POLIMORFIZM Allele wielokrotne. Chr.19- gen H/h Chr.19- gen Se/se. Układy grupowe krwi

Transkrypt

1 Allele wielokrotne POLIMORFIZM Chr.19- gen H/h Chr.19- gen Se/se Chr. 9- gen I i Układy grupowe krwi Nazwa l. genów l. antygenów l. alleli AB0 3 (I; H; Se) 3 (A; B; H) 10(I); 2(H); 2 (Se) Rh 2 (RHD; RHC) 3 (D; C; ) >10 MNS 2 (MN; S) 4 (M; N; S; s) >10 Kell 1 (Kell) 25 (7 ma znaczenie kliniczne) >10 Lewis 2 (Le; I; Se) 6 >10 Xg

2 Konflikt serologiczny Rh (-) brak antygenów; Rh(+) obecność antygenów na powierzchni erytrocytów Przeciwciała w osoczu mają charakter odpornościowy; wytwarzane są TYLKO na skutek nieswoistej obecności antygenu. Mają zdolność przenikania przez łożysko POLIMORFIZM MHC II MHC I Antygeny patogeny osobniki populacja Wytwarzanie melanin u ssaków jest kontrolowane przez geny oddziałujące na różnych poziomach: tkankowym, regulują ilość i rozmieszczenie melanocytów w tkankach komórkowym, oddziaływują na strukturę i/ lub funkcję melanocytów (ilość, rozmieszczenie barwnika w komórkach) 2

3 MLANOCYTY Dendryty melanocytów wnikają pomiędzy keratynocyty, budujące łodygę włosa Pigment barwi korę włosa nadając mu odpowiedni kolor Melanocyt- to jądrzasta komórka, znajdująca się w warstwie podstawnej naskórka W melanocycie zachodzi synteza pigmentu w organellachmelanosomach Kształt melanocytu jest nieregularny, posiada wypustki, którymi odbywa się transport melanosomów Czym jest pigment? Pigment jest polimerem z grupy melanin We włosie wyróżnia się dwa rodzaje pigmentu: brązowy do czarnego- eumelaninę oraz żółty do czerwonego feomelaninę umelanina- (z greckiego: prawdziwie ciemny) to pigment o dużych cząsteczkach, cykliczny polimer nierozpuszczalny, jego odcień może być brązowy, brunatny, aż do czarnego Feomelanina- (z greckiego: śniady; przydymiony) to pigment o znacznie mniejszych cząsteczkach, oligomer, jego odcień może być żółty, czerwony lub pomarańczowy Jak powstaje pigment? Pigment powstaje na drodze przemian biochemicznych: A L-TYROZYNA hydroksylaza tyrozynowa DOPA oksydaza fenyloalaninowa DOPAchinon glutation/ A cysteina cysteinylodopa A nzym Aminokwas Składnik krytyczny feomelanina 3

4 Jak powstaje pigment? Pigment powstaje na drodze przemian biochemicznych: A L-TYROZYNA hydroksylaza tyrozynowa DOPA nzym oksydaza fenyloalaninowa DOPAchinon A Aminokwas MC1R P receptor melanokortyny leukodopachrom P Peptyd Składnik TYRP2 tautomeraza dopachromowa krytyczny TYRP1 oksydaza DHICA DOPAchrom oksydaza DHI eumelanina (gęsta) eumelanina (rzadsza) Punkty zwrotne w syntezie melanin hydroksylaza tyrozynowa L-TYROZYNA DOPA Gen C? allel dziki (aktywny) jest dominujący i koduje enzym hydroksylazę tyrozynową allel zmutowany (nieaktywny) jest recesywny, w układzie homozygotycznym powoduje albinizm? NI Hydroksylaza tyrozynowa nie ma związku z albinizmem u psów Za albinizm odpowiedzialny jest gen SLC45A2, który odpowiada za kształt (deformację) i ilość melanosomów. Punkty zwrotne w syntezie melanin TYRP1 oksydaza DHICA DOPAchrom oksydaza DHI eumelanina (gęsta) eumelanina (rzadsza) Tyrosinase-Relatet Protein 1 TYRP1 oksydaza DHCIA kodowana jest przez gen B jego zmutowane allele b d ; b c ; b s ; są aktywne ale powodują powstanie oksydazy DHI. Genotypy: BB; Bb d ;Bb c ; Bb s - to kolor czarny Genotypy: b d b d ; b c b c ; b s b s ; b d b c ; b d b s ; b c b s - to kolor czekoladowy Gen B allel dziki (aktywny) jest dominujący i koduje TYRP1- umaszczenie czarne allele zmutowane (aktywne) są recesywne powodują umaszczenie czekoladowe 4

5 Punkty zwrotne w syntezie melanin P receptor melanokortyny DOPAchinon glutation/ cysteina A leukodopachrom cysteinylodopa DOPAchrom eumelanina (gęsta) eumelanina (rzadsza) feomelanina Punkty zwrotne w syntezie melanin receptor melanokortyny ligandy m e Hormon stymulujący melanocyty Melanocite Stimulating Hormone- α-msh Białko sygnałowe Agouti (blokuje syntezę eumelaniny) Agouti SIgnaling Peptide -ASIP Receptor Melanokortyny MC1R kodowany jest przez gen jego allele dominujące oraz m pozwalają na przyłączenie dwóch rodzajów ligandów (małych cząsteczek wywołujących sygnał do dalszej syntezy lub jej braku) Allel recesywny e, upośledza receptor, sprawiając, że może on połączyć się tylko z jednym rodzajem ligandu Genotypy: ; e- to kolor czarny lub czarny agouti Genotypy: m; mm lub me- to kolor żółty lub czerwony ale z czarną maską Genotyp: ee- to kolor żółty lub czerwony Punkty zwrotne w syntezie melanin receptor melanokortyny Obecność dwóch ligandów przyłączających się do receptora na zmianę sprawia, że do kory włosa w czasie jego wzrostu dochodzi raz eumelanina, raz feomelanina Hormon stymulujący melanocyty Melanocite Stimulating Hormone- α-msh Osobniki, u których receptor nie może wiązać się z MSH, nie wytworzą eumelaniny Białko sygnałowe Agouti (blokuje syntezę eumelaniny) Agouti SIgnaling Peptide -ASIP 5

6 Białko sygnałowe Agouti Geny A wykazują największą liczbę wariantów spośród dotychczas poznanych genów odpowiedzialnych za umaszczenie Ligandy łączą się z receptorami i oddziałują na POJDYNCZ włosy W zależności od wariantu genu, ligand wykazuje różne powinowactwo do receptora Wśród wariantów istnieje hierarchia: a y > a w >a t >a a y - bardzo duże powinowactwo- maść żółta a w - allel, który reprezentowany jest u niewielu ras współczesnych (owczarki niemieckie)- umaszczenie wilczaste a t (a s )?- najbardziej rozprzestrzeniony w różnych rasach-odpowiada za podpalanie a-allel (nieaktywny) odpowiada za brak ligandu, czyli wyklucza umaszczenie feomelanistyczne (żółte-czerwone) Czerń Allele z locus K odpowiedzialne za kodowanie białka β-defensyny 103 (CBD 103), która upośledza łączenie ligandu ASIP z receptorem melanokortyny (MC1R). K B - dominujący powoduje powstanie jednolitej maści eumelanistycznej k br -blokuje ASIP tylko w wybranych komórkach- powstają pręgi k- allel nieaktywny, nie wpływa na przyłączenie ligandu ASIP Rozjaśnienie Optycznie, rozjaśnienie pigmentu jest wywołane jego upośledzoną dystrybucją pigmentu we włosie a nie zmianą jego ilości! Gen D koduje białko- melanofilinę (MLPH), która bierze udział w transporcie ziaren pigmentu Allel recesywny d (niekatywny) upośledza transport pigmentu, w ten sposób pigment gromadzi się tylko w podstawie włosa i odbite światło zmienia właściwą barwę. 6

7 Podstawowe geny umaszczenia - włos ciemny (eumelanina), włos jasny (feomelanina) B- włos czarny, włos czekoladowy (eumelanina) A- włos agouti (eumelanina +feomelanina) K- włos czarny (eumelanina) D- włos rozjaśniony (eumelanina lub feomelanina).b.aakkd.- włos czarny (eumelanina).b.a t.k B.D.- włos czarny (eumelanina)- bez podpalania eeb.a t.k B.D.- włos żółty (feomelanina).bbaakkdd- włos żółty (eumelanina rzadka w podstawie włosa) na czerwono zaznaczone są allele, które oddziałują na pozostałe geny! pigenetyka opisuje zjawiska, w których genetycznie identyczne komórki lub organizmy mają różną ekspresję genów, co powoduje różnice fenotypowe. Te zmiany są dziedziczne! Zmiany te mogą być przekazywane komórkom potomnym oraz nowym pokoleniom. pigenom-oznacza informacje kodowane poza sekwencją DNA, powodowane modyfikacją struktury chromatyny lub modyfikacją wiązań kowalencyjnych w DNA- metylacją Różne rodzaje modyfikacji epigenetycznych prowadzą do zmiany sposobów ekspresji Ten sam genotyp Różny fenotyp 7

8 Metylacja DNA- Najczęściej cytozyny, rzadziej adeninykowalencyjne przyłączenie grupy metylowej CH 3 Zachodzi pod koniec fazy S. Za powstanie metylacji odpowiedzialne są specjalne enzymy: DNAmetylotransferazy- różnych typów (MT) Powstały wzór metylacyjny (powstały przez zmetylowanie wybranych nukleotydów w ciągu sekwencji może być dziedziczony! A T G C G T A C T A T G C G T A C T 5 A T G C G T A C T T A C G C A T G A MT1 T A C G C A T G A 3 T A C G C A T G A A T G C G T A C T przeniesienie metylacji A T G C G T A C T T A C G C A T G A T A C G C A T G A Modyfikacje DNA - W genomie znajduje się 28 millionów wysp CpG % jest zmetylowana - metaylacja może być zróżnicowana komórkowo w rejonach promotorów genów 8

9 Modyfikacja histonów następuje poprzez dołączanie odpowiednich grup do regionów amino-terminalnych. Najczęście spotykane modyfikacje- acetylacja; metytlacja; ubikwitacja; fosforylacja; SUMOilacja (small ubiquitin-related modifier). Modyfikacje histonów Aktywacja: H3K4me3 Wyciszanie: H3K9me3, H3K27me3 SKUTKI MTAYLACJI: imprinting genomowy inaktywacja chromosomu X tworzenie kompleksów heterochromatyny fakultatywnej= wyciszanie genów zmiany rozwojowe (zarodka) specyficznie tkankowa kontrola ekspresji genów 9

10 Gen Wyciszany allel Różnice w ekspresji IGF2 (insulinopodobny czynnik wzrostu typ2) Matczyny Imprinting W większości tkanek PG1/MST Matczyny W tkankach płodu UB3A (ligaza ubikwityna-białko) KCNQ1 (białko związane z kanałem potasowym) WT1 (gen nowotworu Wilms a) kspresja bialleliczna W wątrobie, mózgu i chondrocytach W tkankach, we krwi u dorosłych osobników Ojcowski Tylko w mózgu W większości tkanek Ojcowski W większości tkanek W sercu Ojcowski Częsty imprinting w komórkach łożyska i w mózgu W nerce IMPRINTING GNOMOWY- PIĘTNO GNOMOW Delecja w chromosomie 15 (15q11-13): zespół Angelmana (brak genu UB3A- ulegającego ekspresji TYLKO w chromosomie matczynym)- chromosom z delecją musi pochodzić od matki zespół Prader- Willi ego (brak genu MGL2- ulegającego ekspresji TYLKO w chromosomie ojcowskim)- chromosom z delecją musi pochodzić od ojca MGL2 delecja UB3A z. Prader-Willi ego z. Angelmana 10

11 k. totipotentna= wszystko k. pluripotentna= wszystko oprócz trofoblastu k. multipotentnta= wszystko w obrębie danej tkanki k. unipotentna= wyspecjalizowana 11

12 DZIDZICZNI NOWOTWORÓW Zespół BRCA1 (rak sutka)- mutacja (uszkodzenie) genu BRCA1 Nosicielki mutacji zmutowanego genu mają 50-80% ryzyko rozwoju raka piersi i 40% ryzyko rozwoju raka jajnika. W populacji polskiej 75% dla raka sutka i 47% dla raka jajnika Jedna kopia genu zostaje utracona (delecja) lub uszkodzona, a druga jest dezaktywowana przez nieprawidłową metylację promotora. Prowadzi to do bi-allelicznej inaktywacji i zupełnego braku funkcji genu BRCA1. 12