Zachowanie siê stê enia osteokalcyny w surowicy dzieci chorych na astmê oskrzelow¹ leczonych budezonidem wziewnym

Transkrypt

1 98 Alergia Astma Immunologia, 2003, 8(2), Alergia Astma Immunologia, 2003, 8(2), Zachowanie siê stê enia osteokalcyny w surowicy dzieci chorych na astmê oskrzelow¹ leczonych budezonidem wziewnym The influence of inhaled budesonide on serum osteocalcin concentration in children with bronchial asthma ALINA PUCHNAREWICZ, JOLANTA TOBOLCZYK, JERZY HOFMAN Zak³ad Alergologii Dzieciêcej Akademii Medycznej, ul. Waszyngtona 17, Bia³ystok Wprowadzenie. Jednym z ubocznych ogólnoustrojowych skutków dzia³ania glikokortykosteroidów wziewnych jest ich negatywny wp³yw na wzrost dzieci. Cel pracy. Celem pracy by³a ocena zachowania siê stê enia osteokalcyny (OC) w surowicy w trakcie leczenia budezonidem wziewnym u dzieci. Materia³ i metody. Badania przeprowadzono u 16 dzieci w wieku od 5 do 16 lat (œrednia wieku 10,7 lat) leczonych wziewnym budezonidem z powodu atopowej astmy oskrzelowej o przebiegu ³agodnym (I) i u 21 dzieci w wieku od 4 do 16 lat (œrednia wieku 10,6 lat) leczonych budezonidem wziewnym z powodu astmy oskrzelowej o przebiegu umiarkowanym (II). Pacjenci z grupy I otrzymywali wziewny preparat budezonidu w dawce 200 mg/dobê w ci¹gu 12 miesiêcy, pacjenci z grupy II otrzymywali lek w dawce 1200 mg/dobê przez okres 2 tygodni, nastêpnie 800 mg/dobê przez 10 tygodni, 400 mg/dobê przez kolejne 12 tygodni (œrednia dawka 633 mg/dobê). Od 6 do 12 miesi¹ca leczenia dawkê budezonidu zmniejszono do 200 mg/dobê. Osteokalcynê oznaczano metod¹ radioimmunologiczn¹ (Cis, Gif sur Yvette, Francja). Krew do badañ diagnostycznych pobierano po 3, 6 i 12 miesi¹cach leczenia. Wyniki. W grupie II stwierdzono statystycznie znamienne obni anie siê stê enia OC po 6 miesi¹cach (p< 0,0001) i 12 miesi¹cach (p< 0,0001) leczenia w porównaniu z okresem po 3 miesi¹cach leczenia. Nie stwierdzono ró nicy istotnej statystycznie miêdzy œrednimi stê eniami OC po 6 i po 12 miesi¹cach leczenia (p< 0,119). W grupie I nie stwierdzono istotnych statystycznie zmian w trakcie leczenia. Wnioski. Obni anie siê stê enia osteokalcyny w trakcie leczenia wysokimi dawkami steroidów wziewnych (> 600 mg/dobê) sugeruje hamowanie procesów koœciotworzenia. Alergia Astma Immunologia, 2003, 8(2), Introduction. One of the systemic adverse effects of inhaled glicocorticoid therapy is the influence on children growth. Aim of study. The aim of the study was to evaluate the influence of inhaled budesonide on serum osteocalcin concentration in children. Material and methods. The study included 16 children with mild bronchial asthma (aged 5-16 years, mean: 10.7 years) (group I) and 21 children with chronic moderate bronchial asthma (aged 4-16 years, mean: 10.6 years) (group II). In the group I children were treated with inhaled budesonide at the dose 200 mg/day for 12 months. In the group II children were treated with inhaled budesonide at the 1200 mg/day for 2 weeks, then 800 mg/day for 10 weeks, thereafter 400 mg/day for 12 weeks. From 6 months to 12 months children were treated at the dose 200 mg/day. Osteocalcin was measured using a commercial OSTK-PR (Cis, Gif sur Yvette, France). Blood samples were collected after 3.6 and 12 months of treatment. Results. In the group II osteocalcin concentrations were significantly decreased after 6 months (p < ) and 12 months (p < ) of treatment in comparison with 3 months of treatment. Osteocalcin did not change significantly after 6 months in comparison with 12 months (p < 0.119) of treatment. In the group I osteocalcin concentration did not change significantly. Conclusions. Decreasing osteocalcin concentration during the therapy with high doses of inhaled corticosteroids (>600 mg of budesonide/ day) suggests the decreased rate of bone formation. Alergia Astma Immunologia, 2003, 8(2), Key words: asthma, budesonide, osteocalcin, children S³owa kluczowe: astma, budezonid, osteokalcyna, dzieci Astma jest chorob¹ zapaln¹ dróg oddechowych, któr¹ charakteryzuje nadreaktywnoœæ oskrzeli, odwracalna obturacja dróg oddechowych oraz przebudowa œciany dróg oddechowych. Najskuteczniejszymi lekami kontroluj¹cymi astmê s¹ obecnie glikokortykosteroidy wziewne. Wczesne wprowadzenie do leczenia tych leków hamuje postêp procesu chorobowego [1]. Zgodnie z obowi¹zuj¹cymi zaleceniami

2 Puchnarewicz A, Tobolczyk J, Hofman J. Zachowanie siê stê enia osteokalcyny w surowicy dzieci chorych NHLBI/WHO kortykosteroidy nale y stosowaæ we wszystkich postaciach astmy przewlek³ej [2]. Kortykosteroidy wziewne s¹ dziœ podstawow¹ grup¹ leków tak e w terapii astmy u dzieci [3]. Dzieci leczone regularnie wziewnymi steroidami wykazuj¹ poprawê kliniczn¹, wymagaj¹ rzadziej hospitalizacji, poprawia siê ich jakoœæ ycia, czynnoœæ p³uc i nadreaktywnoœæ oskrzeli [4]. Leczenie steroidami wziewnymi rozpoczête wczeœnie w przebiegu astmy oskrzelowej u dzieci jest skuteczniejsze ni rozpoczête po kilku latach trwania choroby [5]. Oprócz udowodnionego dzia³ania przeciwzapalnego glikokokortykosteroidy daj¹ liczne ogólnoustrojowe skutki uboczne. Wszystkie obecnie stosowane glikokortykosteroidy wziewne s¹ wch³aniane z p³uc do krwi i dlatego pewne dzia³anie niepo ¹dane jest nieuniknione. Badania kliniczne z grup¹ kontroln¹ wykaza³y, e przewlek³e stosowanie glikokortykosteroidów wziewnych w du ych dawkach mo e spowodowaæ: œcieñczenie skóry i ³atwe powstawanie wylewów krwawych [6], supresjê kory nadnerczy [7,8] oraz zmniejszenie gêstoœci mineralnej koœci [9]. Dobrze znane jest wielokierunkowe oddzia³ywanie glikokortykosteroidów na koœciec. Nadmiar steroidów hamuje wch³anianie wapnia w przewodzie pokarmowym, jak równie hamuje zwrotne wch³anianie wapnia w nerkach. Glikokortykosteroidy maj¹ te bezpoœredni hamuj¹cy wp³yw na proliferacjê i czynnoœæ osteoblastów, tworzenie koœci, a wiêc tak e syntezê kolagenu i bia³ek niekolagenowych [10,11,12,13]. Glikokortykosteroidy nie pozostaj¹ bez wp³ywu na komórki koœciogubne osteoklasty [12,13]. Ocena bezpieczeñstwa stosowania glikokortykosteroidów wziewnych jest jednym z najczêœciej dyskutowanych problemów zwi¹zanych z leczeniem astmy oskrzelowej u dzieci. Wysokie dawki oraz koniecznoœæ przewlek³ego stosowania kortykosteroidów wziewnych mo e byæ przyczyn¹ zjawisk, które zagra aj¹ prawid³owemu procesowi rozwojowemu [14,15,16]. Wielu badaczy analizuje wp³yw tych leków na szybkoœæ wzrastania [17,18,19,20,21,22,23] i rozwój uk³adu kostnego chorych dzieci [24,25,26,27]. Do oceny aktywnoœci metabolizmu kostnego niezwykle przydatne s¹ biochemiczne markery przebudowy tkanki kostnej [11,12]. Do markerów tworzenia, oznaczanych w surowicy, zalicza siê aktywnoœæ fosfatazy zasadowej oraz aktywnoœæ jej izoenzymu kostnego, stê enie osteokalcyny i propeptydów kolagenu typu I [11,12]. Markery resorpcji koœci oznaczane s¹ w surowicy i moczu. Najczêœciej ocenia siê wydalanie z moczem pirydynoliny, dezoksypirydynoliny, hydroksyproliny, hydroksylizyny i wapnia (w przeliczeniu na stê enie kreatyniny) [28]. Celem pracy by³a ocena wp³ywu glikokortykosteroidów wziewnych na stê enie osteokalcyny (OC) w surowicy dzieci choruj¹cych na atopow¹ astmê oskrzelow¹ o przebiegu ³agodnym i umiarkowanym leczonych wziewnym budezonidem przez okres 12 miesiêcy. PACJENCI I METODY Badania przeprowadzono u 37 dzieci. Grupê I stanowi³o 16 dzieci (6 dziewczynek i 10 ch³opców) w wieku od 5 do 16 lat (œrednia wieku 10,7 lat) leczonych budezonidem wziewnym z powodu atopowej astmy oskrzelowej o przebiegu ³agodnym. Grupê II stanowi³o 21 dzieci (10 dziewczynek i 11 ch³opców) w wieku od 4 do 16 lat (œrednia wieku 10,6 lat) leczonych budezonidem wziewnym z powodu atopowej astmy oskrzelowej o przebiegu umiarkowanym. Rozpoznanie atopowej astmy oskrzelowej oraz stopieñ ciê koœci choroby ustalono w oparciu o wytyczne zawarte w Raporcie NHLBI/WHO [2]. Pacjenci z grupy I, choruj¹cy na atopow¹ astmê oskrzelow¹ o przebiegu ³agodnym, otrzymywali wziewny preparat budezonidu z inhalatora proszkowego typu Turbuhaler, w sta³ej dawce 200 mg/dobê w ci¹gu 12 miesiêcy. Pacjenci z grupy II, choruj¹cy na atopow¹ astmê oskrzelow¹ o przebiegu umiarkowanym, otrzymywali wziewny preparat budezonidu z inhalatora ciœnieniowego z dozownikiem i z komor¹ przed³u aj¹c¹ w dawce 1200 mg/dobê przez okres 2 tygodni, nastêpnie 800 mg/dobê przez 10 tygodni i 400 mg/dobê przez kolejne 12 tygodni (œrednia dawka steroidu wziewnego w ci¹gu 6 miesiêcy leczenia 633 mg/dobê). W ci¹gu nastêpnych 24 tygodni leczenia dawkê budezonidu zmniejszano do 200 mg/dobê. Po inhalacji budezonidu pacjenci p³ukali jamê ustn¹. Krew do badañ diagnostycznych pobierano po 3, 6 i 12 miesi¹cach leczenia budezonidem wziewnym. Surowice zamra ano i przechowywano w temperaturze 20 0 C. Stê enie osteokalcyny (OC) w surowicy oznaczono metod¹ radioimmunologiczn¹ z u yciem odczynników firmy Cis, Gif sur Yvette (Francja). Wyniki wyra ano w ng/ml. Uzyskane wyniki poddano analizie statystycznej. Obliczano œrednie i odchylenia standardowe. Porównanie œrednich wykonano testem T dla prób niezale nych oraz testem ANOVA Friedmana. Przyjêto poziom istotnoœci statystycznej p< 0,05. Badania przeprowadzono po uzyskaniu zgody rodziców dzieci oraz Komisji Etycznej i Nadzoru nad Badaniami na Ludziach i Zwierzêtach Akademii Medycznej w Bia³ymstoku. WYNIKI Œrednie stê enie OC w grupie chorych na astmê oskrzelow¹ ³agodn¹ (grupa I) po 3 miesi¹cach leczenia budezonidem wynosi³o 109,2 ± 35,2 ng/ml, po 6 miesi¹cach 101,0 ± 35,4 ng/ml, a po 12 miesi¹cach uleg³o obni- eniu do wartoœci 93,7 ± 29,0 ng/ml. Nie stwierdzono ró - nicy istotnej statystycznie miêdzy stê eniem OC po 3 i 6 miesi¹cach leczenia (p = 0,314), a tak e po 6 i 12 miesi¹cach leczenia (p = 0,339). Ró nica stê eñ OC po 3 i 12 miesi¹cach leczenia by³a bliska istotnoœci statystycznej (p = 0,05) (ryc. 1).

3 100 Alergia Astma Immunologia, 2003, 8(2), Grupa I 300 Grupa II p<0,05 109,2±35,2 101,0±35,4 93,7±29,0 3 miesi¹ce 6 miesiêcy 12 miesiêcy 0 p<0,001 p<0, ,7±50,5 109,0±41,8 100,6±38,8 3 miesi¹ce 6 miesiêcy 12 miesiêcy Ryc. 1. Zachowanie siê stê enia osteokalcyny w surowicy krwi dzieci chorych na astmê oskrzelow¹ o przebiegu ³agodnym po 3, po 6 i po 12 miesi¹cach leczenia budesonidem (grupa I). Œrednie stê enie OC w grupie chorych na astmê oskrzelow¹ umiarkowan¹ (grupa II) po 3 miesi¹cach leczenia budezonidem wynosi³o 141,7 ± 50,3 ng/ml, po 6 miesi¹cach uleg³o obni eniu do wartoœci 109,0 ± 41,8 ng/ml, a po 12 miesi¹cach wynosi³o 100,6 ± 38,8 ng/ml. Stwierdzono statystycznie znamienne obni anie siê stê- enia OC po 6 miesi¹cach (p< 0,0001) i po 12 miesi¹cach (p< 0,0001) leczenia w porównaniu z okresem po 3 miesi¹cach leczenia budezonidem wziewnym. Nie stwierdzono ró nicy istotnej statystycznie miêdzy œrednimi stê eniami OC po 6 i po 12 miesi¹cach leczenia p = 0,119). Ryc. 2. DYSKUSJA Powszechnoœæ przewlek³ej glikokortykoterapii powoduje, e chorych na astmê oskrzelow¹ mo na uwa aæ za grupê podwy szonego ryzyka rozwoju osteoporozy [10]. Wp³yw glikokortykosteroidów na metabolizm tkanki kostnej jest z³o ony. W osteoblastach stwierdzono obecnoœæ receptorów cytoplazmatycznych dla glikokortykosteroidów, które s¹ odpowiedzialne za bezpoœredni wp³yw hamuj¹cy replikacjê i ró nicowanie tych komórek pod wp³ywem dzia³ania steroidów [12]. Czu³ym i swoistym Ryc. 2. Zachowanie siê stê enia osteokalcyny w surowicy krwi dzieci chorych na astmê oskrzelow¹ o przebiegu umiarkowanym po 3, po 6 i po 12 miesi¹cach leczenia budesonidem (grupa II). markerem aktywnoœci osteoblastów jest niekolagenowe bia³ko macierzy kostnej osteokalcyna. Badania nad wp³ywem steroidów na metabolizm koœci u dzieci s¹ nieliczne, a ich wyniki wci¹ dyskusyjne. Stosowanie budezonidu u dzieci z astm¹ oskrzelow¹ w dawce 800 mg/m 2 przez miesi¹c i 400 mg/m 2 przez nastêpne 4 miesi¹ce powodowa³o znamienne statystycznie obni enie stê enia osteokalcyny w surowicy krwi w porównaniu z grup¹ kontroln¹ dzieci chorych na astmê oskrzelow¹ leczonych kromoglikanem dwusodowym [29]. Podobne wyniki badañ uzyska³ i poda³ do publikacji nasz zespó³. Œrednie stê enia osteokalcyny w surowicy krwi dzieci leczonych preparatami kromoglikanu dwusodowego by³y wy sze w porównaniu z pacjentami leczonymi budezonidem wziewnym. Obserwowaliœmy tak e istotne statystycznie obni anie siê wartoœci stê enia osteokalcyny w ci¹gu 6 miesiêcy leczenia budezonidem w œredniej dawce 633 mg/dobê [24]. Bardzo ciekawe wyniki uzyska³ König i wsp., którzy wykazali spadek stê enia surowiczej osteokalcyny u wszystkich badanych dzieci z astm¹ oskrzelow¹, zarówno leczonych beklometazonem w dawce do 800 mg/dobê, jak te dzieci chorych na astmê oskrzelow¹, które nie otrzymywa³y steroidów. Sugeruje to, e obni enie stê enia osteokalcyny nie zale y wy- ³¹cznie od wp³ywu kortykosteroidów, lecz mo e mieæ zwi¹zek z w³aœciw¹ kontrol¹ objawów astmy [16,30].

4 Puchnarewicz A, Tobolczyk J, Hofman J. Zachowanie siê stê enia osteokalcyny w surowicy dzieci chorych... Zdaniem wiêkszoœci autorów bezpieczn¹ dawk¹ steroidu wziewnego dla dzieci jest 400 mg/dobê [25,26,31,32]. Wyniki naszych badañ wykaza³y istotn¹ ró nicê w zachowaniu siê stê enia osteokalcyny w surowicy krwi dzieci leczonych przez 12 miesiêcy ró nymi dawkami budezonidu. Stwierdziliœmy statystycznie znamienne obni anie siê stê enia osteokalcyny w grupie dzieci leczonych wysokimi dawkami budezonidu (powy ej 600 mg/dobê) w ci¹gu pierwszych 6 miesiêcy obserwacji, co sugeruje zahamowanie procesów koœciotworzenia. W grupie dzieci, które od pocz¹tku leczone by³y dawk¹ 200 mg/dobê podobnych obserwacji nie poczyniliœmy. Po kolejnych 6 miesi¹cach leczenia (podczas których wszystkie dzieci leczone by³y dawk¹ 200 mg/dobê) nie stwierdziliœmy istotnej statystycznie ró nicy miêdzy œrednimi stê eniami OC po 6 i po 12 miesi¹cach leczenia w obu grupach, co mog³oby wskazywaæ, e dawka 200 mg/dobê nie ma wp³ywu na metabolizm kostny. Jednak analiza ca³ego okresu obserwacji wykaza³a, e stosowanie budezonidu wziewnego przez 12 miesiêcy w niskiej dawce 200 mg/dobê spowodowa³o jednak obni enie stê enia osteokalcyny, a ró nica stê eñ OC po 3 i po 12 miesi¹cach w tej grupie dzieci by³a bliska istotnoœci statystycznej. Analizuj¹c dzia³ania niepo ¹dane steroidów wziewnych nie mo na pomin¹æ istotnej ró nicy w systemowym dzia³aniu leków, spowodowanej ró nicami w³aœciwoœci leków podawanych do p³uc za pomoc¹ inhalatorów 101 ciœnieniowych oraz proszkowych. Dzieci chore na astmê oskrzelow¹ umiarkowan¹, które wymaga³y pocz¹tkowo wysokich dawek steroidów, otrzymywa³y lek w postaci aerozolu z dozownikiem i komor¹ przed³u aj¹c¹ (MDI + spacer). Dzieci chore na astmê ³agodn¹ leczone by³y inhalatorem proszkowym w postaci Turbuhalera. Ewentualne efekty niepo ¹dane steroidoterapii mog¹ byæ zwi¹zane z frakcj¹ leku, która jest po³ykana, a nastêpnie wch³aniana do krwi. Dziœ wiemy, e wiêksze znaczenie mo e mieæ ta iloœæ leku, która jest zdeponowana w dolnych drogach oddechowych i ulega wch³oniêciu bezpoœrednio do kr¹ enia systemowego [33]. Depozycja p³ucna aerozolu generowanego z inhalatorów ciœnieniowych jest stosunkowo ma³a i wynosi ok %, podczas gdy Turbuhaler zapewnia wiêksz¹ depozycjê w drzewie oskrzelowym, która wynosi ok. 30% [34]. Korzyœci wynikaj¹ce z leczenia wziewnymi steroidami s¹ dziœ bezdyskusyjne. Przewlek³a steroidoterapia wziewna, zw³aszcza u dzieci, wymaga jednak szczególnej uwagi i ustalenia minimalnych dawek steroidów, które zapewni¹ kontrolê choroby. W podsumowaniu badania nasze wykaza³y obni enie siê stê enia osteokalcyny w surowicy w trakcie leczenia wysokimi dawkami steroidów wziewnych (> 600 mg/dobê), co sugeruje hamowanie procesów koœciotworzenia. Mniejsze dawki budezonidu (200 mg/dobê) wydaj¹ siê nie mieæ wp³ywu na metabolizm kostny. Piœmiennictwo 1. Agertoft L, Pedersen S. Effects of long-term treatment with an inhaled corticosteroid on growth and pulmonary function in asthmatic children. Respir Med 1994; 88: Global Initiative for Asthma. National Heart, Lung and Blood Institute. NIH Publication No B, November Kurzawa R, Bukowczan Z. Glikokortykosteroidy wziewne w astmie dzieciêcej wczeœniej czy póÿniej? Acta Pneumol Allergol Ped 1998; 1: The Childhood Asthma Management Program Research Group. Long term effects of budesonide or nedocromil in children with asthma. N Engl J Med 2000; 343: Spadh JD. Inhaled glucocorticoids in children: risk vs. Benefit. Final Program 8 th Biennial Meeting of the Transpacific Allergy Immunology Society 2000; Mak VH, Melchor R, Spiro SG. Easy bruising as a side effect of inhaled corticosteroids. Eur Respir J 1992; 5: Brown PH, Greening AP, Crompton GK. Large volume spacer devices and the influence oh high dose beclomethasone dipropionate on hypothalamo-pituitary-adrenal axis function. Thorax 1993; 48: Lipworth BJ. Systemic adverse effects of inhaled corticosteroid therapy: A systematic review and meta-analysis. Arch Intern Med 1999; 159: Pauwels RA, Yernault JC, Demedts MG, Geusens P. Safety and efficacy of fluticasone and beclomethasone in moderate to severe asthma. Belgian Multicenter Study Group. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: Chlebna-Sokó³ D. Osteoporoza w wieku rozwojowym problemy diagnostyczne i terapeutyczne. Pol Merk Lek 1998; 5, 28: Marowska J, Marcinowska-Suchowierska E, Lorenc RS. Biochemiczne markery przebudowy koœci i ich przydatnoœæ do diagnostyki osteoporozy. Post Nauk Med 1991; 4: Lisawa A, Marcinkowska-Suchowierska E. Osteoporoza posteroidowa, patogeneza, leczenie. Post Nauk Med 1992; 5: Hosking D. Effects of corticosteroids on bone turn-over. Respir Med 1993; 87 (Suppl A): Kamada AK, Parks DP, Szefler SJ. Inhaled glucocorticoid therapy in children: how much is safe? Pediatr Pulmonol 1992; 12: Cade A, Butler GE, Morrison JF i wsp. High-dose inhaled steroids in asthmatic children. Lancet 1996; 348: Doull I, Freezer N, Holgate S. Growth of prepubertal children with mild asthma treated with inhaled beclomethasone dipropionate. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151: Crowley S, Trivedi P, Risteli J i wsp. Collagen metabolism and growth in prepubertal children with asthma treated with inhaled steroids. J Pediatr 1998; 132 (3 Pt 1): Doull I, Cambell M, Holgate S. Duration of growth suppressive effects of regular inhaled corticosteroids. Arch Dis Child 1998; 78: Le-Bourgeois M, de-blic J, Scheinmann P. Inhaled corticosteroids and growth. Arch Pediatr 1999; 6:

5 102 Alergia Astma Immunologia, 2003, 8(2), Heuck C, Wolthers OD, Kollerup G i wsp. Adverse effects of inhaled budesonide (800 micrograms) on growth and collagen turnover in children with asthma: a double- blind comparison of once-daily versus twice-daily administration. J Pediatr 1998; 133: Danes I, Agusti A. Inhaled glucocorticosteroids and effects on growth in children. Medicina Clinica 2000; 114: Skoner DP, Szefler SJ, Welch M i wsp. Longitudinal growth in infants and young children treated with budesonide inhalation suspension for persistent asthma. J Allergy Clin Immunol 2000; 105: Agertoft L, Pedrsen S. Effect of long-term treatment with inhaled budesonide on adult height in children with asthma. New England Journal of Medicine 2000; 343: Puchnarewicz A, Tobolczyk J, Szczepañski M i wsp. Wp³yw budezonidu na wybrane parametry metabolizmu kostnego u dzieci chorych na astmê oskrzelow¹. Alergia Astma Immunologia 2001; 6: Doull I, Freezer N, Holgate S. Osteocalcin, growth, and inhaled corticosteroids: a prospective study. Arch Dis Child 1996; 74: Pedersen S. Safety aspects of corticosteroids in children. Eur Respir Rev 1994; 4: Nowacka K, Lorenc R. Bone mineral density during long term treatment with budesonide. Int Rev Allergol Clin Immunol 1998; 4: Marowska J, ukaszkiewicz J, Kobyliñska i wsp. Wydalanie pirydynoliny i dezoksypirydynoliny w moczu dzieci zdrowych zale noœæ od wieku. Pol Tyg Lek 1993; 68 (Supl 3). 29. Sorva R, Turpeinen M, Juntunen-Backman K i wsp. Effect of inhaled budesonide on serum markers of bone metabolism in children with asthma. J Allergy Clin Immunol 1992; 90: Konig P. Bone metabolism in children with asthma treated with inhaled beclomethasone dipropionate. J Pediatr 1993; 122: Birkebaek N, Esberg G, Andersen K i wsp. Bone and collagen turnover during treatment with inhaled dry powder budesonide and beclomethasone dipropionate. Arch Dis Child 1995; 73: Ledford D, Apter A, Brenner A i wsp. Osteoporosis in the corticosteroid treated patient with asthma. J Allergy Clin Immunol 1998; 102: Bisgaard H, Pedersen S. Safety of treatment. Eur Resp J 1996; 21 (Suppl): 28S-34S. 34. Edsbacher S. Pharmacological factors that influence the choice of inhaled corticosteroids. Drugs 2000; 58 (Suppl 4): 7-16.