 63: Wang X, Gattone V, Harris PC, et al. Effectiveness of vasopressin V2 receptor antagonists OPC and OPC on Polycystic Kidney Disease Development in the PCK Rat. J Am Soc Nephrol. 2005; 16: Arai Y, Fujimori A, Sudoh K, et al. Vasopressin receptor antagonists: potential indications and clinical results. Curr Opin Pharmacol. 2007; 7: Bernier V, Morello JP, Zarruk A, et al. Pharmacologic chaperones as a potential treatment for X-linked nephrogenic diabetes insipidus. J Am Soc Nephrol. 2006; 17: Sanghi P, Uretsky BF, Schwarz ER. Vasopressin antagonism: a future option in heart failure. Eur Heart J. 2005; 26: Nowe metody leczenia hiponatremii antagoniści receptora dla wazopresyny (waptany) 7