Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji

Transkrypt

1 Agencja Oceny Technlgii Medycznych i Taryfikacji Rekmendacja nr 68/2015 z dnia 31 sierpnia 2015 r. Prezesa Agencji Oceny Technlgii Medycznych i Taryfikacji w sprawie bjęcia refundacją prduktu leczniczeg: Mitxantrn-Ebewe, Mitxantrum, kncentrat d sprządzania rztwru d infuzji, 2 mg/ml, 1 filka p 10 ml we wskazaniach: rak piersi z przerzutami, chłniak nieziarniczy (typu nn-hdgkin), stra białaczka nielimfcytwa, w mnterapii lub w skjarzeniu z innymi lekami przeciwnwtwrwymi; wtórna pstępująca (SPMS) lub nawracając-ustępująca (RRMS) pstać stwardnienia rzsianeg Prezes Agencji nie rekmenduje bjęcia refundacją prduktu leczniczeg Mitxantrn- Ebewe, Mitxantrum, kncentrat d sprządzania rztwru d infuzji, 2 mg/ml, 1 filka p 10 ml we wskazaniach: rak piersi z przerzutami, chłniak nieziarniczy, stra białaczka nielimfcytwa, wtórna pstępująca (SPMS) lub nawracając-ustępująca (RRMS) pstać stwardnienia rzsianeg na prpnwanych warunkach. Prezes Agencji rekmenduje bjęcie refundacją we wskazaniu wtórna pstępująca (SPMS) lub nawracając-ustępująca (RRMS) pstać stwardnienia rzsianeg w ramach drębnej grupy limitwej pd warunkiem bniżenia ceny d pzimu ceny zbytu nett mitksantrnu sprwadzaneg w ramach imprtu dcelweg. Uzasadnienie rekmendacji Prezes Agencji, birąc pd uwagę stanwisk Rady Przejrzystści, dstępne dwdy naukwe, warunki finanswania świadczenia raz aktualne uwarunkwania rganizacji udzielania świadczeń z wykrzystaniem substancji czynnej mitksantrn, nie znajduje uzasadnienia za finanswaniem wniskwanej technlgii na prpnwanych warunkach. Ocena efektywnści klinicznej we wskazaniach nklgicznych sugeruje prównywalną skutecznść kliniczną mitksantrnu z alternatywnymi technlgiami medycznymi, ale jedncześnie wskazuje na grszy prfil bezpieczeństwa. U pacjentów przyjmujących schematy leczenia zawierające mitksantrn w terapii chłniaka nieziarniczeg, występwał wyższe ryzyk wystąpienia neutrpenii 3 i 4 stpnia, trmbcytpenii 3 i 4 stpnia. Natmiast w badaniu dtyczącym strej białaczki nielimfcytwej dntwan wyższy dsetek pacjentów utracnych z leczenia/badania z pwdu tksycznści schematu zawierająceg wniskwaną substancję. Agencja Oceny Technlgii Medycznych i Taryfikacji ul. I. Krasickieg 26, Warszawa tel fax NIP REGON sekretariat@atmit.gv.pl

2 Rekmendacja nr 68/2015 Prezesa AOTM z dnia 31 sierpnia 2015 r. W każdym z prównań, gdzie użyt analizy minimalizacji ksztów, schemat zawierający mitksantrn był drższy d kmparatra. Analiza wpływu na budżet wniskdawcy dtycząca wskazań nklgicznych wskazuje szczędnści. Jednakże w sytuacji gdy uwzględnina zstanie realna cena zbytu nett mitksantrnu dstępneg w ramach imprtu dcelweg i zweryfikwana zstanie wycena świadczenia, w ramach któreg lek jest rzliczany Prcedura pdania leku zawierająceg substancję czynną (Mitxantrnum) 100 mg, t pzytywna decyzja refundacyjna wiązać się będzie ze wzrstem wydatków ze strny płatnika publiczneg. Wbec grszeg prfilu bezpieczeństwa, wyższych ksztów terapii niż alternatywne technlgie medyczne raz wyższej ceny zbytu nett w prównaniu d mitksantrnu dstępneg w ramach imprtu dcelweg, nie znajduje się przesłanek za refundacją wniskwanej technlgii w ramach W leczeniu stwardnienia rzsianeg przedstawine dwdy mające uzasadniać bjęcie refundacją wniskwanej technlgii są graniczne, ale stanwią przesłankę za tym, że mitksantrn mże być pcją terapeutyczną w grupie pacjentów, którzy zstali zdyskwalifikwani z leczenia w ramach prgramów lekwych z użyciem innych terapii. Nie przedstawin dwdów naukwych prównujących efekty terapeutyczne względem leków, które są aktualnie refundwane w ramach prgramów lekwych. Analiza eknmiczna ze względu na niespójnść między załżeniami badania kliniczneg (cena skutecznści i bezpieczeństwa terapii u pacjentów uprzedni nielecznych) a załżeniami mdelu eknmiczneg (cena płacalnści mitksantrnu stswaneg w trzeciej linii leczenia) jest niewiarygdna i nie mgła być pdstawą d wniskwania płacalnści terapii. Analiza minimalizacji ksztów wniskwanej technlgii względem mitksantrnu sprwadzaneg w ramach imprtu dcelweg wskazuje, że cena zbytu nett wniskwanej technlgii jest wyższa. Wbec pwyższeg nie znajduje się uzasadnienia dla refundacji przedmitwej terapii w cenie wyższej niż becnie sprwadzany mitksantrn w ramach imprtu dcelweg, który dstarczany mże być pacjentm w ramach leczenia szpitalneg. Przedmit wnisku Zlecenie Ministra Zdrwia dtyczy zasadnści finanswania ze śrdków publicznych prduktu leczniczeg Mitxantrn-Ebewe, Mitxantrum, kncentrat d sprządzania rztwru d infuzji, 2 mg/ml, 1 filka p 10 ml, kd EAN , dla któreg prpnwana we wnisku bjęcie refundacją cena zbytu nett wynsi. Prpnwana kategria dstępnści refundacyjnej: lek dstępny w ramach katalgu chemiterapii, z pzimem dpłatnści dla pacjenta: bezpłatnie, w ramach nwej grupy limitwej. Pdmit dpwiedzialny nie przedstawił prpzycji instrumentu dzielenia ryzyka. Prblem zdrwtny Rak piersi z przerzutami Rak piersi wywdzi się z nabłnka przewdów lub zrazików gruczłu sutkweg. Zgdnie z danymi Krajweg Rejestru Nwtwrów w 2010 rku stanwił kł 22% gółu zachrwań na nwtwry złśliwe u płci żeńskiej. Szczyt zachrwalnści dntwuje się u kbiet w wieku lat. W latach rczny wskaźnik przeżywalnści wynsił 93,2%. Natmiast 5-letnie przeżycie 77,2%. 2

3 Rekmendacja nr 68/2015 Prezesa AOTM z dnia 31 sierpnia 2015 r. Wniskwane wskazanie dtyczy przerzutweg raka piersi, który dpwiada IV stpniu zaawanswania. Przerzuty najczęściej występują w tkankach miękkich, kściach, płucach, wątrbie raz mózgu. D najczęstszych bjawów raka piersi zalicza się pjawienie bezblesneg guza bądź zgrubienia w brębie gruczłu piersiweg. W chwili gdy nwtwór jest zaawanswany wystąpić mże także: zaburzenie symetrii, defrmacja piersi lub zmiany na skórze, ból, wyciek z brdawki, złuszczenie się skóry klicy brdawki. Chłniaki nieziarnicze Chłniaki nieziarnicze (NHL ang. nn-hdgkin lymphma) t nwtwry tkanki limfatycznej, krwitwórczej i tkanek pkrewnych. Cechą charakterystyczną NHL jest rzrst klnalny kmórek limfidalnych dpwiadających różnym stadim zróżnicwania prawidłwych limfcytów B, T lub naturalnych kmórek cyttksycznych (NK). Pierwtnym umiejscwieniem chłniaków nieziarniczych są najczęściej węzły chłnne. Chrba mże również rzwijać się d pczątku w innych narządach takich jak skóra bądź żłądek. Przebieg kliniczny NHL mże być pwlny, agresywny raz bardz agresywny. Chrzy na chłniaki nieziarnicze pwlnym przebiegu, nazywane także indlentnymi, cechuje długi czas przeżycia (kilka-kilkanaście lat). Chłniaki nieziarnicze bejmują wiele, znacznie różniących się między sbą pd względem przebiegu kliniczneg jednstek chrbwych, dlateg też bjawy chrby mgą być zróżnicwane. Wg infrmacji z Krajweg Rejestru Nwtwrów, w 2012 rku żył w Plsce sób z chłniakami nieziarniczymi rzpznanymi w latach Od mmentu diagnzy w 2008 rku, d rku 2012 przeżyły sby (chrbwść 5-letnia). Współczynnik standaryzwany zapadalnści na chłniaki nieziarnicze gółem wynsił 5,86 dla mężczyzn 4,2 dla kbiet. Wskaźnik 5- letnieg przeżycia w latach wynsił 49,1% (46,9% dla mężczyzn i 51,5% dla kbiet). Chrzy z chłniakami nieziarniczymi bez leczenia przeżywają d kilku d kilkunastu lat. Obecnie nie ma mżliwści wyleczenia indlentnych NHL, pza nielicznymi wyjątkami gdzie lkalizacja prcesu nwtwrweg jest graniczna (I/II wg skali Ann Arbr). W 85% przypadków chrba jest d pczątku zaawanswana (III-IV wg klasyfikacji z Ann Arbr). Ostra białaczka nielimfcytwa Ostra białaczka nielimfcytwa (szpikwa) (AML ang. acute myelblastic leukemia) jest nwtwrem złśliwym układu białkkrwinkweg. Pdstawą rzpznania są cytlgiczne i cytchemiczne badania krwi i szpiku raz badania cytgenetyczne, mlekularne i immunlgiczne. AML u dzieci stanwi tylk 15% strych białaczek, natmiast u drsłych kł 80%. Mediana wieku w chwili rzpznania wynsi w przybliżeniu 65 lat. Białaczki występują częściej u mężczyzn niż u kbiet (3:2). Zapadalnść rczna całej ppulacji wynsi średni 3-4/ i rśnie. W Plsce każdeg rku dntwuje się pnad 700 nwych zachrwań. W ciągu statnich 10 lat dntwan znaczący wzrst zachrwalnści na AML. Największą szansę wyleczenia mają chrzy w wieku <60 lat, z krzystnymi zmianami cytgenetycznymi, bez bciążających zmian mlekularnych, u których leczenie indukujące szybk spwdwał całkwitą remisję (CR ang. cmplete remissin) i którzy nie mają zmian pzaszpikwych. Wiek pwyżej 60 lat jest złym czynnikiem prgnstycznym, prawdpdbieństw przeżycia 5 lat dtyczy <5% chrych w tej grupie wiekwej. Plichemiterapia umżliwia uzyskanie wyleczenia w białaczce prmielcytwej (w 90% przypadków) i w niektórych pstaciach krzystnym rkwaniu (w 50% przypadków) w pzstałej większści wyleczalnść wynsi 10 15%. U sób młdych zastswanie bardz intensywnej chemiterapii zwiększa dsetek 5-letnich przeżyć d k. 40%, a przeszczep kmórek krwitwórczych pzwala wyleczyć >60% chrych. Nieleczna AML prwadzi d zgnu w ciągu 2 3 miesięcy d rzpznania, najczęściej z pwdu infekcji lub skazy krwtcznej małpłytkwej. Stwardnienie rzsiane 3

4 Rekmendacja nr 68/2015 Prezesa AOTM z dnia 31 sierpnia 2015 r. Stwardnienie rzsiane (ang. multiple sclersis, MS) jest chrbą śrdkweg układu nerwweg, charakteryzującą się becnścią rzsianych gnisk demielinizacji włókien nerwwych w istcie białej z pczątkw przemijającymi, a ptem utrwalnymi, licznymi zaburzeniami neurlgicznymi. Uwzględniając braz kliniczny i przebieg chrby, w zależnści d sekwencji występwania bjawów, rzróżniamy następujące pstacie MS: rzutw-remisyjną (RRMS ang. Relapsing-Remmitting MS), pierwtnie pstępującą (PPMS ang. Primary Prgresive MS) raz wtórnie pstępującą (SPMS ang. Secndary Prgresive MS), rzwijającą się w przebiegu RRMS. Częstść występwania MS w Eurpie wynsi k. 83 przypadków na 100 tys. mieszkańców, natmiast średni współczynnik zapadalnści 4,3 nwych przypadków na 100 tys. Rczna zapadalnść na MS w Plsce scyluje w granicach 1,5 d 3,7 przypadków na sób. Chrba ujawnia się najczęściej u sób w wieku lat, ale mże wystąpić również w młdszym i starszym wieku. Ogólna ppulacja chrych w Plsce szacwana jest na k tys. sób. Natmiast liczba drsłych sób chrujących z rzutw-remisyjną pstacią MS nie jest znana. Leczenie farmaklgiczne MS ma na celu spwlnienie pstępu chrby raz jak najdłuższe utrzymanie sprawnści ruchwej pacjentów. Leczenie ma na celu zapbieganie wystąpienim rzutów chrby lub wydłużenie czasu d ich wystąpienia. W trakcie występujących rzutów stsuje się leczenie bjawwe mające na celu znszenie bjawów chrby, takich jak spastycznść, męczliwść, ból, zaburzenia czynnści fizjlgicznych i seksualnych raz leczenie zaburzeń psychicznych, które mgą twarzyszyć chrbie. Alternatywna technlgia medyczna Na pdstawie wytycznych raz aktualnie finanswanych terapii, w zależnści d wskazania dbran dpwiednie kmparatry. Rak piersi z przerzutami: dla schematu NC (mitksantrn, cyklfsfamid) kmparatrem zstał schemat AC (dksrubicyna, cyklfsfamid); dla schematu CNF (cyklfsfamid, mitksantrn, 5-flururacyl) kmparatrem zstał schemat CAF (cyklfsfamid, dksrubicyna, 5-flururacyl). Chłniaki nieziarnicze: w leczeniu chłniaków indlentnych dla schematu R-FM (rytuksymab, fludarabina, mitksantrn) kmparatrem zstał schemat R-CHOP (rytuksymab, cyklfsfamid, dksrubicyna, winkrystyna, prednizn) raz R-CVP (rytuksymab, cyklfsfamid, winkrystyna, prednizn); w leczeniu chłniaków agresywnych dla schematu R-CNOP (rytuksymab, cyklfsfamid, mitksantrn, winkrystyna, prednizn) kmparatrem zstał schemat R-CHOP (rytuksymab, cyklfsfamid, dksrubicyna, winkrystyna, prednizn). Ostra białaczka nielimfcytwa: w indukcji chrby dla schematu MA (mitksantrn, cytarabina (Ara-C)) kmparatrem zstał schemat DA (daunrubicyna, Ara-C); w knslidacji dla schematu HAM (wyskie dawki Ara-C, mitksantrn) kmparatrem była mnterapia wyskimi dawkami Ara-C. Aktualnie leczenie SM jest finanswane w ramach dwóch prgramów lekwych: Leczenie stwardnienia rzsianeg (ICD-10 G 35), w ramach któreg finanswane są interferny beta (1a, 1b) raz ctan glatirameru 4

5 Rekmendacja nr 68/2015 Prezesa AOTM z dnia 31 sierpnia 2015 r. Leczenie stwardnienia rzsianeg p niepwdzeniu terapii lekami pierwszeg rzutu lub szybk rzwijającej się ciężkiej pstaci stwardnienia rzsianeg (ICD-10 G 35), w ramach któreg finanswane są finglimd raz natalizumab Wniskwane wskazanie leku Mitxantrn-Ebewe dtyczy pstaci wtórnie pstępującej, której nie bejmują wyżej wymienine prgramy lekwe. Dlateg też uznan, że na chwilę becną brak jest knkretneg leczenia w tym wskazaniu, a za kmparatr uznan leczenie bjawwe (BSC ang. best supprtive care). Opis wniskwaneg świadczenia Mitksantrn jest syntetycznym antybitykiem, pchdną antrachinnu. Wykazuje działanie cytstatyczne raz immunsupresyjne. Zgdnie z Charakterystyką Prduktu Leczniczeg Mitxantrn- Ebewe psiada n następujące zarejestrwane wskazania d stswania: rak piersi z przerzutami; chłniak nieziarniczy (typu nn-hdgkin); stra białaczka nielimfcytwa u drsłych, w mnterapii lub w skjarzeniu z innymi lekami przeciwnwtwrwymi; wtórna pstępująca (SPMS) lub nawracając-ustępująca (RRMS) pstać stwardnienia rzsianeg. Wniskwane wskazania pkrywają się z rejestracyjnymi. Jednakże wątpliwści budzi wniskwana kategria dstępnści: w ramach katalgu chemiterapii w dniesieniu d wskazania: stwardnienie rzsiane. W przypadku bjęcia refundacją na wniskwanych warunkach jednstki świadczące leczenie w zakresie chrób neurlgicznych mgą nie mieć mżliwści skrzystania z wniskwanej technlgii. Aktualnie mitksantrn jest finanswany w ramach świadczenia Prcedura pdania leku zawierająceg substancję czynna (Mitxantrnum) 100 mg w zgdnie z zarządzeniem Nr 80/2014/DGL Prezesa Nardweg Fundusz Zdrwia. Ocena skutecznści (klinicznej raz praktycznej) i bezpieczeństwa Ocena ta plega na zebraniu danych knsekwencjach zdrwtnych (skutecznść i bezpieczeństw) wynikających z zastswania nwej terapii w danym prblemie zdrwtnym raz innych terapii, które w danym mmencie są finanswane ze śrdków publicznych i stanwią alternatywne leczenie dstępne w danym prblemie zdrwtnym. Następnie cena ta wymaga kreślenia wiarygdnści zebranych danych raz prównania wyników dtyczących skutecznści i bezpieczeństwa nwej terapii względem terapii już dstępnych w leczeniu daneg prblemu zdrwtneg. Na pdstawie pwyższeg cena skutecznści i bezpieczeństwa pzwala na uzyskanie dpwiedzi na pytanie wielkść efektu zdrwtneg (zarówn w zakresie skutecznści, jak i bezpieczeństwa), któreg należy czekiwać względem nwej terapii w prównaniu d innych rzważanych pcji terapeutycznych. Rak piersi z przerzutami Ocenę kliniczną mitksantrnu w terapii nwtwrów piersi part na 2 badaniach: Bennett 1988 gdzie prównan skutecznść CNF z CAF, d badania włączn 331 pacjentów, w publikacji nie pdan czasu bserwacji Heidemann 1993 gdzie prównan skutecznść NC vs AC, d badania włączn 118 pacjentów, hryznt badania wynsił 7 lat 5

6 Rekmendacja nr 68/2015 Prezesa AOTM z dnia 31 sierpnia 2015 r. Oba badania trzymały p 3 punkty w pięcistpniwej skali Jadad, ze względu na brak zaślepienia. W bu badaniach nie zstała pdana hipteza badawcza. CNF vs CAF (Bennett 1988) nie wykazan isttnych statystycznie różnic w skutecznści ani dla większści punktów dtyczących bezpieczeństwa, jedyną statystycznie isttne różnicę zabserwwan w częstści występwania łysienia na krzyść schematu z mitksantrnem (mniejszy dsetek pacjentów); NC vs AC (Heidemann 1993) nie wykazan isttnych statystycznie różnic dla większści cenianych punktów kńcwych w zakresie skutecznści i bezpieczeństwa, jedyne isttne statystycznie różnice zabserwwan w cenie jakści życia i częstści występwania łysienia bie na krzyść schematu z mitksantrnem. Chłniak nieziarniczy (typu nn-hdgkin): Ocenę kliniczną mitksantrnu w terapii chłniaków nieziarniczych part na 6 badaniach: indlentne NHL: Federic 2013 uzyskał 3 na 5 punktów w skali Jadad ze względu na brak zaślepienia, uczestniczył w nim 534 pacjentów, mediana czasu bserwacji wynsiła 34 miesiące, hiptezę badawczą kreśln jak superitity, agresywne NHL u pacjentów d 16 r.ż.: Bezwda 1995 uzyskał 3 na 5 punktów w skali Jadad ze względu na brak zaślepienia, uczestniczył 325 pacjentów, hryznt badania wynsił 5 lat, hiptezę badawczą kreśln jak superitity Pavlvsky 1992 uzyskał 3 na 5 punktów w skali Jadad ze względu na brak zaślepienia, d badania włączn 89 pacjentów, mediana czasu bserwacji wynsiła 41 miesięcy w publikacji nie kreśln hiptezy badawczej, Brusamlin 1988 ze względu na brak dstępu d pełntekstwej publikacji nie była mżliwa cena wiarygdnści metdlgicznej raz kreślenie hiptezy badawczej, uczestniczył w nim 35 pacjentów agresywne NHL u pacjentów d 60 r.ż.: Osby 2003 uzyskał 3 na 5 punktów w skali Jadad ze względu na brak zaślepienia, 104 pacjentów w ramieniu CHOP i 100 w CNOP, mediana czasu bserwacji wynsiła 57 miesięcy, hiptezę badawczą kreśln jak superitity Snneveld 1995 uzyskał 3 na 5 punktów w skali Jadad ze względu na brak zaślepienia, uczestniczył 157 pacjentów, mediana czasu bserwacji wynsiła 14 miesięcy, w publikacji nie kreśln hiptezy badawczej Pniżej przedstawin najważniejsze wyniki uzyskane w przedstawinych prównaniach: R-FM vs R-CHOP nie wykazan isttnych statystycznie różnic w skutecznści ani dla większści punktów z zakresu bezpieczeństwa, dla kilku punktów z bezpieczeństwa isttne statystycznie różnice na niekrzyść mitksantrnu: wyższe ryzyk wystąpienia neutrpenii 3 i 4 stpnia, trmbcytpenii 3 i 4 stpnia (wynik na granicy isttnści statystycznej), wtórnych nwtwrów złśliwych (wynik na granicy isttnści statystycznej); R-FM vs R-CVP wykazan isttne statystycznie różnice w skutecznści na krzyść mitksantrnu - niższe 34% ryzyk prgresji chrby, niższe 37% ryzyk niepwdzenia terapii; dla kilku punktów z bezpieczeństwa isttne statystycznie różnice na niekrzyść mitksantrnu - wyższe ryzyk wystąpienia neutrpenii 3 i 4 stpnia, trmbcytpenii 3 i 4 stpnia, wtórnych nwtwrów złśliwych; 6

7 Rekmendacja nr 68/2015 Prezesa AOTM z dnia 31 sierpnia 2015 r. R-CNOP vs R-CHOP (d 16 rku życia) nie wykazan isttnych statystycznie różnic w skutecznści; wykazan lepsze bezpieczeństw R-CNOP dla kilku punktów kńcwych: szansa wystąpienia pważnych AE była 72% niższa, spadek we frakcji wyrzutwej lewej kmry, łysienie stpnia 2 i 3 według WHO, pważne nudnści/wymity (stpnia 3 i 4), pważne zapalenie błny śluzwej. Natmiast przyjmwanie schematu CNOP wiązał się z isttnym statystycznie wyższym 74% ryzykiem wystąpienia leukpenii stpnia 3 wg WHO, wyższym 59% ryzykiem wystąpienia neutrpenii stpnia 4 wg WHO raz łysienia 1 i 2 stpnia wg WHO CNOP vs CHOP (d 60 r. ż.) Na niekrzyść schematu CNOP: metaanaliza 2 badań wykazała isttną statystycznie niższą 66% szansę wystąpienia całkwitej remisji/dpwiedzi w grupie CNOP; ryzyk wystąpienia braku dpwiedzi w grupie CNOP był prawie 2,5 krtnie wyższe; mediana przeżycia była isttnie statystycznie krótsza (12 msc vs 26 msc) Na krzyść CNOP: stswanie CNOP wiążę się z: niższym 84% ryzykiem pważneg łysienia (3 i 4 stpnia wg WHO), z niższym 82% ryzykiem pważneg łysienia (3 i 4 stnia wg CTC) w 3 cyklu i 64% w 6 cyklu, niższym 96% ryzyku wystąpienia pważnych nudnści (3 i 4 stpnia wg CTC) w 3 cyklu nie wykazan różnic w: cenie częściwej remisji/dpwiedzi; analizie przeżycia wlneg d chrby; dsetku sób u których wystąpił nawrót chrby lub zgn. Ostra białaczka nielimfcytwa u drsłych Ocenę kliniczną mitksantrnu w terapii strej białaczki nielimfcytwej part na 2 badaniach: SWOG-8326 Karanes 1998 uzyskał 2 na 5 punktów w skali Jadad ze względu na brak zaślepienia raz brak pisu randmizacji, d badania włączn 162 pacjentów, mediana czasu bserwacji wynsił 9,2 rku, hiptezę badawczą kreśln jak superitity Lwenberg 1998 uzyskał 3 na 5 punktów w skali Jadad ze względu na brak zaślepienia, włączn 242 pacjentów, mediana czasu bserwacji wynsiła 6 lat, hiptezę badawczą kreśln jak superitity Wiarygdnść metdlgiczną cenin na 2 punkty w pięcistpniwej skali Jadad (w jednym brak mżliwści ceny ze względu na nie uzyskanie dstępu d pełneg tekstu). HAM vs HiDAC (Karanes 1998) nie wykazan isttnych statystycznie różnic w skutecznści, natmiast isttna statystycznie różnica na niekrzyść mitksantrnu cenianej w dsetku pacjentów utracnych z badania z pwdu tksycznści; MA vs DA (Lwenberg 1998) nie wykazan isttnych statystycznie różnic w skutecznści dla większści punktów kńcwych, jedyna isttna statystycznie różnica - niższy dsetek pacjentów z prnścią na leczenie, brak isttnych statystycznie różnic w bezpieczeństwie. Wtórna pstępująca (SPMS) lub nawracając-ustępująca (RRMS) pstać stwardnienia rzsianeg Ocenę kliniczną mitksantrnu w terapii SPMS lub RRMS part na 1 badaniu RCT przyprwadznym na 194 pacjentach, a czas bserwacji wynsił 2 lata. Jeg wiarygdnść metdlgiczną cenin na 5 pkt w skali Jadad, a hiptezę badawczą kreśln jak superitity. W badaniu prównan efektywnść kliniczną mitksantrnu z BSC. Wykazan w nim isttne statystycznie różnice w skutecznści na krzyść mitksantrnu dla większści cenianych punktów kńcwych, tj. prgresja niepełnsprawści ( EDSS), ptwierdzna prgresja niepełnsprawnści, średnia zmiana punktów EDSS p 24 m-cach terapii, średnia zmiana wskaźnika sprawnści chru (AI) p 24 m-cach terapii, rczny wskaźnik rzutów, czas d wystąpienia pierwszeg leczneg rzutu, niewystąpienie rzutu, liczba rzutów lecznych glikkrtyksteridami, nwe zmiany w brazie MRI, aktywne zmiany w brazie MRI, jakść życia; isttne statystycznie różnice na niekrzyść mitksantrnu 7

8 Rekmendacja nr 68/2015 Prezesa AOTM z dnia 31 sierpnia 2015 r. dla części punktów kńcwych z zakresu bezpieczeństwa: leukpenia, nudnści, łysienie, infekcje dróg mczwych, zaburzenia menstruacyjne, wzrst pzimu gamma-glutamyltranspeptydazy. Należy zwrócić uwagę, że badanie dtyczy pierwszej linii leczenia, pdczas gdy wytyczne kliniczne zalecają stswanie mitksantrnu w dalszych liniach leczenia (plskie wytyczne PTN w trzeciej linii) Na niepewnść szacwań ma wpływ: badanie, dtyczące stwardnienia rzsianeg, włączne d/ analizy klinicznej przeprwadzne był na pacjentach, którzy uprzedni nie byli leczeni. Dlateg też ppulacja w nim przedstawina nie dpwiada wniskwanemu wskazaniu. Brak jest infrmacji na temat skutecznści mitksantrnu w sytuacji gdy stsując inne leki nie uzyskuje się pżądanych efektów; w badaniu Brusamlin 1988 uczestniczyła mała liczba sób. Ddatkw ze względu na brak dstępu d publikacji pełntekstwej nie była mżliwa weryfikacja metdlgiczna teg badnaia większść badań uwzględnina w analizie klinicznej wniskdawcy cechuje średnia wiarygdnść, gdyż uzyskała 3 na 5 punktów w skali Jadad. Utrata punktów miała miejsce na skutek braku zaślepienia w pisanych badaniach. Brak zaślepienia zwiększa niepewnść szacwań przedstawinych wyników. Prpzycje instrumentów dzielenia ryzyka Wniskdawca w ramach złżneg wnisku nie przedstawił prpzycji instrumentu pdziału ryzyka. Ocena eknmiczna, w tym szacunek ksztów d uzyskiwanych efektów zdrwtnych Ocena eknmiczna plega na szacwaniu i zestawieniu ksztów i efektów zdrwtnych, jakie mgą wiązać się z zastswaniem u pjedynczeg pacjenta nwej terapii zamiast terapii już refundwanych. Kszty terapii szacwane są w walucie naszeg kraju, a efekty zdrwtne wyrażne są najczęściej w zyskanych latach życia (LYG, life years gained) lub w latach życia przeżytych w pełnym zdrwiu (QALY, quality adjusted life years) wskutek zastswania terapii. Zestawienie wartści dtyczących ksztów i efektów związanych z zastswaniem nwej terapii i prównanie ich d ksztów i efektów terapii już refundwanych pzwala na uzyskanie dpwiedzi na pytanie, czy efekt zdrwtny uzyskany u pjedynczeg pacjenta dzięki nwej terapii wiąże się z wyższym ksztem w prównaniu d terapii już refundwanych. Uzyskane wyniki wskaźnika ksztów-efektów zdrwtnych prównuje się z tzw. prgiem płacalnści, czyli wynikiem, który sygnalizuje, że przy zasbnści naszeg kraju (wyrażnej w PKB) maksymalny kszt nwej terapii, która ma wiązać się z uzyskaniem jednstkweg efektu zdrwtneg (1 LYG lub 1 QALY) w prównaniu d terapii już dstępnych, nie pwinien przekraczać trzykrtnści PKB per capita. Oszacwany na 2015 rk próg płacalnści wynsi zł (3 x zł). Wskaźnik ksztów-efektów zdrwtnych nie szacuje i nie wyznacza wartści życia, pzwala jedynie cenić i m. in. na tej pdstawie dknać wybru terapii związanej z ptencjalnie najlepszym wykrzystaniem aktualnie dstępnych zasbów. Przerzutwy rak piersi W celu ceny płacalnści wniskwanej technlgii, wniskdawca przeprwadził analizę minimalizacji ksztów następujących schematów: NC (MTX + cyklfsfamid) vs AC (dksrubicyna + cyklfsfamid) CNF (MTX + cyklfsfamid + flruracyl) vs CAF (dksrubicyna + cyklfsfamid + flruracyl) 8

9 Rekmendacja nr 68/2015 Prezesa AOTM z dnia 31 sierpnia 2015 r. W ramach szacwań wniskdawcy uwzględnin kszty leków raz kszt leczenia działań niepżądanych (utrata włsów). Zgdnie z bliczeniami wniskdawcy terapia: NC jest drższa PLN d terapii schematem AC CNF jest drższa PLN d terapii schematem CAF Ograniczenia: Na niepewnść szacwań w analizie wniskdawcy wpływa fakt, że wybór analizy minimalizacji ksztów part na pdstawie analizy klinicznej, w której przedstawin badania kliniczne dwdzące równważnści wniskwanej technlgii raz kmparatrów. Jednakże wskazać należy na brak knsekwencji w załżeniach dtyczących uwzględnienia ksztów działań niepżądanych, gdyż w mdelu eknmicznym wzięt pd uwagę wystąpienie działań niepżądanych, które występwały częściej u pacjentów stsujących kmparatr, c wiązał się z isttnie statystycznie większym ryzykiem łysienia, na pdstawie czeg uwzględnin kszt zakupu peruki. W sytuacji pminięcia teg ksztu działań niepżądanych, inkrementalny kszt zastswania schematu NC i CNF jest dpwiedni wyższy i wynsi: dla prównania NC vs AC Chłniak nieziarniczy (nn-hdgkin) dla prównania CNF vs CAF W celu ceny płacalnści wniskwanej technlgii, wniskdawca przeprwadził analizę minimalizacji ksztów następujących schematów: R-CNOP (rytuksymab + cyklfsfamid + MTX + winkrystyna + prednizn) vs R-CHOP (rytuksymab + cyklfsfamid + dksrubicyna + winkrystyna + prednizn) R-FM (rytuksymab + fludarabina) vs R-CHOP. Uwzględnin kszty leków raz w przypadku prównania z R-CHOP, kszt leczenia działań niepżądanych (neutrpenii i leukpenii) Zgdnie z wyliczeniami wniskdawcy kszt leczenia schematem z udziałem MTX jest: Drższy PLN względem R-CHOP drższy PLN względem R-FM Ostra białaczka nielimfcytwa W celu ceny płacalnści wniskwanej technlgii, wniskdawca przeprwadził analizę minimalizacji ksztów następujących schematów: MA (MTX + cytarabina) vs DA (daunrubicyna + cytarabina) w leczeniu indukującym remisję; MTX + cytarabina HD (wyska dawka ang. high dse) vs cytarabina HD w leczeniu knslidacyjnym. Uwzględnin kszty leków raz kszt pdania. Kszt pdania był według wniskdawcy ksztem różniący w mmencie przyjęcia dmiennej liczby cykli pmiędzy kmparatrem a wniskwaną technlgią. Zgdnie z wyliczeniami wniskdawcy kszt 1 cyklu: MA w prównaniu z DA jest drższy PLN MTX + cytarabina HD w prównaniu z cytarabiną jest drższy PLN 9

10 Rekmendacja nr 68/2015 Prezesa AOTM z dnia 31 sierpnia 2015 r. Ograniczenia: Na niepewnść szacwań wniskdawcy wpływa fakt, że w jednym z wariantów wykrzystan tksycznść MTX d zaniżenia jeg ksztów przyjęt, że MTX stswany będzie średni 2,42 cykle, a kmparatr 3 cykle. Pdejście takie spwdwał, że negatywna cecha MTX (tksycznść) pprawiła jeg płacalnść. Stwardnienie rzsiane W celu ceny płacalnści wniskwanej technlgii, wniskdawca przeprwadził analizę użytecznści ksztów dla prównania MTX vs BSC w leczeniu nawracając-ustępującej (RRMS) raz wtórnie pstępującej (SPMS) pstaci stwardnienia rzsianeg. Zgdnie z wyliczeniami wniskdawcy stswanie MTX w prównaniu z BSC jest terapią dminującą. Natmiast cena prgwa szacwana na pdstawie załżeń wniskdawcy wynsi PLN z perspektywy NFZ PLN z perspektywy wspólnej. Na wiarygdnść szacwań wniskdawcy wpływają załżenia dtyczące: przedstawienia efektów klinicznych w ppulacji innej niż wniskwana. Nie jest znana skutecznść terapii MTX w przypadku niepwdzenia innych terapii, a mdelwanie na pdstawie wymienineg badania jest niespójne z załżeniami, które wskazują, że terapia będzie stswana w nieskutecznści innych terapii. MTX zastswan w leczeniu RRMS raz SPMS w pierwszej linii leczenia w prównaniu d placeb, które nie jest aktualną alternatywną technlgią medyczną w warunkach plskich. Mitksantrn dstępny w ramach imprtu dcelweg vs wniskwane warunki Wniskdawca w ramach analizy eknmicznej przedstawił prównywanie ksztów mitksantrnu przyjmwaneg na becnych warunkach refundacji (imprt dcelwy) z ksztami MTX na wniskwanych warunkach. Zgdnie z szacwaniami wniskdawcy 1 cykl schematu z wykrzystaniem mitksantrnu finanswaneg zgdnie z wniskwanymi warunkami jest tańszy d becnie sprwadzaneg w ramach imprtu dcelweg : Ograniczenia: PLN we wskazaniu przerzutwy rak piersi PLN we wskazaniu chłniak nieziarniczy PLN stra białaczka nielimfcytwa Na niepewnść szacwań wniskdawcy wpływa fakt, że kszt mitksantrnu w scenariuszu aktualnym wniskdawca przedstawił na pdstawie wyceny JGP, a nie realneg ksztu mitksantrnu. Zgdnie z danymi pzyskanymi d Ministerstwa Zdrwia kszt 1 filki wynsił pmiędzy PLN nett. W przypadku przyjęcia średniej wartści na pzimie 275 PLN 1 cykl schematu z wykrzystaniem mitksantrnu finanswaneg zgdnie z wniskwanymi warunkami jest drższy d becnie sprwadzaneg w ramach imprtu dcelweg : PLN we wskazaniu przerzutwy rak piersi PLN we wskazaniu chłniak nieziarniczy PLN stra białaczka nielimfcytwa Wskazanie czy zachdzą klicznści, których mwa w art. 13 ust. 3 ustawy z dnia 12 maja 2011 r. refundacji leków, śrdków spżywczych specjalneg przeznaczenia żywieniweg raz wyrbów medycznych (Dz. U. nr 122, pz.696 z późn. zm.) 10

11 Rekmendacja nr 68/2015 Prezesa AOTM z dnia 31 sierpnia 2015 r. Jeżeli analiza kliniczna wniskdawcy nie zawiera randmizwanych badań klinicznych dwdzących wyższści leku nad technlgiami medycznymi dtychczas refundwanymi w danym wskazaniu, t urzędwa cena zbytu leku musi być skalkulwana w taki spsób, aby kszt stswania leku wniskwaneg d bjęcia refundacją nie był wyższy niż kszt technlgii medycznej najkrzystniejszym współczynniku uzyskiwanych efektów zdrwtnych d ksztów ich uzyskania. W ramach analizy klinicznej nie przedstawin randmizwanych badań klinicznych dwdzących wyższści wniskwanych technlgii nad aktualnie finanswanym kmparatrem, dlateg też zachdzą klicznści których mwa w art. 13 ust. 3 ustawy refundacji. Urzędwa cena zbytu leku Mitxantrne-Ebewe wynsi: PLN dla wskazania rak piersi z przerzutami PLN dla wskazania chłniak nieziarniczy PLN we wskazaniu stra białaczka nielimfcytwa W przypadku leczenia wtórna pstępująca lub nawracając-ustępująca pstać stwardnienia rzsianeg w zależnść d przejęteg kmparatra urzędwa cena zbytu nett wynsi: Zgdnie z pismem przekazanym d Ministerstwa Zdrwia cena hurtwa brutt za 1 ampułkę leku Onctrn, który również zawiera mitksantrn, wynsi PLN. Jeśli przyjąć imprt dcelwy jak kmparatr t urzędwa cena zbytu wniskwaneg leku nie pwinna być wyższa niż PLN Odnalezine badanie dtyczące stwardnienia rzsianeg dtyczy leczenia w 1 linii i dwdzi wyższści nad placeb. Brak jest badań prównujących mitksantrn z inną technlgią w tym wskazaniu. Aktualnie najtańszym lekiem stswanym w SM jest Interfernum beta-1b. Zakładając, że jest n kmparatrem, t urzędwa cena zbytu wniskwaneg leku pwinna wynsić PLN aby kszt stswania był równy ksztwi stswania Interfernwi Ocena wpływu na system chrny zdrwia, w tym wpływu na budżet płatnika publiczneg Ocena wpływu na system chrny zdrwia składa się z dwóch isttnych części. P pierwsze, w analizie wpływu na budżet płatnika, pzwala na szacwanie ptencjalnych wydatków związanych z finanswaniem nwej terapii ze śrdków publicznych. Szacunki dtyczące wydatków związanych z nwą terapią (scenariusz jutr ) są prównywane z tym ile aktualnie wydajemy na leczenie daneg prblemu zdrwtneg (scenariusz dziś ). Na tej pdstawie mżliwa jest cena, czy nwa terapia będzie wiązać się z kniecznścią przeznaczenia wyższych śrdków na leczenie daneg prblemu zdrwtneg, czy też wiąże się z uzyskaniem szczędnści w budżecie płatnika. Ocena wpływu na budżet pzwala na stwierdzenie, czy płatnik psiada dpwiednie zasby na finanswanie danej technlgii. Ocena wpływu na system chrny zdrwia w drugiej części dpwiada na pytanie jak decyzja finanswaniu nwej terapii mże wpłynąć na rganizację udzielania świadczeń (szczególnie w kntekście dstswania d wymgów realizacji nwej terapii) raz na dstępnść innych świadczeń pieki zdrwtnej. W ramach analizy wpływu na budżet wniskdawca przedstawił szacwanie skutków finanswych dla budżetu NFZ związanych z refundacją prduktu Mitxantrn-Ebewe w ramach katalgu chemiterapii we wniskwanych wskazaniach w dwuletnim hryzncie czaswym. W analizie uwzględnin: kszt prduktu leczniczeg Mitxantrn-Ebewe, becny kszt sprwadzaneg w ramach imprtu dcelweg mitksantrnu pdawaneg w ramach świadczenia kdzie [80/2014/DGL], kszt hspitalizacji (uwzględniny jedynie dla SM, identyczny dla scenariusza istniejąceg i nweg). 11

12 Rekmendacja nr 68/2015 Prezesa AOTM z dnia 31 sierpnia 2015 r. Wielkść ppulacji wniskdawca szacwał na pdstawie liczby zgód wydanych w latach na refundację w ramach imprtu dcelweg leków zawierających substancję czynną mitksantrn. Zgdnie z wyliczeniami wniskdawcy bjęcie refundacją wniskwaneg leku w całym zakresie wskazań spwduje wzrst wydatków płatnika publiczneg k. 530 tys w 1 rku raz k. 741 tys w 2 rku. Ograniczenia: Na wiarygdnść wpływa kilka czynników, które wymienin pniżej. Wniskdawca w swich bliczeniach załżył, że dstępny w ramach katalgu chemiterapii MTX przejmie całkwicie ppulacje d MTX dstępneg w ramach imprtu dcelweg. Jednakże wniskdawca w swich załżeniach nie uwzględnił mżliwści przejęcia części ppulacji d kmparatrów, które uwzględnił w analizie klinicznej i eknmicznej. Załżenie t mże nie dpwiadać rzeczywistści płatnika. Zgdnie z załżeniami wniskdawcy w analizie wpływu na budżet rczne zużycie wniskwaneg leku będzie wynsić pakwań rcznie. Natmiast w ficjalnym Wnisku złżnym d Ministerstwa Zdrwia wniskdawca przedstawił, że rczna wielkść dstaw, w przypadku bjęcia refundacją wynsić będzie 500 pakwań rcznie w 1 i 2 rku refundacji. Jeśli załżenia wniskdawcy z analizy wpływu na budżet dnajdą dzwierciedlenie w rzeczywistści t w takiej sytuacji, ze względu na brak MTX w Plsce kniecznie będzie sprwadzenie g w ramach imprtu dcelweg tak jak ma t miejsce w chwili becnej. Wniskwana kategria dstępnści t lek dstępny w ramach katalgu chemiterapii. Kategria ta nie sti w sprzecznści w przypadku wskazań nklgicznych. Jednakże w przypadku wskazania leczenie wtórnej pstępującej (SPMS) lub nawracając-ustępującej (RRMS) pstaci stwardnienia rzsianeg, pmim bjęcia refundacją w tym wskazaniu nie będzie n dstępny dla pacjentów neurlgicznych z tym wskazaniem. Na niepewnść szacwań wniskdawcy wpływa fakt, że pdbnie jak w analizie eknmicznej kszt mitksantrnu dstępneg w ramach imprtu dcelweg wniskdawca bliczył na pdstawie Zarządzenia Prezesa NFZ, a nie realneg ksztu. Agencja wyliczyła cenę MTX dstępneg w ramach imprtu dcelweg na pdstawie średniej z cen z przetargów raz d hurtwni ważną udziałami blicznymi na pdstawie danych IMS. P zmianie w mdelu wniskdawcy tej wartści, a pzstawiając pzstałe załżenia nie zmienine refundacja leku Mitxantrn-Ebewe na wniskwanych warunkach spwduje wzrst wydatków płatnika k. 644 tys. PLN w 1 rku i k. 857 tys. PLN w 2 rku. Uwagi d prpnwaneg instrumentu dzielenia ryzyka Zgdnie z trzymanymi danymi cena za 1 pakwanie sprwadzne w ramach imprtu dcelweg wynsi pmiędzy PLN. W takiej sytuacji zasadnym jest aby wniskdawca np. przy wykrzystaniu instrumentu pdziału ryzyka zrównał cenę mawianeg prduktu leczniczeg z ceną leku sprwadzaneg w ramach imprtu dcelweg. Uwagi d zapisów prgramu lekweg Nie dtyczy. Omówienie rzwiązań prpnwanych w analizie racjnalizacyjnej W ramach analizy racjnalizacyjnej wniskdawca przedstawił rzwiązanie plegające na rzpwszechnieniu wśród lekarzy i pacjentów infrmacji dpwiednikach tańszych niż pdstawa limitu finanswania. Rzwiązanie t nie jest rzwiązaniem dtyczącym refundacji leków zgdnie z brzmieniem ustawy refundacji. 12

13 Rekmendacja nr 68/2015 Prezesa AOTM z dnia 31 sierpnia 2015 r. Omówienie rekmendacji wydawanych w innych krajach w dniesieniu d cenianej technlgii Odnalezin rekmendacje kliniczne dnszące się d leczenie raka piersi z przerzutami: Plskie Twarzystw Onklgii Klinicznej/Plska Unia Onklgii (PTOK/PUO) 2013, Eurpean Sciety fr Medical Onclgy (ESMO) 2014, Natinal Cmprehensive Cancer Netwrk (NCCN) Nie dnsiły się d stswania MTX w tym wskazaniu. Odnalezine rekmendacje kliniczne dnszące się d leczenia chłniaka nieziarniczeg wskazują na: PTOK/PUO 2013 mżliwe zastswanie w indukcji remisji raz leczeniu nawrtu lub prgresji ESMO 2014: nie zaleca stswania w chłniaku grudkwym ze względu na tksycznść hematlgiczną, mżliwe jest zastswanie MTX w pierwszej linii leczenia chłniaka z kmórek płaszcza w ramach schematu MCP. Jednakże nie zaleca się stswania u sób starszych w ramach schematu R-FM ze względu na ryzyk niepwdzenia i długtrwałe zahamwanie czynnści szpiku kstneg ESMO 2012, 2013 rekmendacje nie dnszą się d stswania MTX NCCN 2015 wskazuje na mżliwść zastswania MTX Odnalezine rekmendacje kliniczne dnszące się d leczenia strej białaczki nielimfcytwej wskazują na: PTOK/PUO 2013 wskazuje, na brak danych wskazujących, aby pdawanie innych antracyklin lub mitksantrnu w równważnych dawkach był skuteczniejsze d stswania daunrubicyny lub idarubicyny ESMO 2013 nie dniesin się d MTX NCCN 2015 zgdnie z rekmendacją mitksantrn jest elementem schematów leczenia: leczenie indukcyjne (wyskie ryzyk), leczenie indukcyjne (niskie i średnie ryzyk), u pacjentów pwyżej 60 r. życia. Odnalezine rekmendacje kliniczne dnszące się d leczenia stwardnienia rzsianeg wskazują na: Plskie Twarzystw Neurlgiczne 2012 wskazuje na mżliwe zastswanie w 3 linii; Deutsche Gesellschaft für Neurlgie/Kmpetenznetzes Multiple Sklerse wytyczne zalecają mitksantrn w pstaci wtórnie pstępującej z rzutami na równi z interfernami beta- 1b, a w pstaci bez rzutów jak lek pdstawwy. W agresywnej pstaci rzutw-remisyjnej jak lek 2-gieg wybru, p niepwdzeniu leczenia takimi lekami jak alemtuzumab, finglimd, natalizumab; Assciatin f British Neurlgists 2015 nie zalecają stswania zwracając uwagę na znaczące działania niepżądane; Eurpean Multiple Sclersis Platfrm 2010 MTX jest wskazany jak druga linia leczenia w stanie pgrszenia RRMS lub SPMS; American Academy f Neurlgy 2003 dpuszcza mżliwść zastswania MTX jednakże pd kntrlą dświadczneg lekarza, mnitrując czynnść wątrby, nerek i serca. Nie dnalezin rekmendacji refundacyjnych dnszących się d wniskwanych technlgii. Według infrmacji przedstawinych przez wniskdawcę prdukt leczniczy jest finanswany w 6 (Belgia, Bułgaria, Hiszpania, Niemcy, Szwajcaria, Włchy) z 7 krajów (ddatkw Francja) UE i EFTA, w 13

14 Rekmendacja nr 68/2015 Prezesa AOTM z dnia 31 sierpnia 2015 r. których jest sprzedawany (na 31, dla których infrmacje przekazan) i w większści przypadków wydawany jest bezpłatnie (jedynie w Hiszpanii pzim refundacji wynsi 90%). W żadnym kraju nie jest stswany instrument pdziału ryzyka. Pdstawa przygtwania rekmendacji Rekmendacja zstała przygtwana na pdstawie zlecenia z dnia r. Ministra Zdrwia (znak pisma: PLR MR), dnśnie przygtwania rekmendacji Prezesa w sprawie bjęcia refundacją i ustalenia ceny urzędwej prduktu leczniczeg: Mitxantrn-Ebewe, Mitxantrum, kncentrat d sprządzania rztwru d infuzji, 2 mg/ml, 1 filka p 10 ml, kd EAN , na pdstawie art. 35 ust 1. ustawy z dnia 12 maja 2011 rku refundacji leków, śrdków spżywczych specjalneg przeznaczenia żywieniweg raz wyrbów medycznych (Dz. U. z 2015 r., pz. 345), p uzyskaniu Stanwiska Rady Przejrzystści Piśmiennictw 1. Stanwisk Rady Przejrzystści 2. Raprt nr AOTMiT-OT /2015. Wnisek bjęcie refundacją i ustalenie urzędwej ceny zbytu leku Mitxantrn-Ebewe (mitxantrnum) we wskazaniach: rak piersi z przerzutami, chłniak nieziarniczy (typu nn-hdgkin), stra białaczka nielimfcytwa u drsłych, wtórna pstępująca (SPMS) lub nawracając-ustępująca (RRMS) pstać stwardnienia rzsianeg. Analiza weryfikacyjna. 3. K. Warzcha, E. Lech-Marańda. Diagnstyka i leczenie chłniaków nieziarniczych. Brgis - Pstępy Nauk Medycznych 7/2011, s