Brêborowicz A., Niedziela A. Wybrane aspekty bezpieczeñstwa leczenia glikokortykosteroidami ASTMA OSKRZELOWA

Transkrypt

1 Brêborowicz A., Niedziela A. Wybrane aspekty bezpieczeñstwa leczenia glikokortykosteroidami ASTMA OSKRZELOWA wziewnymi Alergia Astma Immunologia, 2004, 9(1), Wybrane aspekty bezpieczeñstwa leczenia glikokortykosteroidami wziewnymi dzieci chorych na astmê oskrzelow¹. Czêœæ I. Wp³yw glikokortykosteroidów wziewnych na czynnoœæ nadnerczy i metabolizm koœci Safety aspects of therapy with inhaled glucocorticoids in asthmatic children. Part I. Effect of inhaled glucocorticoids on adrenal function and bone metabolism ANNA BRÊBOROWICZ 1/, MAREK NIEDZIELA 2/ 1/ 2/ Klinika Pneumonologii, Alergologii Dzieciêcej i Immunologii Klinicznej III Katedry Pediatrii Akademii Medycznej im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu, ul. Szpitalna 27/33, Poznañ Klinika Endokrynologii i Diabetologii Wieku Rozwojowego II Katedry Pediatrii Akademii Medycznej im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu, ul. Szpitalna 27/33, Poznañ W pracy omówiono wybrane aspekty bezpieczeñstwa leczenia glikokortykosteroidami wziewnymi dzieci chorych na astmê oskrzelow¹. W czêœci pierwszej przedstawiono wp³yw leków na czynnoœæ nadnerczy i metabolizm kostny. Zwrócono uwagê na zró nicowanie materia³u poddawanego ocenie i trudnoœci w porównywaniu wyników ró nych publikacji oraz koniecznoœæ uwzglêdniania innych, poza leczeniem glikokortykosteroidami, czynników wp³ywaj¹cych na analizowane parametry. Generalnie, na podstawie dotychczasowych badañ mo na stwierdziæ, e leki te podawane w niskich i œrednich dawkach nie powoduj¹ istotnych klinicznie zaburzeñ. W przypadku koniecznoœci stosowania dawek wysokich obowi¹zuje szczególny nadzór i ewentualnie monitorowanie dzia³añ niepo ¹danych. Alergia Astma Immunologia, 2004, 9(1), Safety aspects of therapy with inhaled glucocorticosteroids are presented in this paper. First part focus on adrenal function and bone metabolism. Many factors can modify both processes and may have influence on the results of clinical studies. According with current knowledge low and moderate doses are rather safe and don t lead to significant clinical adverse events. Patients treated with high doses of glucocorticoids need special care and in some cases precise monitoring. Alergia Astma Immunologia, 2004, 9(1), Key words: inhaled glucocorticoids, childhood asthma, safety, therapy, adrenal function, bone metabolism S³owa kluczowe: wziewne glikokortykosteroidy, astma dzieciêca, bezpieczeñstwo, leczenie, czynnoœæ nadnerczy, metabolizm kostny Podejmowanie decyzji terapeutycznych powinno zawsze byæ rezultatem wnikliwej analizy korzyœci i ryzyka dostêpnych metod leczenia, przy czym nale y uwzglêdniæ, e brak dzia³añ niepo ¹danych nie jest równoznaczny z bezpieczeñstwem leczenia. Zastosowanie leków bardziej skutecznych, choæ obci¹ onych pewnym ryzykiem dzia³añ niepo ¹danych mo e, dziêki lepszej kontroli objawów choroby, zapewniæ choremu wiêksze bezpieczeñstwo ni zaniechanie tej terapii lub zast¹pienie jej inn¹ mniej efektywn¹. Ka da terapia zobowi¹zuje do monitorowania potencjalnych dzia³añ niepo ¹danych i ustalenia zasad interwencji w przypadku ich wyst¹pienia. Te ogólne stwierdzenia s¹ szczególnie aktualne w odniesieniu do stosowania glikokortykosteroidów wziewnych (ihgks) w leczeniu astmy oskrzelowej. Zainteresowanie t¹ grup¹ leków wzros³o w ci¹gu ostatnich lat, co jest rezultatem upowszechnienia ich stosowania, rozpoczynania terapii ju u najm³odszych dzieci oraz przewlek³ego stosowania u chorych z wszystkimi stopniami ciê koœci astmy [1,2,3]. Jednak przekonaniu o skutecznoœci leczenia nadal nierzadko towarzyszy obawa o efekty uboczne terapii, wynikaj¹ca ze œwiadomoœci, e czêœæ leku podanego drog¹ inhalacyjn¹ dociera do kr¹ enia systemowego i ze znajomoœci dzia³añ ubocznych glikokortykosteroidów

2 12 Alergia Astma Immunologia, 2004, 9(1), (GKS). Dlatego te wiele badañ poœwiêcono ocenie ogólnoustrojowego dzia³ania steroidów podanych wziewnie, ze szczególnym uwzglêdnieniem ich wp³ywu na proces wzrastania, czynnoœæ nadnerczy, metabolizm kostny [4-10]. Rzadziej przedmiotem oceny by³ wp³yw na stan narz¹du wzroku, stan skóry, metabolizm wêglowodanów i lipidów, czy zaburzenia zachowania. Porównanie wyników ró nych badañ jest trudne ze wzglêdu na zró nicowanie grup chorych objêtych badaniem (ró na liczebnoœæ, ró ny wiek, stopieñ ciê koœci choroby, ró ne grupy porównawcze), podawanie ró nych leków w zró nicowanych dawkach, schematach, okresach leczenia, a tak e wykorzystywanie ró nych metod oceny. Doœwiadczenia pochodz¹ce z badañ prowadzonych u zdrowych ochotników nie mog¹ byæ podstaw¹ przewidywania dzia³añ niepo ¹danych u astmatyków, biodostepnoœæ leków u chorych z astm¹ lekk¹ ró ni siê od biodostêpnoœci w astmie ciê kiej. Z punktu widzenia bilansowania ryzyka i korzyœci leczenia nale y uwzglêdniaæ model badania tj. porównanie wyników leczenia ró nymi steroidami wziewnymi, wyników leczenia steroidami wziewnymi z wynikami podawania placebo lub innych leków przeciwzapalnych. Przy ostatecznym wnioskowaniu nale y braæ pod uwagê wszystkie wymienione czynniki jak równie fakt, e wykazanie biodostêpnoœci systemowej nie oznacza istotnych klinicznie efektów. W niniejszym opracowaniu omówiono najwa niejsze zagadnienia dotycz¹ce dzia³añ niepo ¹danych ihgks w astmie oskrzelowej u dzieci, a mianowicie: wp³yw na czynnoœæ nadnerczy, metabolizm kostny i wzrost. Spoœród leków omówiono te, które s¹ najczêœciej stosowane, a wiêc budezonid (BUD), propionian flutikazonu (flutikazon, FP) i dwupropionian beklometazonu (beklometazon, BDP). Mechanizm dzia³ania glikokortykosteroidów Glikokortykosteroidy wywieraj¹ wp³yw na komórki docelowe poprzez receptor alfa (GCR α), który nale y do rodziny receptorów sterydowych/hormonów tarczycy/kwasu retinowego, funkcjonuj¹cych jako czynniki transkrypcyjne zale ne od liganda. Niezwi¹zany z liganiem receptor jest heteroheksamerem, zawieraj¹cym receptor z pojedynczym miejscem wi¹zania sterydu i miejscami wi¹ ¹cymi DNA, dwie cz¹steczki bia³ka szoku termicznego (hsp) 90 i pojedyncze cz¹steczki hsp 70, hsp 56 i hsp 26 [11,12]. Zwi¹zanie siê GKS z GCR α w cytoplazmie powoduje zmianê kszta³tu receptora, co wywo- ³uje dysocjacjê cz¹steczek hsp. Zaktywowany w ten sposób receptor ulega dimeryzacji z inn¹ cz¹steczk¹ receptora i wówczas zachodzi jego translokacja do j¹dra komórkowego. W j¹drze GCR α mo e aktywowaæ transkrypcjê genu przez wi¹zanie siê do specyficznych sekwencji DNA zwanych Glucocorticoid Response Elements (GRE) w formie homodimeru. W ten sposób zachodzi transaktywacja odpowiedzialna m.in. za wiele niekorzystnych zjawisk takich jak nietolerancja glukozy i nadciœnienie têtnicze [13,14]. Jednym z korzystnych dzia³añ jest zwiêkszenie wra liwoœci β-adrenoreceptorów. GKS mog¹ tak e poprzez swój receptor powodowaæ represjê transkrypcji genu [transrepresja; 13,14]. Zjawisko to zachodzi przez wi¹zanie z negative GRE (ngre) lub przez bezpoœredni¹ interakcjê receptora z innymi j¹drowymi czynnikami transkrypcyjnymi jak czynnik j¹drowy κb (NF κb), czynnik j¹drowy aktywowanych komórek T (NF-AT) i aktywator bia³ka 1 (AP-1). Wiele z dzia³añ przeciwzapalnych GKS zachodzi w³aœnie na drodze tego mechanizmu. Transrepresja jest tak e odpowiedzialna za dzia³ania uboczne takie jak represja genu osteokalcyny, co prowadziæ mo e do osteoporozy. Tak e represja genu ACTH i w efekcie supresja nadnerczy zachodzi na drodze ww. mechanizmu. Oba sposoby regulacji genu (aktywacja i represja) s¹ odpowiedzialne za tzw. genomowe dzia³ania GKS. Istnieje coraz wiêcej danych w odniesieniu do tzw. niegenomowych gwa³townych efektów GKS, które wystêpuj¹ w ci¹gu sekund b¹dÿ minut i zachodz¹ poprzez receptory b³onowe, a tak e poprzez klasyczn¹ drogê z udzia³em GCR α. Tak e niegenomowym jest dzia³anie GKS na poziomie b³ony, ale bez udzia³u jakichkolwiek bia³ek receptorowych i postulowany jest ten mechanizm w przypadku wysokich ponadfizjologicznych dawek GKS. W warunkach chorobowych mo e istnieæ alternatywny splicing genu GCR, co w efekcie mo e daæ pocz¹tek dwóm homologicznym mrna i ostatecznie dwóm izoformom bia³ka nazywanym GCR α i GCR β. GCR α jest klasycznym bia³kiem wi¹ ¹cym ligand (GKS), podczas gdy izoforma GCR β jest niezdolna do wi¹zania siê z liganiem i w ten sposób hamuje jego zdolnoœæ do transaktywacji genów wra liwych na GKS. Nadmierna ekspresja GCR β mo e byæ odpowiedzialna za postaæ astmy steroidoopornej. Typ I astmy steroidoopornej (>95%) indukowany jest cytokinami, alergenami b¹dÿ drobnoustrojami chorobotwórczymi i charakteryzuje siê obni onym powinowactwem GKS do GCR oraz GCR do DNA, prawid³ow¹ lub podwy szon¹ liczb¹ GCR. Stan ten jest odwracalny. W zwi¹zku z tym, e tylko komórki uk³adu immunologicznego (zapalne) s¹ oporne na GKS, to oznacza, e pozosta³e tkanki bêd¹ wra - liwe na dzia³anie GKS i w ten sposób obserwowaæ mo - na objawy cushingoidalne i zmniejszenie stê enia porannego kortyzolu w surowicy. Typ II astmy steroidoopornej (trwa³y) dotyczy opornoœci na poziomie wszystkich tkanek i jest wynikiem mutacji genu CCR lub genów moduluj¹cych funkcjê GCR. Niska jest liczba GCR i dlatego nie obserwuje siê ani poprawy po zastosowaniu leczenia GKS, ani objawów cushingoidalnych, pomimo prawid³owego powinowactwa liganda do receptora i GCR do DNA. Glikokortykosteroidy wziewne a czynnoœæ nadnerczy Ocena czynnoœci nadnerczy u chorych leczonych ihgks by³a przedmiotem wielu badañ, a ich wyniki poddano tak e zbiorczej analizie w kilku publikacjach

3 Brêborowicz A., Niedziela A. Wybrane aspekty bezpieczeñstwa leczenia glikokortykosteroidami wziewnymi... [15,16,17]. Porównywanie wyników uzyskanych w ró - nych badaniach nie jest ³atwe z uwagi na stosowanie terapii o ró nej intensywnoœci i w ró nych schematach. Równie metody oceny nie by³y jednolite. Na wynik oceny czynnoœci nadnerczy mo e rzutowaæ wczeœniejsze podawanie steroidów systemowych. Mechanizm wp³ywu Wp³yw ihgks na a czynnoœæ nadnerczy jest najbardziej bezpoœrednim efektem ich dzia³ania systemowego. Egzogenne steroidy mog¹ zahamowaæ syntezê CRH i ACTH i tym samym zmniejszyæ wydzielanie steroidów przez korê nadnerczy. Potwierdzaj¹ to badania stê enia kortyzolu w surowicy i w moczu. Jednak zmiany te nie maj¹ na ogó³ wp³ywu na efekty biologiczne i kliniczne dzia³anie hormonów, bowiem steroidy egzogenne zastêpuj¹ steroidy endogenne uzupe³niaj¹c ca³kowit¹ pulê kr¹- ¹cych steroidów [11,18]. Ryzyko zaburzeñ wystêpuje w dwóch sytuacjach: - gdy dawka egzogennych steroidów przekracza produkcjê endogenn¹ i ponadfizjologiczne stê enia prowadz¹ do wyst¹pienia objawów odpowiadaj¹cych nadczynnoœci; - gdy sposób podawania steroidów egzogennych jest niezgodny z dobowym rytmem ich wydzielania lub nastêpuje nag³e ich odstawienie, w efekcie okresowo lub nagle zanika dzia³anie steroidów egzogennych i ostatecznie powstaje niedobór kr¹ ¹cych steroidów z konsekwencjami w postaci objawów odpowiadaj¹cych niedoczynnoœci nadnerczy. 13 Metody oceny czynnoœci kory nadnerczy Ocenie czynnoœci kory nadnerczy s³u ¹ dwa typy badañ: badania statyczne odzwierciedlaj¹ce podstawowe wydzielanie steroidów oraz dynamiczne pozwalaj¹ce oceniæ rezerwê nadnerczow¹. Najczulszymi testami oceniaj¹cymi wydzielanie podstawowe jest oznaczenie surowiczych stê eñ kortyzolu w ci¹gu doby oraz stê enia wolnego kortyzolu w dobowej zbiórce moczu (tab. I). Stê enie koryzolu jest tym ni sze im wy sze jest stê enie steroidów egzogennych, dla których oznaczania nie ma standardowych testów. Badania te s¹ czu³ym wskaÿnikiem biodostêpnoœci systemowej leków podanych drog¹ wziewn¹, ale znaczenie kliniczne ewentualnych odchyleñ od normy jest na ogó³ niewielkie. W praktyce wykonywanie tych badañ nie jest ³atwe. Powtarzane oznaczenia w surowicy s¹ trudne do realizacji w warunkach ambulatoryjnych, a wiêc czêœciej wykonuje siê pojedyncze poranne oznaczenie w surowicy krwi, osoczu lub czasem w œlinie. Zbiórka moczu w ci¹gu 24 godzin (zalecane jest 3-krotne oznaczenie w trzech niezale nych zbiórkach dobowych moczu) wymaga starannego przestrzegania re imu badania. Badaniem uznawanym za wystarczaj¹co czu³e uznaje siê oznaczenie kortyzolu w nocnej zbiórce lub porannej porcji moczu i obliczenie stosunku stê eñ kortyzolu do kreatyniny. Ponadto wykonuje siê oznaczenia metabolitów kortyzolu w moczu. Badania te s¹ bardziej czu³e ni pojedyncze oznaczenie stê enia hormonów w surowicy. Przy interpretacji badañ uwzglêdnia siê porównanie z grup¹ kontroln¹ oraz zmiany wybranych parametrów w czasie leczenia. W niektórych badaniach odnotowano spadek ich wartoœci, ale jeszcze w granicach normy [17]. Wiêksze znaczenie dla przewidywania istotnych klinicznie dzia³añ niepo ¹danych maj¹ testy dynamiczne oceniaj¹ce zdolnoœæ do odpowiedzi na stymulacjê. Stymulacja nisk¹ dawk¹ ACTH (0,5 µg/1,73 m 2 ) jest czulsz¹ metod¹ wykrywania ³agodnej supresji ni stymulacja dawka standardow¹ (125 do 250 µg). Test ten naœladuje fizjologiczn¹ reakcjê na stres, a jego wyniki koreluj¹ z wynikami testu insulinowego. Test tolerancji insuliny, uwa any za z³oty standard jest obarczony ryzykiem nasilonej reakcji i dlatego nie mo e byæ zalecany jako rutynowy [17]. Tabela I. Metody oceny biodostêpnoœci systemowej glikokortykosteroidów wziewnych w zale noœci od przydatnoœci w przewidywaniu wyst¹pienia i wykrywaniu istotnych klinicznie zaburzeñ Czu³e metody oceny biodostêpnoœci Metody przydatne Metody potwierdzaj¹ce istotne nieustalona wartoœæ kliniczna w prognozowaniu zaburzeñ dzia³ania niepo ¹dane Kora nadnerczy Kortyzol w surowicy pole Testy stymulacji Incydenty niewydolnoœci nadnerczy powierzchni pod krzyw¹ - niska dawka ACTH stê eñ (AUC) - standardowa dawka ACTH Wolny kortyzol w moczu Hipoglikemia poinsulinowa Uk³ad kostny Markery wzrastania Densytometria Densytometria Markery biochemiczne Ultrasonografia Z³amania koœci obrotu kostnego Wzrost Knemometria Stadiometria > 12 mies. Stadiometria > 3 lata Markery biochemiczne obrotu Ostateczny wzrost Stadiometria < 6 mies. Auksologia Auksologia Auksologia

4 14 Alergia Astma Immunologia, 2004, 9(1), Wyniki badañ W ci¹gu trzydziestu lat stosowania ihgks w adnym kontrolowanym badaniu nie ujawniono objawów klinicznych niewydolnoœci nadnerczy [1,7]. Nie by³o równie podstaw do obaw o wyst¹pienie niewydolnoœci nadnerczy po odstawieniu tych leków [19]. Pojedyncze opisy kazuistyczne wskazywa³y na mo liwoœæ indywidualnej nieprzewidywalnej nadwra liwoœci na dzia³anie ihgks oraz koniecznoœæ zachowania ostro noœci w przypadku stosowania dawek wysokich, ale i w tych przypadkach na ogó³ nie mo na by³o wykluczyæ nastêpstw wczeœniejszego podawania steroidów systemowych. W ci¹gu ostatnich kilku lat liczba doniesieñ na ten temat ryzyka wyst¹pienia niewydolnoœci nadnerczy zwiêkszy³a siê, co wymaga bardziej szczegó³owego omówienia. Zbyt pochopne wnioskowanie w oparciu o te publikacje mo e nasiliæ istniej¹ce od dawna, szkodliwe zjawisko sterydofobii. Kontrolowane badania kliniczne Wyniki oznaczeñ parametrów odzwierciedlaj¹cych czynnoœæ nadnerczy w czasie leczenia steroidami wziewnymi s¹ zró nicowane (tab. II i III). Analizuj¹c poranne stê enie kortyzolu w surowicy wykazano najczêœciej wartoœci prawid³owe. W pojedynczych badaniach odnotowano spadek wartoœci poni ej normy. Wielokrotnie powtarzane oznaczenia kortyzolu w surowicy by³y prawid³owe lub obni one. Podobne zró nicowanie obserwacji dotyczy badañ kortyzolu w moczu: od wartoœci prawid³owych do wartoœci wskazuj¹cych na dzia³anie supresyjne leków wziewnych. Znaczenie kliniczne tych zaburzeñ jest nieustalone. Z klinicznego punktu widzenia najwa niejsze jest utrzymanie zdolnoœci odpowiedzi nadnerczy na stymulacjê (tab. IV). U wiêkszoœci chorych leczonych ihgks test z zastosowaniem standardowej dawki ACTH wykazuje na ogó³ prawid³ow¹ odpowiedÿ, choæ sporadycznie Tabela II. Wyniki oznaczeñ stê enia kortyzolu w surowicy u chorych leczonych glikokortykosteroidami wziewnymi (1) Leczenie Wyniki ród³o Steroid Dawka dobowa (µg) Czas leczenia BDP tyg. Kortyzol AUC* ) Obni enie [20] BDP 1965/1,73m 2 >2 tyg. Kortyzol ** ) Obni enie po dawce > 2500 µg [21] BDP mies. Kortyzol Bez wp³ywu [22] BDP tyg. Kortyzol Bez wp³ywu [23] BDP mies. Kortyzol Obni enie [24] BDP 400 Kortyzol oznaczenia w œlinie Bez wp³ywu [25] BDP ,5-4 lata Kortyzol AUC * ) Obni enie [26] BDP mies. Kortyzol znaczenia dzienne Obni enie [27] BUD tyg. Kortyzol Obni enie po obu lekach [28] BDP BUD rok Kortyzol Bez wp³ywu [29] BUD lat Kortyzol Bez wp³ywu [30, 31] FP tyg. Kortyzol Bez wp³ywu [32] BUD 800 FP tyg. Kortyzol Bez wp³ywu [33] BUD FP tyg. Kortyzol Bez wp³ywu [34] BUD 200 BDP tyg. Kortyzol Obni enie [35] FP 200 Bez wp³ywu FP mies. Kortyzol Bez wp³ywu [36] FP tyg. Kortyzol Bez wp³ywu [37] FP tyg. Kortyzol Bez wp³ywu [38] FP mies.+/- Kortyzol Obni enie u 17% [39] >880 5,2 mies. Obni enie u 43% FP 190,5-565,4 24 tyg. Kortyzol Bez wp³ywu [40] FP tyg. Kortyzol Obni enie o 10% [41] * ) Kortyzon AUC pole powierzchni pod krzyw¹ stê eñ ** ) Kortyzol kortyzol podstawowy poranny BDP beclomethasone dipropionate BUD budesonide FP fluticasone propionate

5 Brêborowicz A., Niedziela A. Wybrane aspekty bezpieczeñstwa leczenia glikokortykosteroidami wziewnymi Tabela III. Wyniki oznaczeñ stê enia kortyzolu w moczu u chorych leczonych glikokortykosteroidami wziewnymi (2) Leczenie Wyniki ród³o Steroid Dawka dobowa (µg) Czas leczenia BDP 1965/m 2 >2 tyg. Wolny kortyzol Spadek po dawce > 2500 µg [21] BDP z i bez spejsera >4 mies. Wolny kortyzol Obni enie bez spejsera [43] BDP mies. Wolny kortyzol Bez wp³ywu [22] BDP dni Wolny kortyzol Bez wp³ywu [44] BDP mies. Wolny kortyzol Bez wp³ywu [45] BDP tyg. Wolny kortyzol Bez wp³ywu [46] BDP mies. Wolny kortyzol Bez wp³ywu [27] BDP < mies. Wolny kortyzol Bez wp³ywu [47] >800 BDP Wolny kortyzol Bez wp³ywu [48] BDP mies. Wolny kortyzol Obni enie [24] BDP > 400/m lat Wolny kortyzol Obni enie [49] BUD tyg. Wolny kortyzol Norma [50] BDP Obni enie BUD 200, 400, tyg /dawka Wolny kortyzol Zale noœæ od dawki, istotny [28] BDP 200, 400, 800 spadek po BDP BUD tyg. Wolny kortyzol Obni enie [51] BDP BUD 200, 400, tyg. / dawka Wolny kortyzol Bez wp³ywu [52] BUD 100, 200, tyg. / dawka Wolny kortyzol Bez wp³ywu [53] BUD lat Wolny kortyzol Bez wp³ywu [30, 31] BUD 400 Wolny kortyzol Bez wp³ywu [54] FP 400, dawka Wolny kortyzol/kreatynina Obni enie po FP [55] BUD 1250 FP tyg. ka da Wolny kortyzol Obni enie po FP i po 400 BUD. [56] BUD Brak ró nic miêdzy BUD i FP FP tyg. Wolny kortyzol Bez wp³ywu [34] BUD 400 FP mies. Wolny kortyzol Bez wp³ywu [36] FP tyg. Wolny kortyzol Bez wp³ywu [38] FP tyg. Wolny kortyzol Obni enie o 14% [41] FP 200, tyg. Wolny kortyzol Bez wp³ywu [57] oznaczenia skrótów patrz tabela II odnotowano upoœledzenie uwalniania kortyzolu. Bardziej czu³¹ metod¹ wykrywania ewentualnej supresji odpowiedzi jest test z podaniem niskiej dawki ACTH. Test ten w pojedynczych przypadkach ujawni³ niedostateczn¹ odpowiedÿ [60,64,65], ale nie odnotowano jawnych klinicznie zaburzeñ. Wiêkszoœæ badañ wskazuje na wzrost ryzyka przy stosowaniu dawek wysokich [21,49], chocia nie wszyscy autorzy potwierdzaj¹ istnienie korelacji dawka-odpowiedÿ [60]. Te indywidualne ró nice mog¹ byæ spowodowane polimorfizmem receptorów dla GKS oraz indywidualnymi ró nicami w metabolizmie leków. Wyniki wielu badañ przeprowadzonych u dzieci wskazuj¹ na to, e dawka steroidów wziewnych nie przekraczaj¹ca 400 mg niezale nie od leku i sposobu podania nie powoduje supresji czynnoœci nadnerczy. W pojedynczych badaniach stwierdzono, e dwutygodniowe leczenie flutikazonem w dawce 200 i 400 µg i budezonidem w dawce dobowej 400 µg podawanych z inhalatorów proszkowych spowodowa³o znamienne statystycznie, ale nieistotne klinicznie zmniejszenie wydzielania wolnego kortyzolu z moczem, które oceniano w odniesieniu do kreatyniny [56]. Wiêkszoœæ cytowanych badañ dotyczy glikokortykosteroidów podawanych w postaci indywidualnych inhalatorów ciœnieniowych (z lub bez spejsera) lub proszkowych. Wp³yw budezonidu podawanego w postaci nebulizacji ocenili Scott i Skoner [66]. W zakresie dawek od 250 do 2000 µg autorzy nie stwierdzili zmian stê enia podstawowego kortyzolu, wykazali natomiast nieznaczne upoœledzenie odpowiedzi na ACTH.

6 16 Alergia Astma Immunologia, 2004, 9(1), Tabela IV. Wyniki testów stymulacyjnych u chorych leczonych glikokortykosteroidami wziewnymi Leczenie Wyniki ród³o Steroid Dawka dobowa (µg) Czas leczenia BDP 1965 µg/m 2 >2 tyg. Test z ACTH Spadek po dawce > 2500 µg [21] BDP mies. Test z ACTH SD Norma [22] BDP Test z ACTH SD Norma [37] BDP tyg. Test z ACTH SD Norma [23] BDP 400 Test z ACTH SD Norma [25] BDP mies. Test z metyraponem Supresja [24] BDP ,5-4 lata Test z ACTH SD Norma [26] BDP mies. Test z ACTH SD Norma [58] BDP mies. Test z ACTH SD Norma [45] BDP tyg. Test z ACTH SD Norma [46] BUD tyg. Test z ACTH Norma [50] BDP BUD 200, 400, tyg. Test z ACTH SD Norma [28] BDP 200, 400, 800 /dawka BUD tyg. Test z ACTH SD Obni enie [59] BDP BDP 482±42/m 2 6 mies. Test z ACTH LD Supresja [60] BUD 507±62/m 2 BDP mies. Test z metyraponem Supresja [61] BUD mies. BUD tyg. Test z ACTH SD Norma [51] BDP BUD rok Test z ACTH SD Norma [29] BUD lat Test z ACTH SD Norma [30, 31] BUD Do mies. Test z ACTH SD Norma [62] FP tyg. Test z CRH Norma [63] BUD 800 BUD DPI 2 mies. Test z ACTH LD Supresja 15% [64] FP DPI 4 mies. Test z ACTH LD FP 190,5-565,4 24 tyg. Test z ACTH SD Norma [40] oznaczenia skrótów patrz tabela II W dwóch publikacjach przedstawiono zbiorcz¹ ocenê doniesieñ poœwiêconych problemowi supresji czynnoœci nadnerczy po leczeniu wziewnym. W obu uwzglêdniono badania dotycz¹ce g³ównie chorych doros³ych, w obu porównano flutikazon, budezonid i beklometazon. Lipworth [6] porówna³ efekty równych wagowo dawek, którym jak wiadomo odpowiada ró na aktywnoœæ biologiczna leków. W zakresie dawek wy szych istotnie wiêksz¹ supresjê odnotowano po flutikazonie i to zarówno na podstawie badañ kortyzolu we krwi jak i w moczu. Wnioski z metaanalizy Barnes a i wsp. [67] sugeruj¹ natomiast wiêksze bezpieczeñstwo flutikazonu. Doniesienia kazuistyczne Do lat 90. ubieg³ego wieku informacje na temat zespo³u Cushinga, niewydolnoœci nadnerczy lub zgonu z powodu zaniku nadnerczy by³y przedmiotem nielicznych doniesieñ. Od pocz¹tku lat 90. opublikowano kilkanaœcie artyku³ów na ten temat [42,49,68-80]. W tabeli V zestawiono publikacje zawieraj¹ce opisy przypadków niewydolnoœci nadnerczy, które wyst¹pi³y w przebiegu leczenia ihgks Najbardziej kontrowersyjne opracowanie Todda i wsp. [79] zawiera opis 33 przypadków, w tym 11 by³o przedmiotem wczeœniejszych doniesieñ. Liczba chorych, u których wyst¹pi³y powik³ania jest znikoma, wobec ogólnej liczby pacjentów, którzy byli i s¹ leczeni steroidami wziewnymi i nadal mo na wspomniane opisy zaliczyæ do kazuistyki. Niemniej jednak cytowane publikacje potwierdzi³y, e zalecana wczeœniej ostro noœæ przy stosowaniu wysokich dawek jest uzasadniona. Wiêkszoœæ chorych, u których wyst¹pi³a klinicznie jawna niewydolnoœæ otrzymywa³a takie w³aœnie dawki. Nie wszyscy chorzy mieli ustalone rozpoznanie astmy oskrzelowej. Najwy sza dawka budezonidu

7 Brêborowicz A., Niedziela A. Wybrane aspekty bezpieczeñstwa leczenia glikokortykosteroidami wziewnymi Tabela V. Zestawienie publikacji zawieraj¹cych opisy niewydolnoœci nadnerczy po leczeniu glikokortykosteroidami wziewnymi (podawanymi do oskrzeli) Steroid Dawka Liczba Piœmiendobowa (µg) chorych nictwo budezonid [68] budezonid [69] beklometazon [70] flutikazon [65] flutikazon Niskie dawki 2 [71] flutikazon [73] astma sporadyczna flutikazon [74] flutikazon [75] flutikazon [76] flutikazon 4 [77] flutikazon 33 [78] budezonid [79] flutikazon [80] flutikazon+ ( ) budezonid wynosi³a 6400 µg na dobê, flutikazolu µg. Leki stosowano przewlekle, bez modyfikacji dawki w okresie poprawy, co mog³o zwiêkszyæ biodostêpnoœæ leku. Pewne ryzyko powik³añ mog³o byæ zwi¹zane z wczeœniejszym leczeniem steroidami systemowymi, z osobnicz¹ nadwra - liwoœci¹ i w koñcu nie mo na wykluczyæ innych poza leczeniem steroidami przyczyn niewydolnoœci nadnerczy. W ocenie skutków dzia³ania GKS uwzglêdniæ trzeba mo liwe wspó³istnienie pierwotnej b¹dÿ wtórnej niedoczynnoœci kory nadnerczy u dziecka z astm¹ oskrzelow¹, których mechanizm powstawania jest ca³kowicie niezale ny od stosowania steroidów egzogennych np. pod³o e autoimmunologiczne czy wrodzony defekt enzymatyczny biosyntezy hormonów kory nadnerczy. Co wiêcej, te postaci dysfunkcji nadnerczy mog¹ towarzyszyæ innym schorzeniom i stanowiæ element zespo³u mnogich zaburzeñ jak w przypadku zespo³ów PGA 1 czy PGA 2 (PolyGlandular Autoimmune Syndrome; 81, 82). Pe³na ocena równowagi hormonalnej powinna obowi¹zywaæ szczególnie w przypadku wyst¹pienia zaburzeñ metabolicznych, wskazuj¹cych na upoœledzenie mechanizmów regulacyjnych i przypisywanie wy³¹cznej roli glikokortykosteroidom wziewnym jest uproszczeniem. Objawem, który najczêœciej by³ podstaw¹ wysuniêcia podejrzenia niewydolnoœci nadnerczy u chorych leczonych steroidami wziewnymi by³a hipoglikemia. Hipoglikemia jest wypadkow¹ nadmiernego dzia³ania insuliny (wydzielanie w nadmiarze lub aktywna mutacja receptora insuliny) b¹dÿ niedoboru hormonów kontrreguluj¹cych w stosunku do insuliny (hormon wzrostu, kortyzon). W opinii Hindmarsha stan hipoglikemii jest wskazaniem do oznaczenia stê- enia wy ej wymienionych hormonów, a tak e mleczanów i kwasu β-hydroksymas³owego [83]. Tak e inne hormony o przeciwstawnym dzia³aniu do insuliny jak ACTH, glukagon, adrenalina, noradrenalina powinny byæ uwzglêdnione w diagnostyce ró nicowej stanów hipoglikemicznych. W wiêkszoœci cytowanych doniesieñ badañ takich nie wykonano. Szczególnym zagadnieniem w metabolizmie kortyzolu jest jego inaktywacja do kortyzonu przy udziale enzymu 11β-HSD2 (dehydrogenaza 11 β-hydroksysteroidowa typu 2) oraz konwersja nieaktywnego kortyzonu do aktywnego kortyzolu przy udziale 11β-HSD1 [84]. Procesy te zachodz¹ tak e w p³ucach, a ich upoœledzenie mo e w pewnych przypadkach wyjaœniaæ objawy uboczne stosowania glikokortykosteroidów. Te miejscowe (p³ucne) czynniki mog¹ odgrywaæ istotn¹ rolê w okreœleniu dawki wziewnych steroidów niezbêdnej dla kontrolowania astmy [85]. Z kolei, opisywane u niektórych pacjentów polimorfizmy receptora glikokortykosteroidowego mog¹ tak e w czêœci t³umaczyæ, dlaczego istnieje zwiêkszona ich wra liwoœæ na stosowane dawki glikokortykosteroidów, a tym samym wiêksze prawdopodobieñstwo wyst¹pienia objawów ubocznych [86]. Podsumowanie Wp³yw ihgks na czynnoœæ nadnerczy zale y od dawki leku. Dawki dobowe beklometazonu do 400 µg, flutikazonu do 200 µg oraz budezonidu do 200 µg z turbuhalera i 400 µg z inhalatora ciœnieniowego uwa ane s¹ za bezpieczne. U chorych z ciê k¹ astm¹, wymagaj¹cych leczenia wysokimi dawkami steroidów wziewnych lub chorych, którzy stosuj¹ równoczeœnie inne steroidy o dzia³aniu miejscowym istnieje zwiêkszone ryzyko zahamowania czynnoœci nadnerczy. Chocia u wiêkszoœci chorych ewentualna supresja nie ma znaczenia klinicznego, to jednak w tej grupie nale y rozwa yæ okresow¹ kontrolê stê- enia kortyzolu, a w przypadku wartoœci obni onych wykonaæ test stymulacji nisk¹ dawk¹ ACTH. Zmniejszona odpowiedÿ na stymulacjê sugeruje, e w sytuacji stresu, ciê kiej choroby, zabiegu operacyjnego nale y rozwa yæ podanie substytucyjnej dawki hydrokortyzonu. Glikokortykosteroidy wziewne a stan uk³adu kostnego Przy ocenie wp³ywu ihgks na stan uk³adu kostnego nale y uwzglêdniæ pewne zjawiska fizjologiczne zwi¹zane z dojrzewaniem i metabolizmem koœci. W ci¹gu pierwszych lat nastêpuje proces zwiêkszania, a nastêpnie stopniowej utraty masy kostnej. St¹d te bardzo wa ne jest osi¹gniêcie nale nej szczytowej masy kostnej. Obni enie tej wartoœci stwarza warunki do niedoboru ujawniaj¹cego siê z wiekiem wskutek postêpuj¹cego

8 18 Alergia Astma Immunologia, 2004, 9(1), zaniku [87]. W konsekwencji zaburzenia koœciotworzenia w dzieciñstwie mog¹ byæ widoczne dopiero w wieku póÿniejszym. Koœci znajduj¹ siê w stanie ci¹g³ej przebudowy bêd¹cej efektem równoleg³ej resorpcji oraz tworzenia koœci (remodelowania) i dlatego w ocenie metabolizmu nale y uwzglêdniaæ parametry biochemiczne odzwierciedlaj¹ce nasilenie obu procesów. Aktywnoœæ metaboliczna koœci jest wiêksza w obrêbie struktury beleczkowej ni korowej. Czynniki wp³ywaj¹ce na stan uk³adu kostnego Stan uk³adu kostnego jest wypadkow¹ dzia³ania wielu czynników wp³ywaj¹cych na gospodarkê wapniowo-fosforanow¹ oraz metabolizm tkanki ³¹cznej. Procesy metaboliczne podlegaj¹ kontroli genetycznej, ale niezwykle istotne znaczenie maj¹ tak e inne czynniki. Wœród nich nale y wymieniæ wiek, p³eæ, czynnoœæ gruczo³ów wewn¹trzwydzielniczych, sposób od ywiania, aktywnoœæ ruchow¹, leki (w tym stosowanie steroidów systemowych), wspó³istnienie innych chorób. Wszystkie te czynniki nale y uwzglêdniæ przed ostatecznym wnioskowaniem na temat wp³ywu leków wziewnych na uk³ad kostny. Ró norodnoœæ grup chorych, czasu leczenia oraz metod oceny utrudniaj¹ porównywanie wyników uzyskanych przez ró nych autorów. Mechanizm wp³ywu glikokortykosteroidów na stan uk³adu kostnego Podwy szone, ponadfizjologiczne surowicze stê enia GKS mog¹ prowadziæ do redukcji masy kostnej na drodze bezpoœredniej i poœredniej. Bezpoœrednio hamuj¹ aktywnoœæ osteoblastów i syntezê osteokalcyny oraz zwiêkszaj¹ resorpcjê koœci. Efekt poœredni wywieraj¹ poprzez zmniejszenie absorpcji wapnia w przewodzie pokarmowym [88], zwiêkszenie wydzielania w nerkach (zmniejszenie reabsorbcji zwrotnej [89] i wywo³anie wtórnej nadczynnoœci przytarczyc prowadz¹cej do aktywacji osteoklastów (zwiêkszenia liczby i ich wi¹zania do koœci). W efekcie dochodzi do zwiêkszonej resorpcji koœci. Proces ten jest dodatkowo wzmocniony na skutek zmniejszonego wydzielania androgenów przez korê nadnerczy oraz przez gonady. Metody oceny stanu uk³adu kostnego Wœród badañ pomocniczych czu³ymi wskaÿnikami systemowego dzia³ania steroidów podanych wziewnie s¹ parametry biochemiczne koœciotworzenia i resorpcji koœci (tab. VI). Parametry te powinny byæ ocenianie równoczeœnie, bowiem dopiero bilans tych dwóch procesów mo e byæ podstaw¹ orzekania o ewentualnym negatywnym wp³ywie okreœlonego czynnika np. leczenia na stan uk³adu kostnego. Oznaczanie markerów koœciotworzenia, a zw³aszcza osteokalcyny jest czulsz¹ metod¹ wykrywania wp³ywu GKS na metabolizm kostny ni badanie markerów resorpcji. Zaobserwowano tak e, e stê enie osteokalcyny u dzieci chorych na astmê jest ni sze, niezale - nie od stosowanych metod leczenia. Spoœród parametrów biochemicznych za najbardziej przydatne dla oceny tworzenia koœci uwa a siê oznaczanie w surowicy krwi stê- enia osteokalcyny i propeptydu prokolagenu typu I koñca karboksylowego (PICP). Dla oceny resorpcji koœci zaleca siê badanie stê enia karboksyterminalnego telopeptydu (ICTP) w surowicy i pirydynowych zwi¹zków w moczu. Brak dok³adnych danych w jakim stopniu parametry biochemiczne koreluj¹ z d³ugoterminow¹ zmiana gêstoœci koœci i tempem wzrastania. Na podstawie analizy dotychczasowych doœwiadczeñ wydaje siê, e wyniki badañ biochemicznych nie maj¹ znaczenia w przewidywaniu zmniejszenia masy kostnej i wyst¹pienia ewentualnych z³amañ. Parametrami, które w sposób najbardziej wiarygodny charakteryzuj¹ stan uk³adu kostnego jest gêstoœæ koœci i szczytowa masa kostna. Dla ich oceny wykorzystuje siê przede wszystkim badanie densytometryczne (DEXA absorpcjometria wi¹zek promienia rentgenowskiego o dwóch ró nych energiach), ewentualnie iloœciow¹ tomografiê komputerow¹ i ultrasonografiê koœci piêtowej. Najczêœciej ocenia siê odcinek lêdÿwiowy krêgos³upa i szyjkê koœci udowej. Radiologiczna ocena ryzyka osteoporozy i z³amañ jest badaniem o niskiej czu³oœci. Parametrem klinicznym odzwierciedlaj¹cym stan uk³adu kostnego jest zwiêkszona czêstoœæ z³amañ, ale jako dot¹d w adnym badaniu nie potwierdzono, aby leczenie steroidami wziewnymi stwarza³o ryzyko takich powik³añ. Tabela VI. Markery biochemiczne metabolizmu kostnego Markery biochemiczne Markery biochemiczne koœciotworzenia resorpcji koœci Surowica Fosfataza zasadowa Fosfataza kwaœna krwi Osteokalcyna winianowo oporna Propeptyd prokolagenu Karboksyterminalny typu I koñca karboksylo- telopeptyd wego [PICP] Pirydynolina Propeptyd prokolagenu typu I koñca aminowego [PINP] Propeptyd prokolagenu typu III koñca aminowego [PIIINP] Mocz Pirydynolinowe i dezoksypirydynolonowe usieciowanie kolagenów Hydroksyprolina Wapñ

9 Brêborowicz A., Niedziela A. Wybrane aspekty bezpieczeñstwa leczenia glikokortykosteroidami wziewnymi... Tabela VII. Wyniki markerów biochemicznych metabolizmu kostnego u chorych leczonych glikokortykosteroidami wziewnymi 19 Leczenie Wyniki ród³o Steroid Dawka dobowa (µg) Czas (mies.) BDP > 6 Ca, Mg, fosfataza zasadowa, Norma [90] œrednio 25 parathormon, 25-hydroksywitamina D, 1,25-dwuhydroksywitamina D Osteokalcyna Resorpcja Kwaœna fosfataza Redukcja winianowo oporna BDP Osteokalcyna Norma [91] BDP Osteokalcyna Zwiêkszenie stê enia [92] BUD Ca³kowita zawartoœæ wapnia Bez ró nic [93] BUD PICP, fosfataza zasadowa, Obni enie [94] 5 osteokalcyna BUD osteokalcyna Norma [95] PICP, ICTP Obni enie BUD/BDP PICP, PIIINP Obni enie [96] Osteokalcyna Norma BUD 200, 400, ICTP, PIIINP Obni enie dla dawki 800 [97] BUD PICP osteokalcyna Obni enie [98] ICTP, UPC Obni enie FP PICP, osteokalcyna Norma [33] BDP UPC, ICTP Norma FP 500, 200 2, 4 Osteokalcyna Obni enie [99] BUD 800, 400 2, 4 PICP - po BUD po 4 mies. - po FP po 2 mies. i powrót do normy ICTP Wzrost po FP PICP propeptyd prokolagenu typu I koñca karboksylowego BDP beclomethasone dipropionate PIIINP propeptyd prokolagenu typu III koñca aminowego BUD budesonide ICTP karboksyterminalny telopeptydu FP fluticasone propionate UPC pirydynolinowe i dezoksypirydynolonowe usieciowanie kolagenów Wyniki badañ Badania biochemiczne Wyniki badañ parametrów biochemicznych metabolizmu kostnego po leczeniu steroidami wziewnymi s¹ zró - nicowane (tab. VII). W pojedynczych doniesieniach, stwierdzono zmiany sugeruj¹ce upoœledzenie procesu koœciotworzenia, g³ównie po stosowaniu dawek wysokich. Obserwacja trwa³a od 2 tygodni [96,97] do 4,5 lat [93]. Nieprawid³owe wyniki dotyczy³y czasem tylko jednego z kilku badanych parametrów [96]. W czasie d³u szej obserwacji wykazano, e zaburzenia metabolizmu kostnego maj¹ charakter przemijaj¹cy i s¹ korygowane dziêki uruchomieniu procesów kompensacyjnych [98]. W innych badaniach mimo stosowania takich samych dawek i przez d³ugi okres czasu nie ujawnili adnych zaburzeñ metabolicznych [90,93]. W badaniach tych gêstoœæ koœci nie korelowa³a z dawk¹ aktualn¹ i kumulacyjn¹ leku. Kliniczne znaczenie stwierdzanych odchyleñ biochemicznych nie jest ustalone. Badania obrazowe W adnym z dotychczas przeprowadzonych badañ obrazowych nie stwierdzono nieprawid³owoœci (tab. VIII). W badaniach tych oceniano chorych otrzymuj¹cych dawki od µg beklometazonu i od 200 do 1300 µg budezonidu. Okres leczenia wynosi³ od oko³o 4 miesiêcy do 4.5 lat. Najwiêcej badañ poœwiêcono jako dot¹d ocenie wp³ywu beklometazonu. Najd³u sze, bo trwaj¹ce 25 miesiêcy i kompleksowe, bo obejmuj¹ce analizê wielu parametrów biochemicznych i ocenê densytometryczn¹ badanie,

10 20 Alergia Astma Immunologia, 2004, 9(1), Tabela VIII. Wyniki badañ obrazowych u chorych leczonych glikokortykosteroidami wziewnymi Leczenie Wyniki ród³o Steroid Dawka dobowa (µg) Czas (mies.) BDP Gêstoœæ koœci Norma [90] BDP ,7 Gêstoœæ koœci Norma [100] 319,3 BDP Gêstoœæ koœci Norma [91] BDP 400 Ró ny Gêstoœæ koœci Norma [101] BDP > 4 Gêstoœæ koœci Norma [102] >12 BDP Zwiêkszenie mineralnej gêstoœci RóŸnica [92] w krêgos³upie: astma 1,8%, nieistotna kontrola 6,1% BUD (œr. 504) 54 Gêstoœæ koœci Norma [93] BDP Gêstoœæ koœci Norma [103] BUD 48 Gêstoœæ koœci Norma [104] FP Gêstoœæ koœci Norma [105] oznaczenia skrótów patrz tabela II przeprowadzili Konig i wsp. [90]. Nie ujawnili oni adnych ró nic pomiêdzy grup¹ chorych otrzymuj¹cych beklometazon w dawce dobowej µg w porównaniu z grup¹ kontroln¹. Równie Martinati i wsp. [100] nie odnotowali ró nic w gêstoœci koœci u dzieci chorych leczonych beklometazonem w dawce 319,3 µg lub kromoglikanem oraz u dzieci zdrowych. W dwóch, trwaj¹cych po 6 miesiêcy badaniach prospektywnych stwierdzono, e zwiêkszenie gêstoœci koœci jest nieznacznie mniejsze u chorych leczonych beklometazonem ni w grupie kontrolnej, ale ró nice te nie by³y znamienne [91,92]. Wœród badañ poœwiêconych ocenie wp³ywu budezonidu dwa badania mia³y charakter d³ugofalowy. Agertoft i Pedersen [93] ocenili wp³yw dawki 504 µg na dobê, któr¹ podawano przez œrednio 4,5 roku. W innym badaniu porównano efekt dzia³ania budezonidu, nedokromilu i placebo. W obu badaniach nie ujawniono adnego istotnego wp³ywu steroidów wziewnych na gêstoœæ koœci [104]. Przy stosowaniu wysokich dawek beklometazonu lub budezonidu wykazano istnienie odwrotnej korelacji dawki z ca³kowit¹ mas¹ kostn¹ [106]. Podsumowanie Leczenie steroidami wziewnymi jest optymaln¹ metod¹ leczenia przeciwzapalnego w astmie oskrzelowej. Skuteczna kontrola objawów pozwala na przywrócenie chorym normalnej aktywnoœci, ograniczenie lub zaprzestanie podawania steroidów systemowych. Oba efekty maj¹ korzystny wp³yw na metabolizm koœci, przewy szaj¹cy ewentualne, na ogó³ nieistotne dzia³ania niepo ¹dane terapii. Jak wynika z dotychczasowych obserwacji steroidy wziewne stosowane w dawkach niskich i œrednich nie maj¹ istotnego wp³ywu na metabolizm kostny i gêstoœæ koœci. Tylko w wyj¹tkowych sytuacjach stosowania wysokich dawek steroidów wziewnych u chorych z wspó³istnieniem innych czynników ryzyka osteoporozy istniej¹ wskazania do okresowych kontrolnych badañ densytometrycznych. Piœmiennictwo 1. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, NHLBI/WHO Workshop Report. NHI. NHBLI Publication No , The British guidelines on asthma management. British Thoracic Society. Thorax 2003; 58 (Suppl. 1). 3. Haahtela T. Early treatment of asthma. Allergy 1999; 54 (Suppl. 49): Barnes PJ, Pedersen S, Busse WW. Efficacy and safety of inhaled corticosteroids: new developments. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: S1-S Sorkness CA. Establishing a therapeutic index for inhaled corticosteroids: part II. J Allergy Clin Immunol 1998; 102: S52-S Lipworth BJ. Systemic adverse effects of inhaled corticosteroid therapy. Arch Intern Med 1999; 159: Passalacqua G, Albano M, Canonica GW i wsp. Inhaled and nasal corticosteroids: safety aspects. Position paper. Allergy 2000; 55: Allen DB. Safety of inhaled corticosteroids in children. Pediatr Pulmonol 2002; 33:

11 Brêborowicz A., Niedziela A. Wybrane aspekty bezpieczeñstwa leczenia glikokortykosteroidami wziewnymi Pedersen S. Long-term outcomes in paediatric asthma. Allergy 2002; 57 (Suppl.74): Allen DB, Bielory L, Derendorf H i wsp. Inhaled corticosteroids: Past lessons and future issues. J Allergy Clin Immunol 2003; 112: S1-S Crowley S. Inhaled glucocorticoids and adrenal function: an update. Pediatr Respir Rev 2003; 4: Bloom JW. Molecular mechanism of glucocorticoid action. w: Severe asthma: pathogenesis and clinical management. Szefler SJ. Leung DYM. (wyd.). New York: Marcel Dekker. Lefant C. (wyd). Lung biology in health and disease series 2001; 159: Belvisi MG, Wicks SL, Battram CH i wsp. Therapeutic benefit of a dissociated glucocorticoid and the relevance of in vitro separation of transrepression from transactivation. J Immunol 2001; 166: Jaffuel J, Demoly P, Gougat C i wsp. Transcriptional potencies of inhaled glucocorticoids. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162; Dluhy RG. Clinical relevance of inhaled corticosteroids and HPA axis suppression. J Allergy Clin Immunol 1998; 101: S447-S Salvatoni A, Piantanida E, Nosetti L, Nespoli L. Inhaled corticosteroids in childhood asthma. Long-term effects on growth and adrenocortical function. Pediatr Drugs 2003; 5: Levine LS, Boston BA. Effect of inhaled corticosteroids on the hypothalamic-pituitary-adrenal axis and growth in children. J Pediatr 2000; 137: Patel L. Clayton PE. Adrenal insufficiency after treatment with fluticasone. Lowest possible dose of inhaled glucocorticoids should be given. BMJ 2002; 325: 836a. 19. Simons FE. Benefis and risks of inhaled glucocorticoids in children with persistent asthma. J Allergy Clin Immunol 1998; 102: Law CM, Preece MA, Warner JO. Nocturnal adrenal suppression in children inhaling beclomethasone dipropionate. Lancet 1986; 1: Prahl P, Jensen T, Bjerregaard-Andersen H. Adrenocortical function in children on high-dose steroid aerosol therapy. Allergy 1987; 42: Goldstein DE. Konig P. Effect of inhaled beclomethasone dipropionate on hypothalamic-pituitary adrenal axis function in children with asthma. Pediatrics 1983; 72: Tinkelman DG, Reed CE, Nelson HS. Offord KP. Aerosol becomethasone dipropionate compared with theophylline as primary treatment of chronic, mild to moderately severe asthma in children. Pediatrics 1993; 92: Wyatt R, Waschek J, Weinberger M i wsp. Effects of inhaled beclomethasone dipropionate and alternate-day prednisone on pituitary-adrenal function in children with chronic asthma. N Engl J Med 1978; 299: Williams H, Read GF, Verrier-Jones ER i wsp. Effect of inhaled beclomethasone dipropionate on saliva cortisol concentrations. Arch Dis Child 1984; 59: Philip M, Aviram B, Leiberman E i wsp. Integrated plasma cortisol concentration in children with asthma receiving lingterm inhaled corticosteroids. Pediatrics 1992; 81: Doull IJM. Freezer NJ. Holgate ST. Growth of prepubertal children with mild asthma treated with beclomethasone dipropionate. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151: Bisgaard H. Damkjaer-Nielsen M. Andersen B i wsp. Adrenal function in children with bronchial asthma treated with beclomethasone dipropionate or budesonide. J Allergy Clin Immunol 1988; 81: Varsano I, Volovitz B, Malik H, Amir Y. Safety of 1 year of treatment with budesonide in young children with asthma. J Allergy Clin Immunol 1990; 85: Volovitz B, Amir J, Malik H i wsp. Growth and pituitary-adrenal function in children with severe asthma treated with inhaled budesonide. N Engl J Med 1993; 329: Volovitz B, Kauschansky A, Nussinovitch M i wsp. Normal diurnal variation in serum cortisol concentration in asthmatic children treated with inhaled beclomethasone dipropionate. J Allergy Clin Immunol 1995; 96: Ferguson AC, Sper S, Manjra A i wsp. Efficacy and safety of high-dose inhaled steroids in children with asthma: a comparison of fluticasone propionate with budesonide. J Pediatr 1999; 134: Hoekx JCM, Hedlin G, Pedersen W i wsp. Fluticasone propionate compared with budesonide: a double blind trial in asthmatic children using powder divices at dosage of 400 mcg/day. Eur Respir J 1996; 9: Lipworth BJ, Clark DJ, McFarlane LC. Adrenocortical activity with repeated twice daily dosing of fluticasone propionate and budesonide given by a large volume spacer to asthmatic children. Thorax 1997; 52: Rao R, Gregson RK, Jones AC i wsp. Systemic effects of inhaled corticoids on growth and bone turnover in childhood asthma: a comparison of fluticasone and beclomethasone. Eur Respir J 1999; 13: Hoekstra MO, Grol MH, Bouman K i wsp. Fluticasone dipropionate in children with moderate asthma. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: Mackenzie CA, Weinberg EG, Tabachnik E i wsp. A placebo controlled trial of fluticasone propionate in asthmatic children. Eur J Pediatr 1993; 152: Peden DB, Berger WE, Noonan MJ i wsp. Inhaled fluticasone propionate delivered by means of two different multidose powder inhalers is effective and safe in a large pediatric population with persistent asthma. J Allergy Clin Immunol 1998; 102: Eid N, Morton R, Olds B i wsp. Decreased morning serum cortisol levels in children with asthma treated with inhaled fluticasone propionate. Pediatrics 2002; 109: Turktas I, Ozkaya O, Bostanci I i wsp. Safety of inhaled corticosteroid therapy in young children with asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 2001; 86: Bisgaard H, Allen D, Milanowski J i wsp. Twelve-month safety nad efficacy of inhaled fluticasone propionate in children aged 1 to 3 years with recurrent wheezing. Pediatrics 2004; 113:e87-e Macdessi JS, Randell TL, Donaghue KC i wsp. Adrenal crises in children terated with high-dose inhaled corticosteroids for asthma. MJA 2003; 178: Goldberg S, Algur N, Levi M i wsp. Adrenal suppression among asthmatic children receiving chronic therapy with inhaled corticosteroid with and without spacer device. Ann Allergy Asthma Immunol 1996; 76: Wolthers OD, Hansen M, Juul A i wsp. Knemometry, urine cortisol excretion and measures of the insulin-like growth factor axis and collagen turnover in the assessement of systemic activity of inhaled corticosteroids. Pediatr Res 1997; 41: Chang CC, Tam AY. Suppression of adrenal function in children on inhaled steroids. J Paediatr Child Health 1991; 27: Katsunuma T, Akasawa A, Iikura Y. Adrenal function of children with bronchial asthma treated with beclomethasone dipropionate. Ann Allergy 1992; 69:

12 22 Alergia Astma Immunologia, 2004, 9(1), Flores D Arcais A, Esposito G, Mariani E i wsp. Inhaled steroids and adrenal function in asthmatic children. Pediatr Asthma Allergy 1998; 12: Zeitlin S, Wood P, Evans A, Radford M. Overnight urine growth hormone, cortisole and adenosine 3 5 cyclic monophosphate excretion in children with chronic asthma treated with inhaled beclomethasone dipropionate. Respir Med 1993; 87: Priftis K, Milner AD, Conway E i wsp. Adrenal function in asthma. Arch Dis Child 1990; 65: Pedersen S, Fugslang G. Urine cortisol excretion in children treated with high doses of inhaled corticosteroids: a comparison of budesonide and beclomethasone. Eur Respir J 1988; 1: Nikolaizik WH, Preece MA, Warner JO. One year follow-up study of endocrine and lung function of asthmatic children on inhaled budesonide. Eur Respir J 1997; 10: Bisgaard H, Pedersen S, Damkjaer-Nielsen M i wsp. Adrenal function in asthmatic children treated with inhaled budesonide. Acta Pediatr Scand 1991; 80: Pedersen S, Hansen R. Budesonide treatment of moderate and severe asthma in children: a dose response study. J Allergy Clin Immunol 1995; 95: 29: Wolthers OD, Pedersen S. Measures of systemic activity of inhaled glucocorticosteroids in children: a comparison of urine cortisol excretion and knemometry. Respir Med 1995; 89: Clark DJ, Clark RA, Lipworth BJ. Adrenal suppression with inhaled budesonide and fluticasone propionate given by a large volume spacer to asthmatic children. Thorax 1996; 51: Agertoft L, Pedersen S. Short term knemometry and urine cortisol excretion in children treated with fluticasone propionate and budesonide: a dose response study. Eur Respir J 1997; 10: Verona E, Petrov D, Cserhati E i wsp. Fluticasone propionate in asthma: astma long term dose comparison study. Arch Dis Child 2003; 88: Freigang B, Ashford DR. Adrenal cortical function after long term beclomethasone aerosol therapy in early childhood. Ann Allergy 1990; 64: Ninan TK, Reid IW, Carter PE i wsp. Effect of high doses of inhaled corticosteroids on adrenal function with severe persistent asthma. Thorax 1993; 48: Broide J, Soferman R, Kivity S i wsp. Low-dose corticotropin test reveals impaired adrenal function in patients taking inhaled corticosteroids. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: Springer C, Avital A, Maayan CH i wsp. Comparison of budesonide and beclomethasone dipropionate for treatment of asthma. Arch Dis Child 1987; 62: Ribeiro LB. Budesonide: safety and efficacy aspects of its longterm use in children. Pediatr. Allergy Immunol 1993; 4: Hoffmann-Streb A, L Allemand D, Niggemann B i wsp. Adrenocortical function in children with bronchial asthma in fluticasone therapy. Monatsschr Konderheilkd 1993; 141: Kannisto S, Korppi M, Remes K i wsp. Adrenal suppression, evaluated by a low dose adrenocorticotropin test, and growth in asthmatic children treated with inhaled steroids. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: Todd G, Dunlop K, Mc Naboe J i wsp. Growth and adrenal supression in asthmatic children treated with high-dose fluticasone propionate. Lancet 1996; 348: Scott MB, Skoner DP. Short-term and long-term safety of budesonide inhalation suspension in infants and young children with persistent asthma. J Allergy Clin Immunol 1999; 104; S Barnes NC, Hallet C, Haris TA. Clinical experience with fluticasone propionate in asthma: a meta analysis of efficacy and systemic activity compared with budesonide and beclomethasone diropionate at half the microgram dose or less. Respir Med 1998; 92: Wong JB, Zacharin MR, Hocking N, Robinson PJ. Growth and adrenal suppression in asthmatic children on moderate to high doses of fluticasone propionate. J Paediatr Child Health 2002; 38: Zwaan CM, Odink RJH, Delemarre-van de Waal HA, Dankert- Roelse JE. Acute adrenal insufficiency after discontinuation of inhaled corticosteroid therapy. Lancet 1992; 340: Carrel AL, Somers S, Lemanske RF, Allen DB. Hypoglycaemia and cortisol deficiency associated with low-dose corticosteroid therapy for asthma. Pediatrics 1996; 97: Zimmermann B, Gold M, Wherrett D, Hanna AK. Adrenal suppression in two patients with asthma treated with low doses of the inhaled steroid fluticasone propionate. J Allergy Clin Immunol 1998; 101: Duplantier JE, Nelson RP, Morelli AR i wsp. Hypothalamicpituitary adrenal axis suppression associated with the use of inhaled fluticasone propionate. J Allergy Clin Immunol 1998; 102: Todd GRG, Wright D, Ryan M. Acute adrenal insufficiency in a patient with asthma after changing from from fluticasone propionate to budesonide. J Allergy Clin Immunol 1999; 103: Taylor AD, Laoprasert N, Zimmerman D i wsp. Adrenal suppression secondary to inhaled fluticasone propionate. Ann Allergy Asthma Immunol 1999; 83: Patel L, Wales JK, Kibirige MS i wsp. Symptomatic adrenal insufficiency during inhaled corticosteroid treatment. Arch Dis Child 2001; 85: Wong JYW, Zacharin MR, Hocking N, Robinson PJ. Growth and adrenal suppression in asthmatic children on moderate to high doses of fluticasone propionate. J Paediatr Child Health Drake AJ, Howells RJ, Shield JPH i wsp. Symptomatic adrenal insufficiency presenting with hypoglycaemia in children with asthma receiving high dose inhaled fluticasone propionate. BMJ 2002; 324: Todd GRG, Acerini CL, Buck JJ i wsp. Acute adrenal crisis in asthmatics treated with high-dose fluticasone propionate. Eur Respir J 2002: 19: Todd GRG, Acerini CL, Ross-Russell R i wsp. Survey of adrenal crisis associated with inhaled corticosteroids in the United Kingdom. Arch Dis Child 2002; 87: Dunlop KA, Garson DJ, Shields MD. Hypoglycemia due to adrenal suppression secondary to high-dose nebulized corticosteroid. Pediatr Pulmonol 2002; 34: Neufeld M, Maclaren NK, Blizzard RM. Two types of autoimmune Addison s disease associated with different polyglandular autoimmune (PGA) syndromes. Medicine 1981; 60: Eisenbarth GS, Verge CF. Immunoendocrinopathy syndromes. W: Williams Textbook of Endocrinology, Wilson JD, Foster DW, Kronenberg HM, Larsen PR (wyd.)., 9 th edition. W.B. Saunders Company, Philadelphia, USA, 1998, 33: Hindmarsch P. Exogenous glucocorticoids influence adrenal function, but assessment can be difficult. BMJ 2002; 324: Walker EA, Stewart MP. β-hydroxysteroid dehydrogenase: unexpected connections. Trends Endocrinol Meatbol 2003; 14: