Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji

Transkrypt

1 Agencja Oceny Technlgii Medycznych i Taryfikacji Rekmendacja nr 66/2015 z dnia 10 sierpnia 2015 r. Prezesa Agencji Oceny Technlgii Medycznych i Taryfikacji w sprawie bjęcia refundacją prduktu leczniczeg: Nuwiq (simktkg alfa) 250 j.m., prszek i rzpuszczalnik d sprządzania rztwru d wstrzykiwań; Nuwiq (simktkg alfa) 500 j.m., prszek i rzpuszczalnik d sprządzania rztwru d wstrzykiwań; Nuwiq (simktkg alfa) 1000 j.m., prszek i rzpuszczalnik d sprządzania rztwru d wstrzykiwań; Nuwiq (simktkg alfa) 2000 j.m., prszek i rzpuszczalnik d sprządzania rztwru d wstrzykiwań; w ramach prgramu lekweg: Zapbieganie krwawienim u pacjentów z hemfilią A d ukńczenia 26 rku życia (ICD-10 D 66) Prezes Agencji nie rekmenduje bjęcia refundacją prduktu leczniczeg: Nuwiq (simktkg alfa) 250 j.m., prszek i rzpuszczalnik d sprządzania rztwru d wstrzykiwań, EAN: ; Nuwiq (simktkg alfa) 500 j.m., prszek i rzpuszczalnik d sprządzania rztwru d wstrzykiwań, EAN: ; Nuwiq (simktkg alfa) 1000 j.m., prszek i rzpuszczalnik d sprządzania rztwru d wstrzykiwań, EAN: ; Nuwiq (simktkg alfa) 2000 j.m., prszek i rzpuszczalnik d sprządzania rztwru d wstrzykiwań, EAN: w ramach prgramu lekweg: Zapbieganie krwawienim u pacjentów z hemfilią A d ukńczenia 26 rku życia (ICD-10 D 66), z pzimem dpłatnści dla pacjenta bezpłatnie, w ramach grupy limitwej Uzasadnienie rekmendacji Prezes Agencji, birąc pd uwagę stanwisk Rady Przejrzystści, a także przedstawine dwdy naukwe, nie znajduje kliniczneg i eknmiczneg uzasadnienia dla bjęcia refundacją simktkgu alfa we wskazaniu zaprpnwanym w prgramie lekwym. Agencja Oceny Technlgii Medycznych i Taryfikacji ul. I. Krasickieg 26, Warszawa tel fax NIP REGON sekretariat@atmit.gv.pl

2 Jedyne badanie dla ppulacji pacjentów wcześniej nielecznych (GENA-05) jest w tku (realizwane jest także w plskim śrdku), a jeg zakńczenie zaplanwan na kniec 2018 rku. Wbec skąpych danych wstępnych, pchdzących z abstraktu knferencyjneg, niemżliwa jest cena skutecznści leku i jeg prfilu bezpieczeństwa w ppulacji zgdnej z wniskwaną d bjęcia refundacją. Ddatkw, autrzy przeglądu Kessler 2015 wskazują, że becnie brak jest badań testujących skutecznść i bezpieczeństw ludzkich rfviii w ppulacji pacjentów wcześniej nielecznych i d czasu przedstawienia wyników takieg badania przeprwadzneg w grupie c najmniej 50 chrych, rejestracja leku w ppulacji wcześniej nielecznej pwinna być wykluczna. Wbec pwyższeg, tym bardziej bjęcie refundacją wniskwaneg leku w tej ppulacji wydaje się nieuzasadnine. Dświadczenia kliniczne z cenianym lekiem są stsunkw krótkie. Zaś badania jakie zstały dtychczas przeprwadzne i zakńczne dtyczą wyłącznie ppulacji pacjentów uprzedni lecznych VIII czynnikiem krzepnięcia (zarówn rekmbinwanym jak i sczpchdnym), czyli niezgdnej z wniskwaną d bjęcia refundacją w ramach prfilaktyki pierwtnej. Pnadt cena eknmiczna i wpływu na budżet przedstawina przez wniskdawcę mże nie przedstawiać realnych wydatków z tytułu refundacji wniskwanej technlgii medycznej. W analizach zrównuje się cenę Nuwiq z ceną leku wyznaczająceg pdstawę limitu finanswania w grupie limitwej, d której wniskwany lek miałby zstać zakwalifikwany, aby wykazać neutralny wpływ na kszty terapii z perspektywy płatnika publiczneg, c jest zgdne z wytycznymi ceny technlgii medycznych, ale jedncześnie wskazać należy, że kmparatrem dla leku Nuwiq jest lek, któreg kszt terapii jest niższy d pdstawy limitu finanswania, w związku z czym mżna wniskwać, że zastąpienie realneg kmparatra spwduje wzrst ksztów leczenia. Przedmit wnisku Zlecenie Ministra Zdrwia dtyczy zasadnści finanswania ze śrdków publicznych prduktu leczniczeg: Nuwiq, simktkg alfa, dla któreg prpnwana we wniskach bjęcie refundacją ceny zbytu nett wynszą: Nuwiq 250 j.m., EAN: Nuwiq 500 j.m., EAN: Nuwiq 1000 j.m., EAN: Nuwiq 2000 j.m., EAN: Prpnwana kategria dstępnści refundacyjnej: lek, dstępny w ramach prgramu lekweg, z pzimem dpłatnści dla pacjenta: bezpłatnie, w ramach istniejącej grupy limitwej Pdmit dpwiedzialny przedstawił prpzycję instrumentu dzielenia ryzyka. Prblem zdrwtny Hemfilia A (łac. haemphilia A) t wrdzna skaza krwtczna, której przyczyną jest zmniejszenie aktywnści czynnika krzepnięcia VIII w sczu. W zależnści d stpnia niedbru czynnika VIII wyróżnia się pstać łagdną, umiarkwaną i ciężką. Hemfilia A w pstaci ciężkiej bjawia się najczęściej samistnymi krwawieniami dstawwymi, innymi krwawieniami, m. in. d mięśni, krwimczem, krwawieniami z przewdu pkarmweg, krwawieniami wewnątrzczaszkwymi, krwawieniami d tylnej ściany gardła i dna jamy ustnej raz krwawieniami z ran pperacyjnych i p usunięciu zębów. Epidemilgia 2

3 Zachrwanie na hemfilię A dtyczy głównie mężczyzn, zaś zapadalnść w Plsce wynsi 7/ 100 tys. Zgdnie z danymi Instytutu Hematlgii i Transfuzjlgii w Warszawie d lipca 2013 r, liczba sób ze zdiagnzwaną skazą krwtczną wynsiła sób, w tym chrych na hemfilię A. Ciężką pstać hemfilii A stwierdzn u 53,7% sób z tej grupy, czyli u k sób. Leczenie, pwikłania, rkwanie Pdstawą terapii jest leczenie substytucyjne mające na celu zwiększenie aktywnści niedbrweg czynnika krzepnięcia. W leczeniu hemfilii A stsuje się kncentraty sczpchdne, kncentraty rekmbinwane, desmpresynę raz leki hamujące fibrynlizę. Leczenie substytucyjne jest wspierane przez leczenie bjawwe. Pwikłania hemfilii A mgą dtyczyć samej chrby jak również jej leczenia. D najczęstszych pwikłań hemfilii A należą: artrpatia hemfilwa, zapalenie błny maziwej i pseudguzy hemfilwe. Najpważniejszym pwikłaniem leczenia substytucyjneg jest pwstawanie inhibitrów czynnika VIII raz zakażenia wiruswe związane ze stswaniem preparatów krwi. Rkwanie w hemfilii A jest krzystne, pd warunkiem dpwiednieg leczenia substytucyjneg. Alternatywna technlgia medyczna W ramach aktualnie finanswaneg ze śrdków publicznych prgramu lekweg zapbiegania krwawienim u pacjentów z hemfilią A i B d 18 r. ż w Plsce refundwane są preparaty zawierające substancje czynne: ktkg alfa (Advate, Kgenate, Recmbinate) i ludzki czynnik krzepnięcia VIII (Beriate, Immunate, Octanate). W ppulacji, która ma być bjęta wniskwanym prgramem stswane są tylk czynniki rekmbinwane minimum II generacji. Dane refundacyjne NFZ wskazują na refundację tylk jedneg rekmbinwaneg VIII czynnika krzepnięcia kupwaneg w ramach przetargu - Advate. Opis wniskwaneg świadczenia Substancja czynna leku Nuwiq, simktkg alfa, działa pdbnie jak ludzki czynnik VIII, będący białkiem birącym udział w prawidłwym prcesie krzepnięcia. Oceniany lek zastępuje brakujący czynnik VIII w ludzkim rganizmie, c pzwala na tymczaswe kntrlwanie zaburzeń krzepnięcia krwi. Prdukt Nuwiq, zgdnie z jeg rejestracją, jest wskazany w zapbieganiu i leczeniu krwawień u pacjentów cierpiących na hemfilię A (wrdzny niedbór czynnika VIII). Wniskwanym warunkiem bjęcia refundacją jest stswanie simktkgu w ramach prpnwaneg prgramu lekweg (PL): Zapbieganie krwawienim u pacjentów z hemfilią A d ukńczenia 26 rku życia (ICD-10 D 66) ze wskazaniem ppulacji pacjentów dtychczas nielecznych czynnikami sczpchdnymi. Charakterystyka Prduktu Leczniczeg leku Nuwiq wskazuje, że nie kreśln dtychczas bezpieczeństwa stswania ani skutecznści prduktu leczniczeg Nuwiq u wcześniej nielecznychnim pacjentów. Ocena skutecznści (klinicznej raz praktycznej) i bezpieczeństwa Ocena ta plega na zebraniu danych knsekwencjach zdrwtnych (skutecznść i bezpieczeństw) wynikających z zastswania nwej terapii w danym prblemie zdrwtnym raz innych terapii, które w danym mmencie są finanswane ze śrdków publicznych i stanwią alternatywne leczenie dstępne w danym prblemie zdrwtnym. Następnie cena ta wymaga kreślenia wiarygdnści zebranych danych raz prównania wyników dtyczących skutecznści i bezpieczeństwa nwej terapii względem terapii już dstępnych w leczeniu daneg prblemu zdrwtneg. 3

4 Na pdstawie pwyższeg cena skutecznści i bezpieczeństwa pzwala na uzyskanie dpwiedzi na pytanie wielkść efektu zdrwtneg (zarówn w zakresie skutecznści, jak i bezpieczeństwa), któreg należy czekiwać względem nwej terapii w prównaniu d innych rzważanych pcji terapeutycznych. Ocenę kliniczną simktkgu alfa part na wynikach 7 badań klinicznych, d których włączani byli pacjenci z udkumentwaną wcześniej ciężką hemfilią A (FVIII:C 1%): dwa z nich t próby randmizwane typu crss-ver (faza I), w których simktkg alfa prównan z innym rekmbinwanym VIII czynnikiem krzepnięcia: w badaniu GENA-01 z preparatem Kgenate FS (ktkg alfa), a w badaniu GENA-09 z pełnłańcuchwym preparatem I generacji Kgenate/Helexate (ktkg alfa). W bu pracach p zakńczeniu fazy I badania wszyscy pacjenci kntynuwali udział w badaniu, stsując prfilaktykę wtórną preparatem simktkg alfa bez grupy kntrlnej (faza II). pzstałe 5 badań t badania eksperymentalne bez grupy kntrlnej, które stanwią pd względem metdlgicznym pisy serii przypadków (GENA-03, GENA-05, GENA-08 raz fazy kntynuacji badań randmizwanych GENA-04 i GENA-11). Łącznie w 7 włącznych d analizy badaniach klinicznych uczestniczył 147 mężczyzn z ciężką hemfilią A, z czeg 135 pacjentów był wcześniej lecznych VIII czynnikami krzepnięcia (GENA-01, GENA-03, GENA-08, GENA-09 raz fazy kntynuacji GENA-04 i GENA-11), natmiast 12 chrych nie trzymywał wcześniej terapii VIII czynnikami krzepnięcia (GENA-05). W przypadku badania GENA-05 wyniki dla 12 chrych t wyłącznie wstępne dane, gdyż próba nie zstała zakńczna (zakńczenie planwane jest na rk 2018). W większści badań klinicznych uczestniczyli drśli pacjenci i tylk w jednej pracy dtyczącej pacjentów wcześniej lecznych (GENA-03) uczestniczyły dzieci (w wieku 2-12 lat, ddatkw 2 pacjentów w badaniu GENA-01 był w wieku pmiędzy 12 a 18 rkiem życia). Żadne z badań nie dtyczył ppulacji dzieci w wieku pniżej 2 r.ż. Okres bserwacji w badaniach klinicznych wynsił c najmniej 6 miesięcy (d 5 lat w przypadku badania GENA-05, dla któreg brak statecznych wyników). W analizie wniskdawcy nie przedstawin wyników badań dnszących się d skutecznści praktycznej cenianej technlgii medycznej. W analizie bezpieczeństwa uwzględnin wyniki badań GENA-01, GENA-03, GENA-08, GENA-09, raz wyniki badań stanwiących fazy kntynuacji (GENA-04, GENA-11). Łącznie w tych badaniach wzięł udział 135 pacjentów z ciężką pstacią hemfilii A, w tym 59 dzieci w wieku 2-12 lat. Skutecznść Odnalezine dane dla ppulacji nielecznej (zgdnej z wniskwaną) czynnikami krzepnięcia dtyczą pacjentów, u których rzwinął się inhibitr. Obecnść inhibitra testwan przy użyciu zmdyfikwanej metdy Bethesda, najpierw c 3-4 dni ekspzycji (dla pierwszych 20 dni ekspzycji), następnie c dni ekspzycji (dla dni ekspzycji), ale nie rzadziej niż c 3 miesiące d rzpczęcia leczenia. Wśród 12 pacjentów wcześniej nielecznych FVIII, którzy rzpczęli terapię preparatem Nuwiq, u jedneg z nich dntwan rzwój inhibitra niskim mianie i przejściwym charakterze p 5 dniach ekspzycji. Pacjent kntynuwał przyjmwanie preparatu Nuwiq w dawce 50 IU/kg masy ciała c drugi dzień. Nie stwierdzn u teg pacjenta becnści inhibitra p 6 tygdniach stswania prfilaktyki w tym schemacie. Wniskdawca przedstawił także dane dla ppulacji wcześniej lecznej, która jest niezgdna z wniskwaną. Wyniki dtyczyły: 4

5 prfilaktyki długterminwej (na pdstawie badań bez grupy kntrlnej) w dniesieniu d takich punktów kńcwych jak: skutecznść hemstatyczna, częstść krwawień, zmiana w skali Haemphilia Jint Health Scre (HJHS)1, liczba krwawień, liczba pacjentów z krwawieniami, średnia dawka prduktu leczniczeg i liczba dni ekspzycji; prfilaktyki kłzabiegwej (na pdstawie badań bez grupy kntrlnej) w dniesieniu d takich punktów kńcwych jak: skutecznść hemstatyczna, liczba infuzji i liczba dni ekspzycji, średnia dawka prduktu leczniczeg, utrata krwi; birównważnści Nuwiq vs Kgenate FS (na pdstawie badania randmizwaneg) pd względem parametrów farmakkinetycznych takich jak: AUC - ple pwierzchni pd krzywą (FVIII: C); T1/2 - kńcwy kres półtrwania; Cmax - stężenie maksymalne; Tmax czas d siągniecia najwyższeg stężenia w sczu; CL klirens; MRT - czas becnści leku w rganizmie; Vss / Vd bjętść dystrybucji. W dniesieniu d wyników badań jednramiennych wykazan skutecznść cenianej technlgii. W dniesieniu d birównważnści, wyniki prównania wskazują na brak różnic isttnych statystycznie między cenianymi prduktami. Jednakże pmim, że prównywane leki spełniają kryterium birównważnści mgą się dsyć znacznie między sbą różnić, na c wskazuje wyższe w przypadku prduktu Nuwiq dchylenie standardwe dla AUC, T1/2, MRT i CL niż dntwane dla Kgenate FS. Oznacza t, że wyniki uzyskiwane wśród pacjentów trzymujących Nuwiq były bardziej zróżnicwane niż u pacjentów, którzy trzymali Kgenate FS. Natmiast czas półtrwania leku (T1/2) jest parametrem mającym kluczwe znaczenie w przypadku prfilaktyki pierwtnej hemfilii A. Isttne jest aby stężenie czynnika krzepnięcia nie spadał pniżej pewnej, minimalnej wartści (mżna przyjąć za taką granicę wartść 1% nrmy stężenia czynnik VIII wtedy hemfilia definiwana jest jak jej ciężka pstać), gdyż jest t niebezpieczne dla pacjenta. Dane z badania GENA-01 wskazują, że dla T1/2 średnie wartści są zbliżne (średnia Nuwiq 14,73h; średnia Kgenate 16,14h), zaś dchylenia standardwe znacznie się d siebie różnią (SD Nuwiq 9,96; SD Kgenate 5,88). Na pdstawie tych danych, zakładając że mają ne rzkład gamma, mżna szacwać, że w przypadku leku Nuwiq czas półtrwania krótszy niż 8,9 h (jest t minimalny czas półtrwania, dla któreg stężenie leku we krwi siągnie 1% nrmy p 2,33 dniach [średnia częstść dawkwania w prgramie lekwym], zakładając że pacjent trzymuje dawkę FVIII, która spwduje wzrst stężenia czynnika w sczu pacjenta d pzimu 75% nrmy) będzie dtyczył kł 32% pacjentów natmiast w przypadku leku Kgenate kł 8% pacjentów. Należy również zauważyć, że w przypadku czasu półtrwania równeg lub krótszeg 3,8 h pacjent już 1 dzień p pdaniu leku siąga niebezpiecznie niski pzim FVIII na pzimie 1% (w przypadku pdania pczątkwej dawki na pzimie 75% nrmy stężenia FVIII). W przypadku leku Nuwiq jest t prawdpdbne u kł 8% pacjentów, gdy w przypadku leku Kgenate u 0,1% pacjentów. Bezpieczeństw W dniesieniu d ppulacji zgdnej z wniskwaną, tj. wcześniej nielecznej czynnikami krzepnięcia, nie przedstawin innych danych niż wyniki dtyczące inhibitra (zaprezentwane w ramach ceny skutecznści). Pzstałe wyniki dtyczyły ppulacji lecznej uprzedni czynnikami krzepnięcia, a więc ppulacji niezgdnej z wniskwaną. Analizy wniskdawcy zawierały dniesienie dla takich punktów kńcwych jak: zdarzenia niepżądane gółem, zdarzenia niepżądane związane z leczeniem, ciężkie 1 HJHS mierzy zdrwie w dmenie budwy ciała raz funkcjnwania stawów najczęściej uszkadzanych przez krwawienia (klana, kstki, łkcie). Zstała zaprjektwana głównie z myślą dzieciach z hemfilią w wieku 4-18 lat z umiarkwanym uszkdzeniem stawów (lecznych prfilaktycznie). Najczęściej jest stswana w przypadku ptrzeby interwencji rtpedycznej bądź d ceny efektów fizjterapii. 5

6 zdarzenia niepżądane, zgny, a także pszczególne zdarzenia niepżądane, pszczególne ciężkie zdarzenia niepżądane, jednakże wszystkie wyniki pchdziły z badań jednramiennych. Wśród wszystkich zabserwwanych zdarzeń niepżądanych, 12 zdarzeń były t ciężkie zdarzenia niepżądane, które wystąpiły u 9 pacjentów i wszystkie z nich wymagały hspitalizacji. Jedn z tych zdarzeń zakńczył się zgnem pacjenta (stan padaczkwy 48 dni p statnim pdaniu leku). Odntwane ciężkie zdarzenia niepżądane t marskść wątrby, encefalpatia wątrbwa, myśli sambójcze, złamanie urazwe, stan padaczkwy, infekcja związana z wszczepinym dstępem żylnym, uraz głwy, stre zapalenie migdałków, zapalenie górnych dróg ddechwych, zapalenie dlnych dróg ddechwych, wylew krwi d stawu. Wszystkie z wymieninych ciężkich zdarzeń niepżądanych wystąpiły jednkrtnie z wyjątkiem urazu głwy, który raprtwan dwukrtnie. Żadne z przedstawinych ciężkich zdarzeń niepżądanych nie zstał uznane jak mające związek z trzymanym leczeniem i w większści były t zdarzenia dwracalne (z wyjątkiem marskści wątrby). U 5 dzieci wystąpił 7 z 12 ciężkich zdarzeń niepżądanych. Były t: uraz głwy (u dwóch pacjentów), zapalenie w miejscu wszczepienia dstępu żylneg, stre zapalenie migdałków, zapalenie górnych dróg ddechwych, zapalenie dlnych dróg ddechwych raz wylew krwi d stawu. W badaniach włącznych d analizy dtyczących ppulacji wcześniej lecznej nie stwierdzn przypadków rzwju inhibitra (w pracy GENA-04 u jedneg pacjenta stwierdzn becnść przeciwciał FVIII, jednak nie były t przeciwciała neutralizujące) ani utraty z badania z pwdu zdarzeń niepżądanych. Zgdnie z Charakterystyką Prduktu Leczniczeg (ChPL) Nuwiq, pdczas badań klinicznych u wcześniej lecznych dzieci (d 2 d 11 lat, n = 58), młdzieży (d 12 d 17 lat, n = 3) i drsłych (n = 74) z ciężką hemfilią A, zgłszn łącznie 8 działań niepżądanych leku (6 u drsłych, 2 u dzieci) u 5 pacjentów (3 drsłych, 2 dzieci). Nuwiq znajduje się na liście leków ddatkw mnitrwanych, które znaczne są symblem czarneg dwrócneg trójkąta widniejącym na ultce dłącznej d pakwania raz w infrmacji przeznacznej dla pracwników pieki zdrwtnej. Na niepewnść szacwań w analizie klinicznej wniskdawcy ma wpływ kilka aspektów, które wymienin pniżej: Brak jest badań prównujących efektywnść kliniczną prduktu leczniczeg Nuwiq (simktkg alfa) z alternatywną pcją terapeutyczną (prdukt leczniczy Advate) pd względem klinicznych punktów kńcwych isttnych z punktu widzenia analizwanej jednstki chrbwej. Dstępne dane prównawcze (Nuwiq vs Kgenate FS) graniczają się d parametrów farmakkinetycznych. Na zasadzie pharmackinetic-based bridging wniskdawca argumentuje, że wykazanie birównważnści bu technlgii w zakresie parametrów farmakkinetycznych mżna przełżyć na załżenie zbliżnej skutecznści. Takie pdejście dtknięte jest jednak graniczeniami. Należy wskazać, że badanie birównważnści pmiędzy prduktem Nuwiq a prduktem Kgenate FS przeprwadzn na małej ppulacji pacjentów (N=22), pmiaru dknywan d 48 h d pjedynczeg pdania leku. Wyniki dla pszczególnych parametrów farmakkinetycznych wniskdawca pdał jak średnie gemetryczne wraz z dchyleniem standardwym, które dla parametrów takich jak AUC, T1/2, MRT i CL był znaczne wyższe w przypadku prduktu Nuwiq, c znacza że wyniki uzyskiwane wśród pacjentów trzymujących Nuwiq były bardziej zróżnicwane niż u pacjentów, którzy trzymali Kgenate FS. Znacząca jest różnica dchyleń zwłaszcza w przypadku czasu półtrwania prównywanych leków, która infrmuje tym, że wniskwana terapia mże nie mieć przełżenia w praktyce na wystarczającą kntrlę zaburzeń krzepnięcia. 6

7 Analizę i wniskwanie efektywnści klinicznej leku cenianeg part na badaniach (lub ich pszczególnych fazach) typu jednramienneg, które cechwały się niepełnym raprtwaniem wyników w zakresie efektywnści klinicznej i brakiem mżliwści ich pełnej weryfikacji. Dawkwanie w badaniach włącznych d analizy różnił się d zakładaneg w prgramie lekwym. Dawkwanie przewidziane w prgramie lekwym t IU kg m.c. 1-3 razy w tygdniu u dzieci pniżej 2 rku życia lub 2-3 razy w tygdniu u pacjentów pwyżej 2 rku życia. Natmiast w badaniach (w prfilaktyce krwawień) Nuwiq najczęściej stswan w dawce IU/kg m.c. c drugi dzień, z mżliwścią zwiększenia dawki, zaś w badaniu GENA-05 był t 50 IU/kg m.c. c drugi dzień. Pwyższe pwduje, że nie mżna właściwie cenić skutecznści dawkwania załżneg w prgramie dla leku Nuwiq na pdstawie przedstawinych dwdów naukwych. Prfil bezpieczeństwa terapii z zastswaniem Nuwiq pzstaje nieznany. Brak jest danych dnśnie bezpieczeństwa stswania preparatu Nuwiq u pacjentów z wcześniej nieleczną hemfilią A raz mżliwych interakcji z innymi lekami a także danych dtyczących stswania leku w ramach rutynwej praktyki klinicznej. Elementem wniskwaneg prgramu lekweg jest także prfilaktyka kłzabiegwa, natmiast dane dtyczące skutecznści simktkgu alfa w leczeniu krwawień pdczas zabiegów chirurgicznych są graniczne jedynie d ppulacji wcześniej lecznych VIII czynnikami krzepnięcia (badania GENA-03, GENA-08, GENA-09, GENA-11) i cenian je jak drugrzędwe punkty kńcwe, w związku z czym badania nie były na nie ukierunkwane. Na wiarygdnść analizy klinicznej wpływa kilka czynników, które wymienin pniżej. Ppulacja analizwana w badaniach nie dpwiada ppulacji wniskwanej. Zgdnie z załżeniami wniskwaneg prgramu lekweg ppulację dcelwą stanwią pacjenci w wieku 26 r.ż., z ciężką hemfilią A (wrdzny niedbór czynnika VIII) nieleczeni wcześniej z użyciem sczpchdneg czynnika VIII, kwalifikujący się d pierwtnej prfilaktyki krwawień zgdnie z zapisem prgramu lekweg. Pnadt, w prgramie uwzględnin ppulację wymagającą załżenia centralneg dstępu żylneg raz wywływanie tlerancji immunlgicznej u pacjentów z hemfilią A pwikłaną nwpwstałym inhibitrem. Najbliższe ppulacji jakiej dtyczy prgram lekwy jest badanie GENA-05 mające cenić immungennść, skutecznść (prfilaktyki, leczenia draźneg i prfilaktyki kłzabiegwej), bezpieczeństw i tlerancję ludzkieg rekmbinwaneg czynnika krzepnięcia u wcześniej nielecznych pacjentów bez graniczeń wiekwych. Badanie t nie zstał zakńczne i nieznane są stateczne wyniki, zaś dane wstępne dstępne są jedynie w frmie abstraktu knferencyjneg i zawierają wyłącznie infrmacje dtyczące liczby pacjentów, u których rzwinął się inhibitr. W pzstałych włącznych badaniach uczestniczyli pacjenci wcześniej leczeni czynnikami krzepnięcia rekmbinwanymi lub sczpchdnymi, przy czym brak jest wydrębninych danych dla ppulacji wcześniej nielecznej czynnikami sczpchdnymi (ludzkimi). W dniesieniu d wieku, włączeni pacjenci mieścili się w różnych grupach wiekwych (gólnie d 65 r.ż. + pjedynczy pacjenci w wieku >65 lat), ale zawsze pwyżej 2 rku życia (brak danych dla dzieci w wieku pniżej 2 lat), pdczas gdy dane NFZ wskazują, że średnia wieku dla pacjentów nwzdiagnzwanych, wcześniej nielecznych w mmencie rzpznania t k. 1,02 rku. W ramach analizy nie zstały cenine wszystkie mduły prpnwaneg prgramu lekweg, tj. mduł dtyczący indukcji tlerancji immunlgicznej. W ppulacji pacjentów włącznych d badań z zastswaniem simktkgu alfa nie wystąpił inhibitr, tym samym 7

8 nie była mżliwa cena skutecznści prduktu w indukcji tlerancji immunlgicznej w prównaniu d Advate. Z badań włącznych d analizy dtyczących wcześniej lecznych pacjentów wykluczani byli chrzy z becnścią inhibitra stwierdzną w mmencie rekrutacji d badania bądź w przeszłści. Brak jest badań ceniających efektywnść kliniczną czynników krzepnięcia w ppulacji kbiet z ciężką hemfilią A. Chciaż współczynnik zachrwalnści na hemfilię A u kbiet jest niski i wynsi 0,1 zachrwań na 100 tys. kbiet rcznie, nie wyklucza t mżliwści wystąpienia chrby w tej ppulacji. D analizy włączne zstały publikacje dstępne jedynie w pstaci abstraktów bądź dniesień knferencyjnych, c uargumentwan chęcią zmniejszenia ryzyka nieprawidłweg dczytania wyników przeglądu ze względu na błąd publikacji, jednakże wiarygdnść metdlgiczna takich dwdów naukwych jest niska. Prpzycje instrumentów dzielenia ryzyka Wniskdawca we wniskach refundacyjnych przedstawił prpzycję instrumentu dzielenia ryzyka (RSS, ang. risk sharing scheme) dla cenianej technlgii medycznej, plegającą na: Ocena eknmiczna, w tym szacunek ksztów d uzyskiwanych efektów zdrwtnych Ocena eknmiczna plega na szacwaniu i zestawieniu ksztów i efektów zdrwtnych, jakie mgą wiązać się z zastswaniem u pjedynczeg pacjenta nwej terapii zamiast terapii już refundwanych. 8

9 Kszty terapii szacwane są w walucie naszeg kraju, a efekty zdrwtne wyrażne są najczęściej w zyskanych latach życia (LYG, life years gained) lub w latach życia przeżytych w pełnym zdrwiu (QALY, quality adjusted life years) wskutek zastswania terapii. Zestawienie wartści dtyczących ksztów i efektów związanych z zastswaniem nwej terapii i prównanie ich d ksztów i efektów terapii już refundwanych pzwala na uzyskanie dpwiedzi na pytanie, czy efekt zdrwtny uzyskany u pjedynczeg pacjenta dzięki nwej terapii wiąże się z wyższym ksztem w prównaniu d terapii już refundwanych. Uzyskane wyniki wskaźnika ksztów-efektów zdrwtnych prównuje się z tzw. prgiem płacalnści, czyli wynikiem, który sygnalizuje, że przy zasbnści naszeg kraju (wyrażnej w PKB) maksymalny kszt nwej terapii, która ma wiązać się z uzyskaniem jednstkweg efektu zdrwtneg (1 LYG lub 1 QALY) w prównaniu d terapii już dstępnych, nie pwinien przekraczać trzykrtnści PKB per capita. Oszacwany na 2015 rk próg płacalnści wynsi zł (3 x zł). Wskaźnik ksztów-efektów zdrwtnych nie szacuje i nie wyznacza wartści życia, pzwala jedynie cenić i m. in. na tej pdstawie dknać wybru terapii związanej z ptencjalnie najlepszym wykrzystaniem aktualnie dstępnych zasbów. Ocenę płacalnści terapii Nuwiq (simktkg alfa) przeprwadzn względem rekmbinwanych VIII czynników krzepnięcia minimum drugiej generacji (ktkg alfa prdukty lecznicze Advate raz Kgenate Bayer). Wykrzystan technikę minimalizacji ksztów. Oceny ksztów dknan z perspektywy płatnika publiczneg, która ze względu na spsób finanswania rzpatrywaneg świadczenia (brak ksztów p strnie pacjentów) jest równważna perspektywie pszerznej (NFZ + pacjent), w hryzncie czaswym wynszącym 1 rk dla pierwtnej prfilaktyki krwawień raz 10 dni (c dpwiada czaswi leczenia) w przypadku pacjentów, u których knieczne jest załżenie centralneg dstępu żylneg. Analiza eknmiczna wniskdawcy (AE) wykazała, z perspektywy płatnika publiczneg, że stswanie leku Nuwiq w miejsce innych rekmbinwanych VIII czynników krzepnięcia wiąże się z takimi samymi ksztami (kszt inkrementalny równy 0 PLN) zarówn w prfilaktyce pierwtnej krwawień jak i w przypadku centralneg dstępu żylneg, zgdnie z bliczeniami uwzględniającymi ceny wniskwanych leków bniżne d wyskści limitu finanswania w danej grupie limitwej zgdnie z Obwieszczeniem Ministra Zdrwia w sprawie wykazu refundwanych leków, śrdków spżywczych specjalneg przeznaczenia żywieniweg raz wyrbów medycznych. Przeprwadzna przez wniskdawcę analiza wrażliwści dla mdyfikacji parametrów takich jak: masa ciała pacjentów z hemfilią A, liczba pdań / tydzień rekmbinwanych VIII czynników krzepnięcia, średnia jednrazwa dawka rekmbinwanych VIII czynników krzepnięcia, wykazała, iż nie mają ne wpływu na wyniki inkrementalne AE, z pwdu jednakwej ceny leków uwzględninej d wyliczeń (na pdstawie wyskści limitu finanswania), c niesie graniczenia w zakresie wniskwania na tej pdstawie, pnieważ takie ujęcie nie pkazuje wszystkich knsekwencji finanswych dla systemu. Na niepewnść szacwań w analizie wniskdawcy mże mieć wpływ: brak dwdów na brak różnic pmiędzy cenianym lekiem (lek Nuwiq) a najlepszym kmparatrem, który stanwi lek Advate (zgdnie z danymi dt. przetargu na leki t jedyny rekmbinwany VIII czynnik krzepnięcia refundwany w cenianym wskazaniu) raz wątpliwści c d braku różnic pmiędzy Nuwiq a lekiem Kgenate FS na pdstawie badania birównważnści, c mówin w niniejszej rekmendacji w ramach ceny skutecznści leku. Niemniej ważnym graniczeniem w stsunku d załżenia prównywalnej skutecznści jest niezgdnść ppulacji wniskwanej d bjęcia refundacją z tą uczestniczącą w badaniach. 9

10 uwzględnienie w analizie wniskdawcy ksztu kmparatra na pdstawie Obwieszczenia Ministra Zdrwia (tj. dpłatnść NFZ w wyskści 3,0391 PLN za j.m. rfviii dla pdstawy limitu w mmencie składania wnisku refundacyjneg), jednak w rzpatrywanym przypadku d refundacji daneg leku dchdzi w wyniku przetargu, więc ceny z Obwieszczenia MZ nie dzwierciedlają rzeczywistych cen leków, które zstały wybrane w ramach przetargu na rekmbinwany VIII czynnik krzepnięcia. Zgdnie z art. 9 ust. 2 ustawy refundacji mżna załżyć, że świadczenidawca nabędzie lek p cenie nie wyższej niż limit finanswania. Aktualna efektywna cena substancji siągnięta w ramach zamówienia publiczneg przeprwadzneg w trybie przetargu niegraniczneg na dstawę czynnika krzepnięcia VIII rekmbinwaneg (minimum II generacji) z dstawą d dmu pacjenta/d centrum leczenia hemfilii wynsi 1,82 PLN ptwierdzając pwyższe załżenie) i dtyczy prduktu Advate. Wbec pwyższeg Agencja przeprwadziła bliczenia własne uwzględniające niższą cenę kmparatra, tj. technlgii najniższym kszcie spśród aktualnie refundwanych, które przedstawin w dalszej części niniejszej rekmendacji. przyjęcie d bliczeń załżenia bniżeniu ceny wniskwaneg leku d wyskści limitu finanswania. W takim przypadku nie jest uwzględnina rzeczywista cena wniskwaneg leku, a jedynie część ksztów d limitu finanswania, gdyż cena z wnisku jest wyższa niż limit finanswania i nie prpnuje się jej bniżenia w ramach instrumentu dzielenia ryzyka. Pzstałe kszty (różnica między rzeczywista ceną leku a limitem finanswania) byłyby pnszne przez placówki realizujące prgram lekwy, w związku z czym wymagane jest przedstawienie szacunków z perspektywy świadczenidawcy. Wniskdawca nie przestawił takich bliczeń, w związku z czym Agencja przeprwadziła bliczenia własne z pszerznej perspektywy płatnika publiczneg i świadczenidawcy, w których uwzględnin aktualny limit finanswania za 1 j.m. 3,0436 PLN kszt za 1 j.m. zwycięzcy przetargu na rfviii (Advate) 1,82 PLN rzeczywisty kszt simktkgu alfa za 1 j.m. na pdstawie wnisku refundacyjneg, nie natmiast wartść limitu finanswania w grupie Uwzględniając ceny leków z aktualneg Obwieszczenia MZ raz całkwitą, wniskwaną cenę cenianeg leku, kszt stswania prduktu leczniczeg Nuwiq (simktkg alfa) jest wyższy d ksztu stswania leku wyznaczająceg pdstawę limitu finanswania w grupie limitwej (Recmbinate 250 IU): w przypadku prfilaktyki pierwtnej u dzieci d ukńczenia 2 rku życia, natmiast u dzieci pwyżej 2 rku życia (w rcznym hryzncie czaswym); w przypadku dzieci, u których knieczne jest załżenie centralneg dstępu żylneg (w 10-dniwym hryzncie czaswym). Uwzględniając cenę kmparatra na pdstawie przetargu na kncentrat rekmbinwaneg czynnika krzepnięcia VIII minimum II generacji (prdukt leczniczy Advate) raz całkwitą, wniskwaną cenę cenianeg leku, kszt stswania prduktu leczniczeg Nuwiq (simktkg alfa) jest wyższy: w przypadku prfilaktyki pierwtnej u dzieci d ukńczenia 2 rku życia, natmiast u dzieci pwyżej 2 rku życia (w rcznym hryzncie czaswym); w przypadku dzieci, u których knieczne jest załżenie centralneg dstępu żylneg (w 10-dniwym hryzncie czaswym). 10

11 Ograniczeniem użytecznści szacwań jest fakt, że prdukt wyznaczający becnie limit finanswania (lek Recmbinate) jest czynnikiem krzepnięcia I generacji, więc nie stanwi n kmparatra dla cenianeg leku. W związku z tym Agencja dknała ddatkwych szacwań, w ramach których prównan kszty z perspektywy płatnika publiczneg leku Kgenate Bayer 1000 IU (cena za 1 j.m. = 3,0391 PLN) z ksztami Nuwiq bniżnymi d aktualnej pdstawy limitu finanswania (cena za 1 j.m. = 3,0436 PLN), z pminięciem pzstałej, pza limitem finanswania, części ksztu leku Nuwiq. Rczny kszt stswania prduktu leczniczeg Nuwiq (simktkg alfa), który w rzpatrywanym przypadku w prównaniu d ksztu leku Kgenate Bayer 1000 IU jest wyższy: w przypadku prfilaktyki pierwtnej u dzieci d ukńczenia 2 rku życia 149,09 PLN, natmiast u dzieci pwyżej 2 rku życia 763,02 PLN. w przypadku dzieci, u których knieczne jest załżenie centralneg dstępu żylneg 91,42 PLN. brak uwzględnienia w analizie eknmicznej wniskdawcy ceny ksztów w ppulacji wymagającej indukcji tlerancji immunlgicznej, c stanwi mduł wniskwaneg prgramu lekweg. wynik analizy wrażliwści przedstawiny przez wniskdawcę, który nie dzwierciedla rzeczywistych bszarów niepewnści, z uwagi na wykrzystanie ksztów leków na pzimie limitu finanswania (chć rzeczywista cena Nuwiq przekracza ten limit), a także testwania parametrów mających równy wpływ na finalny kszt stswania prównywanych interwencji. W cenie Agencji, z uwagi na niepewnść c d prównywalnej skutecznści bu interwencji, w analizie wrażliwści pwinn rzważyć się mżliwść zwiększneg dawkwania leku Nuwiq u części pacjentów, z uwagi na znacznie wyższe dchylenie standardwe dla czasu półtrwania dla teg leku niż w przypadku kmparatra (zgdnie z bliczeniami przedstawinymi w ramach analizy klinicznej niniejszej rekmendacji). Wskazanie czy zachdzą klicznści, których mwa w art. 13 ust. 3 ustawy z dnia 12 maja 2011 r. refundacji leków, śrdków spżywczych specjalneg przeznaczenia żywieniweg raz wyrbów medycznych (Dz. U. nr 122, pz.696 z późn. zm.) Jeżeli analiza kliniczna wniskdawcy nie zawiera randmizwanych badań klinicznych dwdzących wyższści leku nad technlgiami medycznymi dtychczas refundwanymi w danym wskazaniu, t urzędwa cena zbytu leku musi być skalkulwana w taki spsób, aby kszt stswania leku wniskwaneg d bjęcia refundacją nie był wyższy niż kszt technlgii medycznej najkrzystniejszym współczynniku uzyskiwanych efektów zdrwtnych d ksztów ich uzyskania. Analiza kliniczna nie zawiera randmizwanych badań klinicznych (RCT) dwdzących wyższści terapii simktkgiem alfa nad becnie refundwanym kmparatrem, w rzumieniu ustawy świadczeniach pieki zdrwtnej finanswanych ze śrdków publicznych, w związku z czym zachdzą klicznści, których mwa w art. 13 ust. 3 ustawy refundacji. W związku z pwyższym szacwan urzędwą cenę zbytu za pakwanie Nuwiq zgdnie z art. 13 ust. 3 ustawy refundacji. Urzędwe ceny zbytu pszczególnych pakwań leku Nuwiq (simktkg alfa), przy których kszt jeg stswania nie jest wyższy niż kszt stswania leku Kgenate Bayer 1000 IU (lek najkrzystniejszym współczynniku uzyskiwanych efektów zdrwtnych d ksztów ich uzyskania), uwzględniając cenę leku Kgenate Bayer na pdstawie aktualneg Obwieszczenia MZ: Nuwiq 250 j.m. 723,60 PLN; 11

12 Nuwiq 500 j.m ,20 PLN; Nuwiq 1000 j.m ,40 PLN; Nuwiq 2000 j.m ,80 PLN. Agencja przeprwadziła bliczenia w dniesieniu d preparatu Advate, tj. technlgii najniższym kszcie spśród aktualnie refundwanych, uwzględniające cenę efektywną uzyskaną w przetargu na zakup teg preparatu. Zgdnie z tymi bliczeniami, urzędwe ceny zbytu pszczególnych pakwań leku Nuwiq (simktkg alfa), przy których kszt jeg stswania nie jest wyższy niż kszt stswania zwycięzcy przetargu na kncentrat rekmbinwaneg czynnika krzepnięcia VIII minimum II generacji (prdukt leczniczy Advate): Nuwiq 250 j.m. 433,33 PLN; Nuwiq 500 j.m. 866,67 PLN; Nuwiq 1000 j.m ,33 PLN; Nuwiq 2000 j.m ,67 PLN. Ocena wpływu na system chrny zdrwia, w tym wpływu na budżet płatnika publiczneg Ocena wpływu na system chrny zdrwia składa się z dwóch isttnych części. P pierwsze, w analizie wpływu na budżet płatnika, pzwala na szacwanie ptencjalnych wydatków związanych z finanswaniem nwej terapii ze śrdków publicznych. Szacunki dtyczące wydatków związanych z nwą terapią (scenariusz jutr ) są prównywane z tym ile aktualnie wydajemy na leczenie daneg prblemu zdrwtneg (scenariusz dziś ). Na tej pdstawie mżliwa jest cena, czy nwa terapia będzie wiązać się z kniecznścią przeznaczenia wyższych śrdków na leczenie daneg prblemu zdrwtneg, czy też wiąże się z uzyskaniem szczędnści w budżecie płatnika. Ocena wpływu na budżet pzwala na stwierdzenie, czy płatnik psiada dpwiednie zasby na finanswanie danej technlgii. Ocena wpływu na system chrny zdrwia w drugiej części dpwiada na pytanie jak decyzja finanswaniu nwej terapii mże wpłynąć na rganizację udzielania świadczeń (szczególnie w kntekście dstswania d wymgów realizacji nwej terapii) raz na dstępnść innych świadczeń pieki zdrwtnej. Ocenę wpływu na budżet płatnika bjęcia refundacją terapii simktkgiem alfa we wniskwanym wskazaniu wniskdawca przedstawił w 2-letnim hryzncie czaswym. Oceny dknan z perspektywy płatnika publiczneg. Oszacwania zgdne z załżeniami wniskdawcy wskazują, że wydatki inkrementalne będą wynsić 0,00 PLN. Zmienią się natmiast wydatki w brębie rekmbinwanych FVIII minimum drugiej generacji. Na niepewnść szacwań w analizie wniskdawcy ma wpływ pdbnie jak w analizie eknmicznej, załżenie przyjęciu dla kmparatra ceny z Obwieszczenia MZ, pdczas gdy cena efektywna wynikająca z pstępwań przetargwych jest niższa. Wbec pwyższeg przy załżeniu niższeg ksztu aktualnie stswanej terapii, należy spdziewać się, że wpływ na budżet wniskwanej terapii będzie wyższy niż prgnzwany. Na wiarygdnść szacwań w analizie wniskdawcy mże mieć wpływ przyjęcie przez wniskdawcę d bliczeń jedynie perspektywy płatnika i ceny w wyskści limitu finanswania dla technlgii cenianej i alternatywnej c skutkuje brakiem wpływu liczebnści ppulacji na wyniki 12

13 analizy i uzyskaniem wyniku inkrementalneg równeg zer przy prównaniu bu technlgii medycznych. Należy jednak mieć na uwadze, iż przyjęcie takieg załżenia nie znajduje uzasadnienia we wnisku bjęcie refundacją raz w prpzycji instrumentu dzielenia ryzyka. Uwzględnienie w bliczeniach ceny Nuwiq z wnisku refundacyjneg spwduje wzrst wydatków z perspektywy płatnika publiczneg, wzrst ksztów z perspektywy świadczenidawcy lub brak użycia leku. Kluczwe znaczenie będzie miał także załżenie dtyczące liczebnści ppulacji dcelwej i jej struktury wiekwej z uwagi na zróżnicwane dawkwanie u pacjentów d 2 r. ż. i pwyżej 2 lat, c przekłada się bezpśredni na kszty terapii. W dniesieniu d wieku, dane NFZ wskazują, że średnia wieku dla pacjentów nwzdiagnzwanych, wcześniej nielecznych w mmencie rzpznania t kł 1,02 rku, pdczas gdy wniskdawca załżył, że płwa pacjentów włączanych rcznie d wniskwaneg prgramu będzie w wieku d ukńczenia 2 rku życia. Szacunki wniskdawcy c d liczebnści ppulacji w głównej mierze pierają się na danych zawartych w prtkłach ze sptkań Człnków Zespłu Krdynująceg ds. kwalifikacji i weryfikacji leczenia w prgramie Zapbiegania Krwawienim u Dzieci z Hemfilią A i B. Dane te dbiegają d danych epidemilgicznych, ale są zbieżne z danymi NFZ. Jednakże niejasne zasady pdziału ppulacji pmiędzy dwa prgramy lekwe (z uwagi na pwielenie przez prpnwany prgram kryteriów kwalifikacji prgramu już realizwaneg) nie pzwalają na kreślenie jaka część pacjentów nie zstanie włączna d terapii z zastswaniem Nuwiq. Wniskdawca przyjął, iż będzie t kilkr pacjentów rcznie, deklarując jedncześnie przejęcie udziałów w rynku rekmbinwanych VIII czynników krzepnięcia minimum II generacji na pzimie 100% w ramach prgramu. Załżenia te mgą wskazywać na niespójnść z wynikami analizy. Wskazanie, że kilku pacjentów będzie lecznych czynnikiem zakupinym w ramach przetargu, tańszym niż wniskwana technlgia sprawi, że kszty leczenia pzstałej ppulacji mgą wzrsnąć różnicę między niższą ceną leku zakupineg w przetargu a wniskwaną technlgią refundwaną d limitu finanswania. Uwagi d prpnwaneg instrumentu dzielenia ryzyka Brak uwag. Uwagi d zapisów prgramu lekweg Schemat dawkwania w ramach prpnwaneg przez wniskdawcę prgramu lekweg jest zgdny z aktualnie realizwanym prgramem Zapbieganie krwawienim u dzieci z hemfilią A i B (ICD-10 D 66, D 67) dla pierwtnej prfilaktyki krwawień, jednak różni się d dawkwania przewidzianeg w ChPL Nuwiq, zgdnie z którym w długtrwałej prfilaktyce krwawień u pacjentów z ciężką pstacią hemfilii A pwinn się pdawać czynnik VIII w dawce j.m. na kg masy ciała w dstępach 2 3 dni. W niektórych przypadkach, zwłaszcza u młdszych pacjentów, knieczne mże być pdawanie leku w krótszych dstępach czasu lub w większych dawkach. W ramach mnitrwania terapii w prgramie lekwym wymagane jest wyknywanie testów na becnść przeciwciał anty-hiv, brak jest jednak zapisu ptrzebie wyknania teg testu w ramach badań diagnstycznych wyknywanych przy kwalifikacji pacjenta d prgramu. Zakres ceny skutecznści leczenia przewidziany w prgramie lekwym jest dmienny d ceny, która wyknywana była w badaniach klinicznych dla leku Nuwiq, dlateg niemżliwe będzie w przyszłści zestawienie i cena wyników z zakresu skutecznści eksperymentalnej i praktycznej leku. Niejasne pzstają zasady, na których prpnwany prgram lekwy miałby współfunkcjnwać z prgramem już bwiązującym Zapbieganie krwawienim u dzieci z hemfilią A i B (ICD-10 D 66, D 67) (kryteria kwalifikacji d prpnwaneg i bwiązująceg prgramu lekweg częściw pkrywają się). 13

14 Wbec pwyższeg i braku przedstawienia dwdów naukwych ptwierdzających, że wydzielna ppulacja pacjentów wcześniej nielecznych dnsi większą krzyść z wniskwaneg leczenia względem technlgii alternatywnych, należy rzważyć zasadnść wprwadzenia przedstawineg prgramu. Być mże wskazane byłby ujednlicenie leczenia hemfilii w ramach jedneg prgramu, w tym m.in. zrównanie górnej granicy wieku. Omówienie rzwiązań prpnwanych w analizie racjnalizacyjnej W analizie wpływu na budżet wniskdawca nie wykazał wzrstu wydatków z perspektywy płatnika publiczneg w przypadku bjęcia refundacją wniskwanej technlgii medycznej, w związku z czym nie był kniecznści przedstawienia analizy racjnalizacyjnej. Omówienie rekmendacji wydawanych w innych krajach w dniesieniu d cenianej technlgii Odnalezin wytyczne 12 rganizacji i twarzystw zajmujących się prblemami hematlgicznymi. Są t dkumenty wydane przez: Plskie Twarzystw Hematlgów i Transfuzjlgów, PTHiT 2008; Wrld Federatin f Hemphilia, WFH 2012 i 2013; Eurpean Assciatin fr Haemphilia and Assciated Disrders, EHAD 2008; The Eurpean Haemphilia Netwrk, EUHANET 2013 i 2014; Natinal Hemphilia Fundatin Medical and Scientific Advisry Cuncil, NHF-MASAC 2015; Haute Autrite de Sante, HAS 2015; Ryal Fundatin 'Victria Eugenia', RFVE 2008; Bundesärztekammer German Medical Assciatin, GMA 2011; Australian Haemphilia Centres Directrs Organizatin, AHCDO 2006; Italian Assciatin f Haemphilia Centres, AICE 2014; United Kingdm Haemphilia Center Dctr s Organisatin, UKHCDO 2008, 2010, 2011, 2014; Health Canada, HC 2015; Canadian Hemphilia Sciety, CHS Wszystkie wytyczne dnsiły się pzytywnie d stswania kncentratów rekmbinwaneg czynnika FVIII u pacjentów z hemfilią A. Tylk 2 rekmendacje kliniczne (bydwie kanadyjskie - HC 2015 i CHS 2015) dnsiły się bezpśredni d prduktu leczniczeg Nuwiq i akceptwały g w leczeniu hemfilii A. Odnalezin 1 brytyjską rekmendację refundacyjną dtyczącą stswania simktkgu alfa w leczeniu pacjentów z hemfilią A. Nttinghamshire NHS nie zaakceptwał finanswania prduktu leczniczeg Nuwiq, pwłując się na dstępną na czas ceny jedynie niewielką ilść danych klinicznych raz ksztwych. Prdukt leczniczy będzie jeszcze ceniany w przyszłści. Z danych refundacyjnych dstarcznych przez wniskdawcę wynika, że lek Nuwiq (EAN: , , EAN: , EAN: ): jest finanswany 5 krajach UE i EFTA (na 31, dla których infrmacje przekazan), ale w żadnym kraju zbliżnym d Plski pzimie PKB per capita; w większści krajów finanswanie dbywa się w 100%, natmiast w Finlandii pzim refundacji wynsi 35%; we wszystkich krajach refundacja dbywa się bez graniczeń raz brak jest stswania instrumentów pdziału ryzyka. Pdstawa przygtwania rekmendacji Rekmendacja zstała przygtwana na pdstawie zlecenia z dnia r. Ministra Zdrwia (znak pisma: PLA KB), dnśnie przygtwania rekmendacji Prezesa w sprawie bjęcia refundacją i ustalenia ceny urzędwej prduktu leczniczeg: Nuwiq (simktkg alfa) 250 j.m., prszek i rzpuszczalnik d sprządzania rztwru d wstrzykiwań, EAN: ; Nuwiq (simktkg alfa) 500 j.m., prszek i rzpuszczalnik d sprządzania rztwru d wstrzykiwań, EAN: ; Nuwiq (simktkg alfa) 1000 j.m., prszek i rzpuszczalnik d sprządzania rztwru d wstrzykiwań, EAN: ; Nuwiq 14

15 (simktkg alfa) 2000 j.m., prszek i rzpuszczalnik d sprządzania rztwru d wstrzykiwań, EAN: ; w ramach prgramu lekweg: Zapbieganie krwawienim u pacjentów z hemfilią A d ukńczenia 26 rku życia (ICD-10 D 66), na pdstawie art. 35 ust 1. ustawy z dnia 12 maja 2011 rku refundacji leków, śrdków spżywczych specjalneg przeznaczenia żywieniweg raz wyrbów medycznych (Dz. U. z 2015 r., pz. 345), p uzyskaniu Stanwiska Rady Przejrzystści nr 110/2015 z dnia 10 sierpnia 2015 rku w sprawie ceny leku Nuwiq (simktkg alfa), EAN: , w ramach prgramu lekweg: Zapbieganie krwawienim u pacjentów z hemfilią A d ukńczenia 26 rku życia (ICD-10 D 66), Stanwiska Rady Przejrzystści nr 111/2015 z dnia 10 sierpnia 2015 rku w sprawie ceny leku Nuwiq (simktkg alfa), EAN: , w ramach prgramu lekweg: Zapbieganie krwawienim u pacjentów z hemfilią A d ukńczenia 26 rku życia (ICD-10 D 66), Stanwiska Rady Przejrzystści nr 112/2015 z dnia 10 sierpnia 2015 rku w sprawie ceny leku Nuwiq (simktkg alfa), EAN: , w ramach prgramu lekweg: Zapbieganie krwawienim u pacjentów z hemfilią A d ukńczenia 26 rku życia (ICD-10 D 66), Stanwiska Rady Przejrzystści nr 113/2015 z dnia 10 sierpnia 2015 rku w sprawie ceny leku Nuwiq (simktkg alfa), EAN: , w ramach prgramu lekweg: Zapbieganie krwawienim u pacjentów z hemfilią A d ukńczenia 26 rku życia (ICD-10 D 66). Piśmiennictw 1. Stanwisk Rady Przejrzystści nr 110/2015 z dnia 10 sierpnia 2015 rku w sprawie ceny leku Nuwiq (simktkg alfa), EAN: , w ramach prgramu lekweg: Zapbieganie krwawienim u pacjentów z hemfilią A d ukńczenia 26 rku życia (ICD-10 D 66) 2. Stanwisk Rady Przejrzystści nr 111/2015 z dnia 10 sierpnia 2015 rku w sprawie ceny leku Nuwiq (simktkg alfa), EAN: , w ramach prgramu lekweg: Zapbieganie krwawienim u pacjentów z hemfilią A d ukńczenia 26 rku życia (ICD-10 D 66) 3. Stanwisk Rady Przejrzystści nr 112/2015 z dnia 10 sierpnia 2015 rku w sprawie ceny leku Nuwiq (simktkg alfa), EAN: , w ramach prgramu lekweg: Zapbieganie krwawienim u pacjentów z hemfilią A d ukńczenia 26 rku życia (ICD-10 D 66) 4. Stanwisk Rady Przejrzystści nr 113/2015 z dnia 10 sierpnia 2015 rku w sprawie ceny leku Nuwiq (simktkg alfa), EAN: , w ramach prgramu lekweg: Zapbieganie krwawienim u pacjentów z hemfilią A d ukńczenia 26 rku życia (ICD-10 D 66) 5. Raprt nr AOTMiT-OT /2015. Wniski bjęcie refundacją i ustalenie urzędwej ceny zbytu leków Nuwiq (simktkg alfa) w ramach prgramu lekweg: Zapbieganie krwawienim u pacjentów z hemfilią A d ukńczenia 26 rku życia (ICD-10 D 66). Analiza weryfikacyjna. 15