Biegunka związana ze stosowaniem antybiotyków. Jak skutecznie leczyć i zapobiegać?

Transkrypt

1 Biegunka związana ze stosowaniem antybiotyków. Jak skutecznie leczyć i zapobiegać? Prof. Hanna Szajewska Klinika Pediatrii WUM hanna.szajewska@wum.edu.pl

2 Gdzieś w Polsce jutro rano 4- letnia dziewczynka leczona z powodu zapalenia ucha środkowego dużymi dawkami amoksycyliny doustnie. Matka denerwuje się, że u dziecka może wystąpić biegunka. W internecie matka przeczytała, że zapobiegawczo trzeba przyjmować jakiś probiotyk. Być może jogurt albo kefir. Matka dokładnie nie pamięta. Jakie jest ryzyko wystąpienia biegunki związanej ze stosowaniem antybiotyku? Czy i kiedy należy podawać probiotyk, aby zapobiec biegunce? A może lepszy będzie jogurt?

3 Prawidłowa błona bębenkowa i zapalenie ucha środkowego Prawidłowa Zapalenie ucha środkowego

4 Biegunka związana ze stosowaniem antybiotyków Kiedy rozpoznajemy? stolce częstsze niż zwykle i(lub) ich konsystencja luźniejsza objawy mają związek z przyjmowaniem leków przeciwdrobnoustrojowych nie można ich wytłumaczyć inną przyczyną Kiedy może wystąpić? Zwykle w 3-10 dniu od rozpoczęcia antybiotykoterapii Może wystąpić 2 do 10 tygodni po zakończeniu leczenia Bartle] JG. An^bio^c- associated diarrhoea. N Engl J Med 2002;346:

5 Czynniki ryzyka Antybiotyk Bartle] JG. An^bio^c- associated diarrhoea. N Engl J Med 2002;346:

6 Biegunka związana ze stosowaniem antybiotyków Ogółem (n=650; 1 mż. 15 rż.) 11% (<2 rż. 18%) Amoksycylina+kw. klawulanowy 23% Erytromycyna 16% Aminopenicyliny 11% Cefalosporyny 9% Inne makrolidy 8% Trimetoprim/sulfametoksazol 6% Penicyliny naturalne (G, V) 3% Turck et al. JPGN 2003;37:22-6.

7 Czynniki ryzyka Antybiotyk Wiek im młodszy (<6. rż.) i im starszy (>65. rż.) Przebyty epizod biegunki związanej z antybiotykoterpią Zaburzenia odporności Współistnienie innych chorób (dotyczy CDAD) Hospitalizacja (>4 tygodni) Zabiegi operacyjne Zabiegi diagnostyczne Żywienie dojelitowe Bartle] JG. An^bio^c- associated diarrhoea. N Engl J Med 2002;346:

8 Patomechanizm Bezpośredni wpływ antybiotyków na przewód pokarmowy Uszkodzenie błony śluzowej Stymulacja motoryki przewodu pokarmowego Zaburzenia mechanizmów transportujących Zmiany ilościowe i jakościowe składu flory jelitowej Upośledzenie trawienia i metabolizmu niektórych związków w przewodzie pokarmowym (zwłaszcza węglowodanów) Selekcja szczepów bakterii opornych na antybiotyk Clostridium difficile Inne Klebsiella oxytoca Staphylococcus aureus Clostridium perfringens Bartle] JG. An^bio^c- associated diarrhoea. N Engl J Med 2002;346:

9 Obraz kliniczny Zróżnicowany Lekka, choć uciążliwa, nieswoista dolegliwość stolce luźniejsze i częstsze niż zwykle Biegunka o cięższym przebiegu wymagająca nawadniania i przerwania kuracji antybiotykowej, Ciężkie zapalenia jelita grubego, w tym zapalenie rzekomobłoniaste wywołane przez C. difficile, które stanowi zagrożenie dla życia (śmiertelność >50%) Bartle] JG. An^bio^c- associated diarrhoea. N Engl J Med 2002;346:

10 Rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego Charakterystyczny obraz endoskopowy

11 Najczęstsza postać Najczęstszą postacią jest nieswoista biegunka o łagodnym przebiegu 70-80% przypadków Bartle] JG. An^bio^c- associated diarrhoea. N Engl J Med 2002;346:

12 Leczenie Amerykańska Akademia Pediatrii Red Book 2009 Odstawić antybiotyk (jeżeli jest to możliwe) Jeżeli odstawienie antybiotyku jest niemożliwe Zastosować antybiotyk, który rzadziej powoduje biegunkę poantybiotykową aminoglikozyd, makrolid, wankomycyna, tetracyklina, fluorochinolony Wskazanie do leczenia przeciwbakteryjnego C. difficile Chorzy z ciężką postacią biegunki Chorzy, u których biegunka utrzymuje się pomimo przerwania leczenia antybiotykiem

13 Leczenie Amerykańska Akademia Pediatrii Red Book 2009 Leczenie z wyboru Metronidazol 30 mg/kg/24h, w 4 dawkach, 10 dni Droga podania: per os lub iv Leczenie alternatywne Wankomycyna 40 mg/kg/24h, w 4 dawkach, 10 dni Droga podania: wyłącznie per os lub wlewki Lek z wyboru w ciężkich zakażeniach: OIOM, coli^s pseudomembranacea w endoskopii Nawroty Można powtórzyć leczenie jak przy pierwszym zakażeniu

14 Zapobieganie biegunce związanej ze stosowaniem antybiotyków

15 Probiotyki Definicja Żywe mikroorganizmy, które podawane w odpowiednich ilościach wywierają korzystne działanie w organizmie gospodarza Przykłady Lactobacilli Bifidobacteria S boulardii Joint FAO/WHO Expert Consulta^on 2001

16 Czy konieczna jest znajomość szczepu?

17 Czy konieczna jest znajomość szczepu? Rodzaj Gatunek Szczep Lactobacillus rhamnosus GG (ATCC 53103) Lactobacillus casei DN Bifidobacterium animalis subsp. lac^s HN019 Właściwości probiotyków są szczepozależne!

18 Wszystkie probiotyki są sobie równe, ale niektóre probiotyki są równiejsze od innych

19 Mechanizm działania probiotyków Konkurencja o receptory lub przyleganie do komórek nabłonka jelitowego Wytwarzanie substancji hamujących wzrost bakterii patogennych Bezpośredni antagonizm Współzawodnictwo o składniki odżywcze Zakwaszanie treści pokarmowej Modyfikacja receptorów dla toksyn na drodze enzymatycznej Stabilizacja bariery jelitowej Zmniejszenie stanu zapalnego Modulacja odpowiedzi immunologicznej O'Toole PW, Cooney JC. Interdiscip Perspect Infect Dis. 2008;2008:

20 Hierarchia badań naukowych Ocena skuteczności leczenia/zapobiegania W I A R Y G O D N O Ś Ć Metaanaliza Badanie z randomizacją Badania obserwacyjne (kliniczno- kontrolne, kohortowe) Badania obserwacyjne (opis przypadku, seria przypadków) Badania doświadczalne R Y Z Y K O B Ł Ę D U

21 Zapobieganie biegunce związanej z antybiotykoterapią Podsumowane danych naukowych Metaanaliza Probiotyk(i) RR (95% CI) NNT (95% CI) D Souza Br Med J 2002 Cremonini Aliment Pharm Ther 2002 Kale- Pradhan Pharmacotherapy 2010 Szajewska Aliment Pharm Ther 2005 Szajewska J Pediatr 2006 Johnston CMAJ 2006 Różne 0.4 ( ) 11 (8-18) Różne 0.4 ( ) 9 (7-14) Lactobacilli 0.4 ( ) Brak danych S boulardii 0.4 ( ) 10 (7-16) Różne (dzieci) 0.4 ( ) 7 (5-10) Różne (dzieci) 0.4 ( ) 6 (5-8)

22 Zmniejszenie ryzyka wystąpienia biegunki poantybiotykowej średnio o 60% Dużo czy mało?

23 Wszystkie probiotyki są równe, ale niektóre probiotyki są równiejsze od innych

24 Zapobieganie biegunce poantybiotykowej u dzieci Lactobacillus GG S. boulardii Lactobacillus E/N, Oxy, Pen 9 RCTs n=1209 RR 0.5 ( ) NNT 9 (7-13) Szajewska et al. J Pediatr 2006 Sep;149(3): Aktualizacja 2011 B. lacps Bb12

25 S. boulardii w zapobieganiu biegunce związanej ze stosowaniem antybiotyków Badanie niezależne Finansowane przez WUM

26 S. boulardii w zapobieganiu biegunce związanej ze stosowaniem antybiotyków Randomizacja N=246 (wiek 6 mż. 14 rż.) Antybiotyk + S. boulardii 250 mg, dwa razy dziennie, Przez cały czas antybiotykoterapii N=132 Antybiotyk + Placebo 250 mg, dwa razy dziennie, Przez cały czas antybiotykoterapii N=137

27 S. boulardii w zapobieganiu biegunce związanej ze stosowaniem antybiotyków 20% 17,3% 15% 10% RR 0.2 ( ) NNT 8 (5-15) 5% 3,4% 0% Placebo (n=127) SB (n=119) Wniosek Stosowanie doustne Saccharomyces boulardii podczas leczenia antybiotykiem zmniejsza, w porównaniu z placebo, o ponad 80% ryzyko wystąpienia biegunki związanej z antybiotykoterapią

28 S. boulardii w zapobieganiu biegunce poantybiotykowej Metaanaliza badań z randomizacją (aktualizacja 2011) Dzieci Dorośli 8 badań z randomizacją n=1553 RR 0.45 Wniosek: Stosowanie doustne Saccharomyces boulardii podczas leczenia antybiotykiem zmniejsza, w porównaniu z placebo, o około połowę ryzyko wystąpienia biegunki związanej ze stosowaniem antybiotyków u dzieci i dorosłych. Szajewska & Mrukowicz. Aliment Pharm Ther 2005; 22:

29 Zmniejszenie ryzyka wystąpienia biegunki poantybiotykowej średnio o 55% Dużo czy mało? Stosować probiotyki czy nie?

30 Aktualne (grudzień 2010) stanowisko Amerykańskiej Akademii Pediatrii Zapobieganie Istnieją dane naukowe uzasadniające stosowanie probiotyków w zapobieganiu biegunce związanej z antybiotykoterapią Właściwości probiotyków są szczepozależne! Thomas et al. Pediatrics 2010;126:

31 Probiotyki o udokumentowanym działaniu w zapobieganiu biegunce poantybiotykowej dostępne w Polsce Leki i/lub suplementy diety Saccharomyces boulardii (dorośli i dzieci) Lactobacillus rhamnosus GG (dzieci) Lactobacillus rhamnosus E/N, Oxy, Pen (dzieci) Mleko modyfikowane Str. thermophilus & B. lac:s Bb12 (dzieci) Napoje jogurtowe Lactobacillus casei DN (dorośli)

32 Probiotyki w zapobieganiu biegunce związanej z antybiotykoterapią Pytania i odpowiedzi oparte na danych naukowych

33 Jak podawać? Czy w czasie antybiotykoterapii probiotyk i antybiotyk należy podawać w kilkugodzinnych odstępach, aby nie zabijać bakterii probiotycznych (np. antybiotyk o godzinie 8.00 i 20.00, a probiotyk ok. godziny )? Drożdżaki (S boulardii) W badaniach klinicznych równocześnie z antybiotykiem Probiotyki bakteryjne W badaniach klinicznych równocześnie z antybiotykiem lub brak informacji Johnston et al. Cochrane Database Syst Rev. 2007;18:CD Szajewska et al. J Pediatr. 2006;149:

34 Jak długo podawać? Jak długo należy podawać probiotyk po zakończeniu antybiotykoterapii?

35 Jak długo podawać? W badaniach klinicznych przez czas antybiotykoterapii (ok dni) ew. kilka dni po antybiotykoterapii Aby uzyskać efekt kliniczny taki jak w badaniu stosować probiotyk w takiej dawki i taki sposób, które w badaniu przeprowadzonym u ludzi, z określonym szczepem probiotycznym, wykazało korzystny efekt Johnston et al. Cochrane Database Syst Rev. 2007;18:CD Szajewska et al. J Pediatr. 2006;149: Floch et al. J Clin Gastroenterol 2008;42 Suppl 2:S104-8.

36 Zawsze czy tylko w grupie ryzyka? Czy probiotyki należy podawać profilaktycznie podczas każdej antybiotykoterapii, czy tylko w czasie leczenia antybiotykami z grupy ryzyka? Zastosowanie probiotyku o udokumentowanym działaniu jest warte rozważenia i przedyskutowania z rodzicami lub opiekunami dziecka, zwłaszcza w przypadku stosowania antybiotyków z grupy ryzyka

37 Kefir? Czy zamiast preparatów probiotycznych w kapsułkach lub saszetkach nie lepiej podawać profilaktycznie podczas antybiotykoterapii kefir?

38 Kefir? Merenstein et al. Arch Pediatr Adolesc Med 2009;163:750-4.

39 Kefir? Badanie z randomizacją Podwójnie ślepa próba N=125, 1-5 rż. Kefir vs placebo Punkt końcowy Biegunka (brak definicji) Kefir n=61 11 Placebo n=64 14 Wniosek W obu grupach podobne ryzyko biegunki Biegunka Merenstein et al. Arch Pediatr Adolesc Med 2009;163:750-4.

40 Jogurt? Czy zamiast preparatów probiotycznych w kapsułkach lub saszetkach nie lepiej podawać profilaktycznie podczas antybiotykoterapii jogurt? Jogurt produkt fermentacji mleka przez L. bulgaricus i Str. thermophilus. Badanie z randomizacją (dzieci (>1. rż.) i dorośli Biojogurt vs zwykły jogurt vs placebo Biegunka w czasie antybiotykoterapii odpowiednio: 6% vs 11% vs 14% NS Beniwal et al. Dig. Dis. Sci., 2003; 48:

41 Napój jogurtowy + L casei DN RCT, dorośli (śr. wieku 75 lat), n= g (1 buteleczka, 1 x 10 8 CFU) 2 x dziennie, podczas antybiotykoterapii + 7 dni Actimel Placebo 40% 35% 30% 25% 20% 15% 12% 34% 17% Biegunka RR 0.4 (0.2 to 0.8) NNT 5 (3 to 15) 10% 5% 0% Biegunka 0% C difficile Biegunka C difficile NNT 6 (4 to 14) Hickson et al. BMJ 2007;335:80-5.

42 Taki sam czy inny probiotyk? Czy podczas kolejnej antybiotykoterapii stosować taki sam probiotyk czy lepiej go zmieniać? Nie ma w chwili obecnej żadnych badań oceniających przewagę zmiany bądź sekwencyjnego stosowania szczepów probiotycznych podczas kolejnych kuracji antybiotykowych.

43 Jakie są skuteczne probiotyki dostępne w Polsce Jakie preparaty probiotyczne z dostępnych w Polsce są najskuteczniejsze w profilaktyce biegunki związanej z antybiotykoterapią u dzieci i jak je dawkować?

44 Zapobieganie biegunce związanej ze stosowaniem antybiotyków Podsumowanie Probiotyk Preparat Dzieci Dorośli S boulardii Enterol LGG Dicoflor Nieskuteczny L. rhamnosus PEN, Oxy, E/N L. casei DN Lakcid forte Brak danych Ac^mel Brak danych L. kefiri Każdy kefir Nieskuteczny Brak danych