Leczenie skojarzone GKS/LABA nowe trendy w leczeniu chorych na astmę i przewlekłą obturacyjną chorobę płuc

Transkrypt

1 Leczenie skojarzone GKS/LABA nowe trendy w leczeniu chorych na astmę 251 ARTYKUŁ REDAKCYJNY Leczenie skojarzone GKS/LABA nowe trendy w leczeniu chorych na astmę i przewlekłą obturacyjną chorobę płuc RYSZARDA CHAZAN Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Pneumonologii i Alergologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego; kierownik: prof. dr hab. med. R. Chazan Leczenie skojarzone GKS/LABA nowe trendy w leczeniu chorych na astmę i przewlekłą obturacyjną chorobę płuc Chazan R. Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych Pneumonologii i Alergologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego Wyniki badań klinicznych wykazały, że terapia skojarzona wziewny glikokortykosteroid (GKS) plus długo-działający -mimetyk (LABA) pozwala uzyskać lepszą kontrolę astmy i przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, zmniejszając liczbę zaostrzeń. Są mocne dowody naukowe dla stosowania obu leków w jednym inhalatorze, bowiem wykazują one komplementarne działanie kliniczne i synergizm na poziomie molekularnym. Terapia SMART tzn. jeden inhalator stosowany przewlekle i na żądanie pozwala na lepszą kontrolę przebiegu choroby niż stosowanie na żądanie krótko-działającego mimetyku. Analiza wyników licznych wieloośrodkowych badań klinicznych nie wykazała wpływu GKS i LABA na naturalne zmniejszenie wartości natężonej wydechowej objętości pierwszosekundowej. Tym niemniej wyniki prawie wszystkich badań wykazały korzyści w takich wskaźnikach jak częstość zaostrzeń, poprawa jakości życia i inne wykładniki stanu zdrowia. Słowa kluczowe: astma, przewlekła obturacyjna choroba płuc, glikokortykosteroidy wziewne, długo-działające -mimetyki Pol. Merk. Lek., 2010, XXVIII, 166, 251 Combined therapy ICS/LABA new therapeutical trends in patients with asthma and chronic obstructive pulmonary disease Chazan R. Chair and Department of Internal Medicine, Pneumonology and Allergology, Warsaw Medical University Clinical study results showed that combined therapy inhaled glucocorticosteroid (ICS) plus long-acting -agonists (LABA) allows for better control of asthma and chronic obstructive pulmonary disease, reducing the number of exacerbations. There are strong scientific evidence for the use of both drugs in one inhaler, because they exhibit complementary and synergy of clinical activity at the molecular level. SMART therapy, ie one inhaler used for chronic and ondemand allows for better control of the disease than the use of ondemand short-acting -agonists. Analysis of the results of several multicenter clinical trial failed to demonstrate the impact of LABA on ICS and reduce the value of the natural forced expiratory volume in one second. Nevertheless, the results of almost all studies have shown benefits in such indicators as the frequency of exacerbations, improved quality of life and other exponents of health. Key words: asthma, COPD, inhaled corticosteroids, long acting -agonists Pol. Merk. Lek., 2010, XXVIII, 166, 251 Astma i przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) to dwie choroby których wspólną cechą jest obturacja dróg oddechowych, a u podłoża leży proces zapalny. Jednak obturacja w tych jednostkach chorobowych różni się stopieniem odwracalności. U chorych na astmę jest ona na ogół odwracalna, a u chorych na POChP najczęściej nieodwracalna. Odmienne są też przyczyny rozwoju astmy i POChP, a różny przebieg naturalny tych chorób wyznacza różne cele leczenia. Celem leczenia chorego na astmę wg raportu GINA jest osiągniecie kontroli objawów choroby, zapobieganie zaostrzeniom, utrzymanie optymalnych, najlepiej prawidłowych wartości natężonej wydechowej objętości pierwszosekundowej (FEV 1 ) zapewnienie prawidłowej wydolności fizycznej w tym prawidłowej tolerancji wysiłku, stosowanie leków w taki sposób, żeby maksymalnie ograniczyć działania niepożądane, zapobieganie nieodwracalnym zmianom w drogach oddechowych oraz zapobieganie zgonom z powodu astmy [4]. Celem leczenia chorego na POChP wg zaleceń ERS (European Thoracic Society) i ATS (American Thoracic Society) jest zapobieganie progresji choroby, likwidacja objawów, poprawa tolerancji wysiłku, poprawa stanu zdrowia, zapobieganie i leczenie zaostrzeń, zapobieganie i leczenie powikłań, zmniejszenie objawów niepożądanych związanych z leczeniem oraz zmniejszenie umieralności [2, 12]. Stosowane dotychczas leki u chorych na astmę pozwalają u większości z nich na uzyskanie prawidłowych wartości wskaźników spirometrycznch, podczas gdy u chorych na POChP ograniczają powolne zmniejszanie wartości FEV 1. U chorych na astmę stosowane leki zmniejszają nasilenie procesu zapalnego w drogach oddechowych i u większości likwidują objawy choroby, natomiast u chorych na POChP redukują tylko objawy choroby. Leki stosowane w astmie: Leki przeciwzapalne: glikokortykosteroidy, leki przeciwleukotrienowe, kromony i teofilina; Leki rozkurczowe: krótko- i długo-działające -mimetyki, cholinolityki; Leki skojarzone (kombinacja wziewnych GKS/LABA); Anty IgE. Leki stosowane w POChP: Leki rozkurczowe: krótko-działające -mimetyki i cholinolityki, teofilina, długo-działające -mimetyki i długo-działające cholinolityki; Leki przeciwzapalne: glikokortykosteroidy; Leki skojarzone (kombinacja wziewnych GKS/LABA); Mukolityki; Antybiotyki; Szczepienia.

2 252 R. Chazan LECZENIE CHORYCH NA ASTMĘ Podstawę leczenia chorych na astmę stanowią glikokortkosteroidy (GKS). Tylko one zmniejszają nasilenie procesu zapalnego, zmniejszają nadreaktywność oskrzelową w trakcie ich stosowania. Długotrwałe stosowanie wziewnych GKS (wgks) odwraca obturację, zmniejsza liczbę zaostrzeń choroby, ogranicza potrzebę hospitalizacji, poprawia jakość życia, zmniejsza liczbę zgonów z powodu astmy [30]. Skuteczność wczesnej interwencji stosowania kortykosteroidów wziewnych w łagodnej astmie przewlekłej potwierdziły wyniki badania START podczas pięcioletniej obserwacji w grupie leczonej budezonidem [6]. Większość chorych na astmę poza leczeniem przeciwzapalnym wymaga zastosowania leku rozkurczowego w celu likwidacji objawów wywołanych skurczem oskrzeli. Podstawową grupę leków rozkurczowych u chorych na astmę stanowią -mimetyki. Utrzymanie prawidłowej drożności dróg oddechowych zapewnia przewlekłe stosowanie długo-działających -mimetyków (long-acting agonists LABA). -mimetyki poza działaniem rozkurczowym zwiększają też klirens śluzowo-rzęskowy oraz wpływają na uwalnianie mediatorów z komórek zapalnych. W ostatnim dziesięcioleciu w związku doniesieniami o niebezpiecznych działaniach niepożądanych, zwiększaniu nadreaktywności oraz zgonów w wyniku stosowania LABA obowiązywała zasada stosowania LABA tylko w skojarzeniu z GKS [29]. Salpeter na podstawie meta-analizy wyników 19 badań, w których brało udział blisko 34 tys. chorych wykazał, że stosowanie LABA zarówno u dorosłych jak i dzieci wiązało się z większą liczbą zaostrzeń, które wymagały hospitalizacji oraz zaostrzeń zagrażających życiu, w tym zgonów [28]. Należy jednak podkreślić, że w opracowanym materiale ponad połowa chorych przyjmowała LABA tylko w postaci monoterapii bez równoczesnego stosowania GKS. Bardzo interesujące i zarazem kontrowersyjne wyniki przedstawił w roku 2009 Rodrigo, który analizując wyniki badań u 40 tys. chorych na astmę leczonych LABA w monoterapii lub terapii dodanej do wgks wykazał zmniejszenie o 20% liczby zaostrzeń, w których była konieczność stosowania GKS doustnie i o 32% występowania ostrych zaostrzeń [27]. U chorych na POChP podstawową grupą leków są leki rozkurczowe: mimetyki oraz cholinolityki. Przewlekłe stosowanie wgks nie wpływa na naturalny przebieg choroby i nie jest zalecana u chorych w łagodnym i umiarkowanym stadium POChP. W okresie zaostrzeń dobre efekty uzyskuje się stosując GKS systemowo. U osób z cięższymi postaciami choroby, z częstymi zaostrzeniami w jej przebiegu, zaleca się przewlekle stosowanie wgks. Chorzy na POChP inaczej niż chorzy na astmę odpowiadają też na leki rozkurczowe. U chorych na POChP pod wpływem leczenia zwiększeniu ulega zwykle wartość FVC, a u chorych na astmę FEV 1 lub FEV 1 i FVC. Wskaźnik FEV 1 %VC przed i po leku rozkurczowym u chorych na POChP zwykle się nie zmienia, podczas gdy u chorych na astmę znacznie wzrasta. Jak wynika z obserwacji klinicznej odpowiedź na leki rozkurczowe nie zależy od płci, nie wpływa na nią nałóg palenia, stopień nadreaktywności, stopień ciężkości obturacji ani liczba zaostrzeń. Wielokrotnie też wykazano, że u chorych na astmę krótko-działające -mimetyki (short-acting -agonists SABA) są znacznie bardziej skuteczne niż krótko-działające cholinolityki, natomiast chorzy na POChP lepiej odpowiadają na leczenie cholinolitykami. Wśród chorych na astmę większą korzyść ze stosowania cholinolityków odnoszą osoby powyżej 60 roku życia, bez atopii i z objawami astmy nocnej. Zgodnie z aktualnymi zaleceniami bromek ipratropim (BI) może być użyty alternatywnie tylko u chorych na astmę, którzy nie tolerują SABA [16]. Wiele badań porównawczych, które oceniały działanie LABA oraz cholinolityków przeprowadzono u chorych na POChP. Wyniki tych badań nie są jednoznaczne. Ostatnie meta-analizy wykazały, że zarówno cholinolityki jak i -mimetyki stosowane przewlekle do leczenia stabilnej POChP poprawiają jakość życia, znamiennie zmniejszają liczbę ciężkich zaostrzeń oraz zgonów z powodów oddechowych. Najlepsze wyniki w redukcji objawów i poprawę wyników badań czynnościowych uzyskuje się po zastosowaniu tiotropium vs SABA lub LABA. LECZENIE SKOJARZONE U CHORYCH NA ASTMĘ W leczeniu chorych na astmę złotym standardem wydaje się być stosowanie terapii skojarzonej wgks plus LABA. Dodanie LABA do wgks zmniejsza częstość i nasilenie objawów, łagodzi objawy astmy nocnej, poprawia wskaźniki badań czynnościowych, zmniejsza zużycie leków stosowanych na żądanie, zmniejsza liczbę zaostrzeń oraz pozwala uzyskać szybciej kliniczną kontrolę choroby u większości chorych przy użyciu mniejszej dawki wgks. Wyniki badania FACET (Formoterol and Corticosteroids Establishing Therapy), które przeprowadzono u 852 chorych z niekontrolowaną astmą wykazały, że leczenie skojarzone jest nie tylko skuteczne, ale i bezpieczne. Obserwacje te potwierdziły również wyniki badania OPTIMA (Oxis and Pulmicort Turbuhaler on the Management of Astma), które przeprowadzono u 1970 chorych z łagodną postacią astmy. Są liczne dowody naukowe i kliniczne, że podane łącznie -mimetyk plus GKS zwiększają penetrację GKS do tkanek. Wiele kontrolowanych badań pokazało, że łączne zastosowanie wgks plus LABA w jednym inhalatorze jest podobnie skuteczne, jak podawanie tych substancji w oddzielnych inhalatorach, natomiast adherencja na leczenie jest znacznie większa, co poprawia wyniki leczenia [11]. Warto też zwrócić uwagę na zalety nowej kombinacji extra-fine dwupropionianu beklometazonu i formoterolu (BDP/F) MDI, która umożliwia optymalną dystrybucję leku. Badania scyntygraficzne wykazały, że depozycja leku u zdrowych wyniosła 34%, u chorych na astmę 31%, a u chorych na POCHP 33%. 66% zainhalowanego leku znalazło się w centralnych, a 34% w obwodowych drogach oddechowych. Kombinacja BDP/F zawiera delikatne cząsteczki ( extra-fine ) o średnicy aerodynamicznej (MMAD mass median aerodynamic diameter) 1,1 m uzyskane technologią Modulite. W związku z tym, że tak emitowane cząsteczki osiągają dużą depozycję w płucach nominalna uwalniana dawka beklometazonu w jednym wziewie została zmniejszona z 250 g do 100 g, co powoduje, że zmniejsza się dawka inhalowanego sterydu, która dostaje się do organizmu [5]. Paggiaro i wsp. opublikowali w 2008 r. wyniki badania, w którym wykazano większą poprawę wyników badań czynnościowych po leczeniu BDP 100 mg i 6 mg formoterolu w MDI 2 x dz. w porównaniu z kombinacją flutykazon/salmeterol 125 g/25 g 2 x dz. Ta różnica utrzymywała się również po 12 tyg. leczenia [22]. Huchton G. i wsp. w 2009 r. przedstawili wyniki badania, które wykazały, że kombinacja BDP/F 400 g/24 g powoduje lepszą kontrolę objawów w stosunku do leków nie zawierających cząsteczek extrafine, które były podawane z dwóch oddzielnych inhalatorów w dawkach BDP 1000 g oraz formoterol 24 g [13]. Wyniki tego badania również podkreślają korzyści z leczenia skojarzonego, które pozwala na zmniejszenie dawki stosowanego wgks. Kombinacja zawierająca beklometazon z formoterolem, w przeciwieństwie do dotychczas stosowanych połączeń leków flutykazon/salmeterol oraz budezonid/formoterol, nie jest w chwili obecnej rekomendowana w Polsce przez wytyczne postępowania w astmie i chorobach płuc. Zmniejszenie ciężkości zaostrzeń astmy, które utrudniają dobrą kontrolę choroby oraz wydłużenie czasu do występowania napadów duszności można uzyskać stosując ten sam lek kombinacja (budezonid/formoterol) przewlekle oraz na

3 Leczenie skojarzone GKS/LABA nowe trendy w leczeniu chorych na astmę 253 żądanie tzw. terapia SMART (Single Inhaler Maintenance and Reliever Therapy). Badanie STAY przeprowadzone w grupie 2760 chorych na astmę pokazało, że elastyczne stosowanie kombinacji Symbicort (budezonid/formoterol) przewlekle 2 x dz. 100 g/6 g oraz na żądanie w tej samej dawce okazało się najskuteczniejsze. Taki sposób podawania leków wydłużył czas do pierwszego zaostrzenia, zmniejszył o 45% ryzyko wystąpienia ciężkich zaostrzeń i o 30% lekkich zaostrzeń w stosunku do osób, które regularnie przyjmowały kombinacje (80 g budezonidu i 4,5 g formoterolu) plus SABA (terbutalina) na żądanie, o 47 % ryzyko ciężkich zaostrzeń i o 36% łagodnych zaostrzeń w stosunku do osób, które przyjmowały 4 x większą dawkę budezonidu (320 g 2 x dz.) w monoterapii plus SABA na żądanie [21]. Leczenie przy użyciu metody SMART było bezpieczne, co potwierdziły liczne badania zarówno u chorych na astmę łagodną i umiarkowaną [25], jak również w okresie zaostrzeń [24]. Z praktyki klinicznej wynika, że u wielu chorych z obturają dróg oddechowych mamy trudności z różnicowaniem astmy i POChP, a często obie choroby współistnieją. Przez wiele lat podstawą do różnicowania astmy i POChP był test odwracalności obturacji po podaniu -mimetyku. Jednak coraz więcej chorych zwłaszcza z ciężką postacią astmy ma utrwalone zmiany obturacyjne. Mannino ocenił czułość testu odwracalności (poprawa o15% FEV 1 po leku rozkurczowym) na 44% dla rozpoznania astmy, natomiast swoistość w różnicowaniu z POChP na 72% [17]. Z drugiej strony, aż u 23-42% chorych na POChP stwierdza się zmiany odwracalne. Ponad 50% chorych u których klasyfikowano obturację wg kryteriów ATS/ERS jako nieodwracalną (38% chorych wg kryteriów British Thoracic Society) miało zmienioną klasyfikacje po wykonaniu kolejnych badań spirometrycznych [7]. Zaobserwowano, że chorzy na astmę, którzy palą papierosy, podobnie jak chorzy na POChP gorzej reagują na leczenie GKS. Oporność na GKS u chorych na astmę wiąże się prawdopodobnie z występowaniem u nich nieeozynofilowego zapalenia w drogach oddechowych, z uszkodzeniem funkcji receptora glikokortykosteroidowego i zmniejszeniem aktywności de-acetylazy histonowej (HDAC) [32]. LECZENIE SKOJARZONE (WGKS PLUS LABA) W POCHP U chorych na POChP stwierdza się oporność na leczenie GKS. Prawdopodobną przyczyną oporności na działanie GKS chorych na POChP jest palenie papierosów. Wykazano bowiem, że palenie papierosów obniża aktywność HDAC2 i zwiększa uwalnianie cytokin, co hamuje odpowiedź płucnych makrofagów na działanie GKS [14]. Dobre wyniki uzyskuje się u tych chorych stosując leki w kombibnacji (LABA plus wgks). Badanie retrospektywne prowadzone w latach wykazało, że w grupie chorych, którzy w ciągu 90 dni przed przyjęciem do szpitala otrzymywali wgks w monoterapii lub w skojarzeniu (wgks plus LABA) (n=1288) zmarło 14% vs 28% w grupie, w której chorzy byli leczeni tylko SABA (n=397) (p<0.01). Najlepsze wyniki obserwowano w grupie, która otrzymywała leczenie skojarzone. Meta-analiza wyników 11 randomizowanych badań przeprowadzonych u około 6500 osób w wieku > 45 lat w III i IV stadium POChP (leczenie trwało od 13 do 156 tygodni) potwierdziła skuteczność stosowania kombinacji Seretide (propionian flutykazonu/salmeterol) oraz kombinacji Symbicort (budezonid/formoterol) vs placebo. Osoby które były leczone wgks plus LABA w jednym inhalatorze miały mniej zaostrzeń i mniejsze ryzyko zgonu vs grupa, która otrzymywała placebo [19]. Podobnie meta-analiza 10 badań przeprowadzonych u ponad 7,5 tys. osób z ciężkim POChP (średnia wartość FEV % wartości należnej), w których chorzy otrzymywali leczenie skojarzone: kombinacja wgks/laba vs LABA w monoterapii potwierdziła większą skuteczność leczenia skojarzonego. Analizie poddano wyniki badań, w których chorzy otrzymywali propionian flutykazonu/salmeterol vs salmeterol oraz budezonid/formoterol vs formoterol, czas obserwacji wynosił tygodni. Analiza wyników Seretide (8 badań) i Symbicort (2 badania) wykazała zmniejszenie liczby zaostrzeń, poprawę jakości życia, poprawę funkcji płuc u osób leczonych wgks plus LABA vs LABA w monoterapii, natomiast ryzyko zgonu było podobne w obu grupach [20]. Wyniki wieloośrodkowego międzynarodowego badania TORCH również nie potwierdziły wpływu wgks na redukcję liczby zgonów. Badanie było prowadzone przez 3 lata w grupach równoległych u ponad 6,1 tys. chorych na umiarkowane lub ciężkie POChP. W roku 2008 Celli dokonał ponownie oceny parametrów spirometrycznych z badania TORCH, które były wykonane u ponad 5,3 tys. chorych. Najmniejsze roczne zmniejszenie wartości FEV 1 stwierdzono w grupie leczonych za pomocą kombinacji. Zmniejszenie FEV 1 wyniosło w grupie placebo 55 ml/rok, w grupie otrzymującej tylko salmeterol 42ml/rok, u leczonych propionianem flutykazonu 42 ml/rok, a w grupie, która otrzymywała kombinację Seretide 39 ml/rok. Wartość wskaźnika FEV 1 obniżała się szybciej u palących, z niższym BMI oraz u osób, u których częściej występowały zaostrzenia [9]. Na podstawie analizy wyników kilku wieloośrodkowych badań przeprowadzonych u osób, które otrzymywały wgks wykazano częstsze występowanie zapaleń płuc (badania dotyczyły zarówno flutykazonu jak budezonidu). Ten fakt potwierdziły wyniki badania obserwacyjnego przy wykorzystaniu bazy danych systemu ubezpieczeń w prowincji Quebeck w Kanadzie. Na podstawie tej bazy danych z osób powyżej 65 roku życia z rozpoznaniem zapalenia płuc do szpitala przyjęto (1,9/1000/rok), a umieralność w tej grupie wyniosła 8%. W grupie przyjmującej wgks w okresie 60 dni przed przyjęciem do szpitala ryzyko zapalenia płuc było 2,74 x większe. Po uwzględnieniu różnic wynikających z ciężkości choroby podstawowej i chorób współtowarzyszących ryzyko wystąpienia zapalenia płuc wynosiło 1,7. Obserwowano korelację częstości występowania zapaleń płuc oraz wielkości dawki przyjmowanych wgks. Częściej zapalenie płuc obserwowano w grupie osób, które otrzymywały flutykazon w dawce powyżej 1000 mg. Przypadki zapaleń płuc, które wymagały hospitalizacji i które zakończyły się zgonem były związane z aktualnym stosowaniem dużych dawek wgks [23]. Wieloośrodkowe badanie przeprowadzone w grupie ponad 1700 chorych powyżej 40 roku życia z umiarkowanym do ciężkiego POChP wykazały znamiennie lepszą skuteczność leczenia przy zastosowaniu kombinacji budezonid/ formoterol (Symbicort) i nie obserwowano tej grupie większej liczby zapaleń płuc w stosunku do grupy placebo [31]. Warto podkreślić, że powikłania, a przede wszystkim zgony, w przebiegu POChP, to nie tylko z przyczyn płucnych. W analizie przyczyn zgonu chorych na POChP tylko 35% zgonów było spowodowanych powikłaniami pulmonologicznmi, w 27% przypadków były to przyczyny sercowo-naczyniowe, w 21% - nowotwory, a w 10% inne przyczyny. U 7,5% zmarłych nie dało się ustalić przyczyny zgonu [23]. Wyniki prospektywnego badania ogólnej populacji ponad 15 tys. osób, które trwały 15 lat wykazały związek wartości FEV 1 i wskaźnika umieralności dla obu płci. Po uwzględnieniu wpływu wieku, nałogu palenia, wartości ciśnienia rozkurczowego, stężenia cholesterolu, BMI stwierdzono korelację między zwiększoną liczbą zachorowań na chorobę niedokrwienną serca i udary mózgu oraz obniżoną wartością FEV 1. Potwierdzono korzystny wpływ stosowania budezonidu w prewencji chorób układu krążenia. U 1175 chorych na POChP na 60 incydentów niedokrwiennych, które wystąpiły u 49 chorych, 18 było w grupie leczonej budezonidem, a 31 w grupie otrzymującej placebo. Szacowany wskaźnik zdarzeń sercowych w grupie leczonej budezonidem wynosił 0,58 (95% CI ; P = 0.043) [15].

4 254 R. Chazan Na podstawie analizy zgonów przeprowadzonej w ciągu roku w grupie ponad 145 tys. osób powyżej 45 roku życia, chorych na POChP po uwzględnieniu zarówno pulmonologicznych jaki i kardiologicznych przyczyn zgonu, najskuteczniejszą grupą leków i jedyną która zmniejszała umieralność chorych na POChP okazały się GKS. Z grupy chorych zmarło w ciągu roku osób. Przyczynę zgonu udało się ustalić u U 2405 chorych był to zgon z powodu choroby układu oddechowego, u 3159 z powodu chorób układu krążenia. W analizie oceniano rodzaj leczenia zastosowany w ciągu ostatnich 6 m-cy przed śmiercią. Wskaźnik umieralności (OR), który uwzględniał wszystkie przyczyny zgonu wyniósł: 0.80 (CI, 0.78 to 0.83) dla osób leczonych wgks; 0.92 (CI, 0.88 to 0.96) dla otrzymujących LABA; 1.05 (CI, 0.99 to 1.10) dla teofilliny oraz 1.11 (CI,1.08 to 1.15) dla ipratropium. Leczenie ipratropium było związane ze zwiększeniem liczby zgonów z przyczyn sercowych OR 1.34 (CI ,7), natomiast w grupie chorych, którzy otrzymywali wgks umieralność z powodów sercowo-naczyniowych była niższa OR 0.8 (IC ). W badaniu nie oceniano nałogu palenia, ani wyników badań czynnościowych. Wyniki tych analiz wymagają dalszej obserwacji [33]. U chorych na ciężkie POChP kombinacja wgks/laba wydaje się być bardziej skuteczna niż inne leki. Te obserwacje potwierdziło roczne badanie INSPIRE (Investigating New Standards for Prophylaxis in Reducing Exacerbations). W badaniu INSPIRE porównywano leczenie za pomocą tiotropium 18 g 1 x dz. vs kombinacja propionian flutykazonu/ salmeterol (PF /SAL) 500 g/50 g 2 x dz. Liczba zaostrzeń była porównywalna w obu grupach. W grupie kombinacji PF/S mniej było epizodów wymagających doustnych GKS 0,85/rok, więcej natomiast było leczonych antybiotykami. W grupie PF/SAL niższa była umieralność (n=21) 3% vs (n=38) 6%, więcej natomiast było zapaleń płuc 8% vs 4% [35]. Ostatnio opublikowane wyniki badania, w którym porównywano skuteczność kombinacja (salmeterol/propionian flutykazonu) 2 x dz. vs tiotropium 1 x dz. plus formoterol 2 x dz. u chorych na umiarkowane POChP wykazały większą skuteczność leczenia skojarzonego tiotropium plus formoterol [26]. U chorych z ciężką postacią POChP > 40 r życia z częstymi zaostrzeniami, którzy wymagali leczenia doustnymi GKS dodanie do tiotropium kombinacji BUD/FORM powodowało poprawę wyników badań czynnościowych, poprawę jakości życia oraz zmniejszenie objawów nasilenia choroby, zmniejszenie częstości zaostrzeń i ryzyka hospitalizacji oraz doraźne zużycie krótko-działających leków rozkurczowych [34]. PODSUMOWANIE Wybór optymalnej terapii u chorych na astmę i POChP zależy od stopnia obturacji dróg oddechowych, dlatego w ocenie skuteczności leczenia w badaniach klinicznych należy zawsze uwzględnić stadium choroby. Badania kliniczne potwierdziły, że leczenie chorych na astmę przewlekłą za pomocą kombinacji BUD/FORM przewlekłe i doraźne jest bardzo skuteczne dla uzyskania kontroli astmy i zapobiega zaostrzeniom. Wg P. Barnes a prawdopodobnie interakcja na poziomie molekularnym między -agonistą i GKS potęguje działanie kombinacji stosowanej doraźnie [3]. Na podstawie wyników wielu badań i obserwacji klinicznych wydaje się, że terapia skojarzona, która jest złotym standardem w leczeniu chorych na astmę umiarkowaną i ciężką, znajduje również zastosowanie u chorych na umiarkowane i ciężkie POChP. Niewątpliwie bardzo ważnym czynnikiem, który wpływa na dobrą kontrolę przebiegu astmy i POChP jest stosowanie się chorego do zaleceń Bardzo ważnym czynnikiem w skuteczności terapii, który podkreślają w swoich wypowiedziach również pacjenci pytani, co jest dla nich najważniejsze w terapii, jest możliwość przyjmowanie leków 1 x dz. Na świecie prowadzone są liczne wieloośrodkowe randomizowane badania, w różnych fazach badań klinicznym, które dotyczą skuteczności i bezpieczeństwa nowych długodziałających leków tzw. ultra-laba i ultra-lama. Do ultra -LABA do stosowania 1 x/dobę można zaliczyć karmoterol, indakaterol i wiele związków GSK opisanych jako ,597901, , natomiast do ultra LAMA: aklidinium, LAS-35201, GSK GSK , NVA-237 czy OrM3. Biorąc pod uwagę fakt, że złotym standardem leczenia astmy i POChP jest terapia skojarzona, która uwzględnia różne mechanizmy w wieloczynnikowej patogenezie tych chorób wydaje się oczywistym, że przyszłością terapii tych chorób będą kombinacje różnych grup leków. Dla chorych na astmę LABA plus wgks, a dla chorych na POChP MABA czyli połączenie LABA z LAMA [8]. Należy podkreślić, że zakończyły się też badania kliniczne nowej grupy leków: inhibitorów PDE-4 (fosfodiesterazy-4) u chorych na POChP, które dodane do dotychczasowych leków rozkurczowych zmniejszają liczbę zaostrzeń, a u chorych wymagających GKS zmniejszają konieczność ich stosowania [1, 18]. PIŚMNIENNICTWO 1. Agusti A.: The efficacy and safety of cilomilast in COPD. Drugs, 2008; 68: suppl.2, ATS/ERS Standards for Diagnosis and treatment of COPD. Eur. Respir. J., 2004; 23: Barnes P.: Scientific rationale for using a single inhaler for asthma control. Eur. Respir. J., 2007; 29: Bateman E.D., Hurd S.S., Barnes P.J. et al.: Global Strategy for asthma management and prevention GINA: executive summary. Eur. Respir. J., 2008; 11: Bousquet J., Poli G., Acerbi D. et al. : Systemic exposure and implications for lung deposition with extra-fine hydrofluoroalkane beclometasone dipropionate/formoterol fixed ombination. Clin. Pharrmacokinet., 2009; 48: Busse W.W., Pedersen S., Pauwels R.A. et al.: START Investigators Group: The Inhaled Steroid Treatment As Regular Therapy in Early Asthma (START) study 5-year follow-up: effectiveness of early intervention with budesonide in mild persistent asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 2008; 121: 5, Calverley P.M., Burge P.S., Spencer S. et al.: Bronchodilator reversibility testing in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax, 2003;98: Cazzola M., Matera M.G.: Novel long-acting bronchodilators for COPD and asthma. Br. J. Pharmacol., 2008; 155: Celli B., Thomas N.E., Anderson J.A. et al.: Effect of pharmacotherapy on rate of decline of lung function in COPD. Results from TORCH study. Am. J. Crit. Care Med., 2008; 178: Ernst P., Gonzales A.V., Brassard P. et al.: Inhaled corticosteroid use in chronic obstructive pulmonary disease and risk of hospitalization. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2007; 176: Foden J., Hand C.H.: Does use of corticosteroid long-acting agonist combination inhaler increase adherence to inhaled corticosteroids? Prime Care Respir. J., 2008; 12: Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Guidelines, Global strategy for the diagnosis management and prevention of COPD. Available from Huchon G., Magnussen H., Chuchali A. et al.: Lung function and asthma control with beclomethasone and formoterol in a single inhaler. Respir. Med., 2009; 103: Ito K., Lim S., Caramori G. et al. : Cigarette smoking reduces histone deacetylase 2-expression, enhances cytokine expression and inhibits glucocorticoid actions in alveolar macropahges. FASEBJ, 2001; 15: Löfdahl C-G. et al.: EUROSCOP. Eur. Respir. J., 2007; 29: National Asthma Education and Prevention Program Export Panel Raport 3 guideliness fot the Diagnosis And Management Summary raport J. Allergy Clin. Immunol., 2007; 220: suppl Mannino D.M., Gagnon R.C., Pety T.L. et al.: Obstructive lung disease and low function in adult in the United States: data from the National Health and Nutrition Examination Survey Arch. Int. Med., 2000; 160: McIvor R.A.: Roflumilast: systemic therapy for chronic obstructive pulmonary disease. Chest, 2008; 134: Nannini L.J., Cates C.J., Lasserson T.J. et al.: Combined corticosteroid and long-acting B-agonist in one inhaler versus placebo for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst. Rev., 2007; issue 4: Art. No CD

5 Leczenie skojarzone GKS/LABA nowe trendy w leczeniu chorych na astmę Nannini L.J.: Combined corticosteroid and long-acting B-agonist in one inhaler versus monotherapy corticosteroid or long-acting B-agonis for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database. Syst. Rev., 2007;issue 4 Art. No: CD O Byrne P.M.: Acute asthma intervention: Insight from the STAY study. J. Allergy Clin. Immunol., 2007;119: Paggiaro P., Nicolini G., Pepi A.: Extra-fine beclomethasone dipropionate formoterol hydrofloroalkane-propelled inhaler in asthma. Expert Rev. Respir. Med., 2008;2: Rabe K.F.: Treating COPD. The TORCH trial. P value. N. Engl. J. Med., 2007;356: Rabe K.F., Atienza T., Magyar P. et al.: Effect of budesonide with formoterol for reliever therapy in asthma exacerbations. A randomized controlled double blind study. Lancet, 2006;368: Rabe K.F., Pizzichini E., Stillberg E. et al.: Budesonide/formoterol in a single-inhaler for maintenance and relief in mild to moderate asthma. A controlled double blind trial. Chest, 2006;129: Rabe K.F., Timmer W., Sagkriotis A. et al.: Comparison of combination of tiotropium plus formoterol to salmeterol plus fluticasone in moderate COPD. Chest, 2008;134: Rodrigo G.J., Moral V.P., Marcom L.G. et al.: Safety of regular use of longacting beta2 agonists as mono therapy or added to inhaled corticosteroids in asthma. A systemic review. Pulm. Pharmacol. Ther., 2009; 22: Salpeter S.R., Buckey N.S., Ormiston T.M.: Meta-analysis effect of longacing beta-agonists on severe asthma exacerbations and asthma-related death. Ann. Intern. Med., 2006; 144: Salpeter S.R., Ormiston T.M., Salpeter E.T.: Meta analysis respiratory tolerance to regular use of long-acting agonists use in patients with asthma. Ann. Intern. Med., 2004; 142: Suissa S., Ernst P.: Inhaled corticosteroids impact on asthma morbidity and mortality. J. Alergy Clin. Immunol., 2001; 107: Tashkin D.P., Rennard S.I., Marin P. et al.: Efficacy and safety of budesonide and formoterol in one pressurized metered dose inhaler in patients with moderate to very severe chronic obstructive pulmonary disease. Drugs, 2008; 68: Thomson N.C., Chaudhuri R.: Asthma in smokers challenges and opportunities. Curr. Opinion Pulm. Med., 2009; 15: Todd A., Pickard S., David H.: Risk for death associated with medications for recently diagnosed chronic obstructive pulmonary disease. Ann. Intern. Med., 2008;149: Welte T., Miravitlies M., Hermandez P.: Efficacy and tolerability of budesonide /formoterol added to tiotropium in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2009; 180: Wędzicha J., Calverley P., Seemungal T.A. et al.: The prevention of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations by salmeterol/fluticasone propionate or tiotropium bromide. The INSPIRE trial. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2008; 177: Adres do korespondencji: Prof. dr hab. med. R. Chazan, Klinika Chorób Wewnętrznych, Pneumonologii i Alergologii WUM, Warszawa, ul. Banacha 1 XXXI Zjazd Polskiego Towarzystwa Chorób Płuc 1-4 września 2010 r. Mikołajki Główne tematy zjazdu: POChP astma i alergie śródmiąższowe choroby płuc zakażenia układu oddechowego obturacyjny bezdech we śnie nadciśnienie płucne i zator tętnicy płucnej gruźlica i inne mykobakteriozy rzadkie choroby układu oddechowego Kierownik naukowy: Prof. dr hab. med. Władysław Pierzchała Organizator: Zarząd Główny Polskiego Towarzystwa Chorób Płuc, Samodzielny Publiczny Zespół Gruźlicy i Chorób Płuc w Olsztynie Pharma2pharma, ul. Ogrodowa 1a/3, Warszawa tel.: (22) , faks: (22) , biuro@zjazdptchp.pl Ważne daty: do 31 marca 2010 roku zgłoszenia prac oryginalnych; do 30 czerwca 2010 roku zgłoszenia uczestnictwa